CBR1 - CBR1

CBR1
Protein CBR1 PDB 1wma.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCBR1, CBR, SDR21C1, hkarbonylreduktáza 1
Externí IDOMIM: 114830 MGI: 88284 HomoloGene: 37524 Genové karty: CBR1
EC číslo1.1.1.197
Umístění genu (člověk)
Chromosome 21 (human)
Chr.Chromozom 21 (lidský)[1]
Chromosome 21 (human)
Genomic location for CBR1
Genomic location for CBR1
Kapela21q22.12Start36,069,941 bp[1]
Konec36,073,166 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CBR1 209213 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

873

12408

Ensembl

ENSG00000159228

ENSMUSG00000051483

UniProt

P16152

P48758

RefSeq (mRNA)

NM_001757
NM_001286789

NM_007620

RefSeq (protein)

NP_001273718
NP_001748

NP_031646

Místo (UCSC)Chr 21: 36,07 - 36,07 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Karbonylreduktáza 1, také známý jako CBR1, je enzym který je u lidí kódován CBR1 gen.[4][5][6] Protein kódovaný tímto genem patří do krátkého řetězce dehydrogenázy /reduktázy (SDR) rodina, která funguje jako NADPH -závislý oxidoreduktázy mající širokou specifičnost pro karbonyl sloučeniny, jako jsou chinony, prostaglandiny a různé xenobiotika. Alternativně byly pro tento gen nalezeny sestřižené varianty transkriptu.[4]

Funkce

Karbonylreduktáza je jednou z několika monomerních, NADPH -závislý oxidoreduktázy mající širokou specificitu pro karbonylové sloučeniny. Tento enzym je široce distribuován v lidských tkáních. Další gen karbonylreduktázy, CBR3, leží blízko tohoto genu na chromozomu 21q.[4] CBR1 metabolizuje mnoho toxického prostředí chinony a farmakologicky relevantní substráty, jako je například rakovina doxorubicin.[7] Několik studií ukázalo, že CBR1 hraje ochrannou roli oxidační stres, neurodegenerace, a apoptóza.[8] CBR1 navíc inaktivuje lipidy aldehydy během oxidačního stresu v buňkách. CBR1 proto může hrát příznivou roli při ochraně před poškozením buněk v důsledku oxidačního stresu.[9]

Polymorfismy

Aktuální dva nesynonymní polymorfismy CBR1 byl identifikován. The CBR1 Polymorfismus V88I kóduje substituci valin-isoleucin v poloze 88 řetězce aminokyselin. In vitro studie s rekombinantními proteiny naznačují, že izoforma CBR1 V88 má vyšší Vmax vůči substrátům menadion (vitamin K.3) a daunorubicin.[10] Nedávné studie na lidských jaterních cytosolech ukazují, že nepřekládaný polymorfismus na 3'UTR oblasti CBR1 gen (rs9024)[11] je spojován s vyššími hladinami kardiotoxického metabolitu doxorubicinolu.[12]

Struktura

Gen

Lidský gen CBR1 se mapuje na chromozom 21 v q22.13 a zahrnuje 8 exony.[4]

Protein

Enzym se skládá z 277 aminokyselina zbytky a je široce distribuován v lidských tkáních, jako je játra, pokožka, žaludek, tenké střevo, ledviny, neuronální buňky, a vlákna hladkého svalstva.[13] Nejlepší substráty CBR1 jsou chinony, včetně ubichinonu-1 a tokoferolchinonu (vitamin E. ). Ubichinony (koenzym Q ) jsou konstitutivními částmi dýchací řetězec a tokoferolchinon chrání lipidy biologických membrán proti peroxidace lipidů, což naznačuje, že CBR1 může hrát důležitou roli jako oxidace – redukce katalyzátor v biologických procesech.[14]

Klinický význam

Bylo hlášeno, že CBR1 se týká nádor postup.[15] Potlačení exprese CBR1 bylo spojeno se špatnou prognózou v děloze rakovina endometria a děložní děložní spinocelulární karcinom.[15] Předchozí studie ukázaly, že snížená exprese CBR1 je spojena s metastázami v lymfatických uzlinách a špatnou prognózou v rakovina vaječníků a indukce exprese CBR1 v nádorech vaječníků vede k spontánnímu zmenšení velikosti nádoru.[16]

Nedávná studie ukazuje, že CBR1 tlumí apoptóza a podporuje přežití buněk ve Windows pankreatická β buňka linie za glukokotoxických a glukolipotoxických podmínek redukcí ROS generace. Jejich data ukazují, že úroveň exprese CBR1 a aktivita enzymu jsou sníženy pankreatické ostrůvky izolován z db / db myší, zvířecí model cukrovka typu 2. Tyto výsledky naznačují, že CBR1 může hrát roli při ochraně β-buněk pankreatu proti oxidační stres za glukokotoxických nebo glukolipotoxických podmínek a jeho snížená exprese nebo aktivita může přispívat k dysfunkci β-buněk u db / db myší nebo lidského diabetu typu 2.[13]

Kromě toho může CBR1 hrát kritickou roli v syntéze PGF2a u člověka amnion fibroblasty, a kortizol podporuje konverzi PGE2 do PGF2α přes glukokortikoidový receptor (GR) zprostředkovaná indukce CBR1 u člověka amnion fibroblasty. Tento stimulační účinek kortizolu na expresi CBR1 může částečně vysvětlovat souběžné zvýšení kortizolu a PGF2α v lidské amnionové tkáni s porodem a tyto nálezy mohou vysvětlovat zvýšenou produkci PGF2α ve fetálních membránách před nástupem porodu.[17]

Interakce

CBR1 bylo prokázáno komunikovat s Kortizol,[17] Doména C2,[18] a Flavonoid.[19]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000159228 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b C d „Entrez Gene: CBR1 karbonylreduktáza 1“.
  5. ^ Lemieux N, Malfoy B, Forrest GL (leden 1993). „Lidská karbonylreduktáza (CBR) lokalizovaná v pásu 21q22.1 pomocí fluorescenční in situ hybridizace s vysokým rozlišením vykazuje účinky na dávkování genů v buňkách trizomie 21“. Genomika. 15 (1): 169–72. doi:10.1006 / geno.1993.1024. PMID  8432528.
  6. ^ Persson B, Kallberg Y, Bray JE, Bruford E, Dellaporta SL, Favia AD, Duarte RG, Jörnvall H, Kavanagh KL, Kedishvili N, Kisiela M, Maser E, Mindnich R, Orchard S, Penning TM, Thornton JM, Adamski J , Oppermann U (březen 2009). „Iniciativa názvosloví SDR (dehydrogenáza / reduktáza s krátkým řetězcem a příbuzné enzymy)“. Chemicko-biologické interakce. 178 (1–3): 94–8. doi:10.1016 / j.cbi.2008.10.040. PMC  2896744. PMID  19027726.
  7. ^ Wermuth B, Platts KL, Seidel A, Oesch F (duben 1986). „Karbonylreduktáza poskytuje enzymatický základ detoxikace chinonu u člověka“. Biochemická farmakologie. 35 (8): 1277–82. doi:10.1016/0006-2952(86)90271-6. PMID  3083821.
  8. ^ Ismail E, Al-Mulla F, Tsuchida S, Suto K, Motley P, Harrison PR, Birnie GD (březen 2000). „Karbonylreduktáza: nová funkce modulující metastázy“. Výzkum rakoviny. 60 (5): 1173–6. PMID  10728668.
  9. ^ Maser E (únor 2006). „Neuroprotektivní role karbonylreduktázy?“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 340 (4): 1019–22. doi:10.1016 / j.bbrc.2005.12.113. PMID  16406002.
  10. ^ Gonzalez-Covarrubias V, Ghosh D, Lakhman SS, Pendyala L, Blanco JG (červen 2007). „Funkční genetický polymorfismus na lidské karbonylreduktase 1 (CBR1 V88I) má dopad na katalytickou aktivitu a vazebnou afinitu k NADPH.“. Metabolismus a dispozice léků. 35 (6): 973–80. doi:10.1124 / dmd.107.014779. PMC  2442771. PMID  17344335.
  11. ^ „Referenční zpráva klastru SNP: rs9024“. Entrez SNP. Národní centrum pro biotechnologické informace / Národní instituty zdraví.
  12. ^ Gonzalez-Covarrubias V, Zhang J, Kalabus JL, Relling MV, Blanco JG (únor 2009). „Farmakogenetika lidské karbonylreduktázy 1 (CBR1) v játrech od černých a bílých dárců“. Metabolismus a dispozice léků. 37 (2): 400–7. doi:10.1124 / dmd.108.024547. PMC  2680526. PMID  19022938.
  13. ^ A b Rashid MA, Lee S, Tak E, Lee J, Choi TG, Lee JW, Kim JB, Youn JH, Kang I, Ha J, Kim SS (listopad 2010). „Karbonylreduktáza 1 chrání pankreatické β-buňky před apoptózou vyvolanou oxidačním stresem v glukotoxicitě a glukolipotoxicitě“. Radikální biologie a medicína zdarma. 49 (10): 1522–33. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2010.08.015. PMID  20728534.
  14. ^ Wermuth B (únor 1981). "Čištění a vlastnosti NADPH-dependentní karbonylduktázy z lidského mozku. Vztah k prostaglandin 9-ketoreduktáze a xenobiotické keton reduktáze". The Journal of Biological Chemistry. 256 (3): 1206–13. PMID  7005231.
  15. ^ A b Murakami, A; Yakabe, K; Yoshidomi, K; Sueoka, K; Nawata, S; Yokoyama, Y; Tsuchida, S; Al-Mulla, F; Sugino, N (1. října 2012). „Snížená exprese karbonylreduktázy 1 podporuje maligní chování indukcí epiteliálního mezenchymálního přechodu a jeho klinického významu“. Dopisy o rakovině. 323 (1): 69–76. doi:10.1016 / j.canlet.2012.03.035. PMID  22542806.
  16. ^ Osawa, Y; Yokoyama, Y; Shigeto, T; Futagami, M; Mizunuma, H (březen 2015). „Snížená exprese karbonylreduktázy 1 podporuje růst a množení rakoviny vaječníků“. International Journal of Oncology. 46 (3): 1252–8. doi:10.3892 / ijo.2014.2810. PMID  25572536.
  17. ^ A b Guo, C; Wang, W; Liu, C; Myatt, L; Sun, K (srpen 2014). „Indukce syntézy PGF2α kortizolem indukcí CBR1 závislou na GR v lidských amnionových fibroblastech“. Endokrinologie. 155 (8): 3017–24. doi:10.1210 / cs.2013-1848. PMC  4098009. PMID  24654784.
  18. ^ Yagi, H; Conroy, PJ; Leung, EW; Law, RH; Trapani, JA; Voskoboinik, I; Whisstock, JC; Norton, RS (16. října 2015). "Strukturální základ pro interakci domény Perforin C2 s lipidovými membránami zprostředkovanou Ca2 +". The Journal of Biological Chemistry. 290 (42): 25213–26. doi:10,1074 / jbc.m115,668384. PMC  4646173. PMID  26306037.
  19. ^ Nelson, SH; Grunebaum, H (duben 1971). „Následná studie sekání zápěstí“. American Journal of Psychiatry. 127 (10): 1345–9. doi:10.1176 / ajp.127.10.1345. PMID  5549925.

externí odkazy

Další čtení

  • Wirth H, Wermuth B (prosinec 1992). "Imunohistochemická lokalizace karbonylreduktázy v lidských tkáních". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 40 (12): 1857–63. doi:10.1177/40.12.1453004. PMID  1453004.
  • Inazu N, Ruepp B, Wirth H, Wermuth B (březen 1992). „Karbonylreduktáza z lidského varlete: čištění a srovnání s karbonylreduktázou z lidského mozku a krysích varlat“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Obecné předměty. 1116 (1): 50–6. doi:10.1016 / 0304-4165 (92) 90127-g. PMID  1540623.
  • Forrest GL, Akman S, Doroshow J, Rivera H, Kaplan WD (říjen 1991). „Genomická sekvence a exprese klonovaného genu lidské karbonylreduktázy s aktivitou daunorubicin reduktázy“. Molekulární farmakologie. 40 (4): 502–7. PMID  1921984.
  • Forrest GL, Akman S, Krutzik S, Paxton RJ, Sparkes RS, Doroshow J, Felsted RL, Glover CJ, Mohandas T, Bachur NR (duben 1990). „Indukce lidského genu pro karbonylduktázu lokalizovanou na chromozomu 21“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - genová struktura a exprese. 1048 (2–3): 149–55. doi:10.1016 / 0167-4781 (90) 90050-c. PMID  2182121.
  • Wermuth B, Platts KL, Seidel A, Oesch F (duben 1986). „Karbonylreduktáza poskytuje enzymatický základ detoxikace chinonu u člověka“. Biochemická farmakologie. 35 (8): 1277–82. doi:10.1016/0006-2952(86)90271-6. PMID  3083821.
  • Wermuth B, Bohren KM, Heinemann G, von Wartburg JP, Gabbay KH (listopad 1988). "Lidská karbonylreduktáza. Analýza nukleotidové sekvence cDNA a aminokyselinové sekvence kódovaného proteinu". The Journal of Biological Chemistry. 263 (31): 16185–8. PMID  3141401.
  • Bohren KM, von Wartburg JP, Wermuth B (květen 1987). „Kinetika karbonylreduktázy z lidského mozku“. The Biochemical Journal. 244 (1): 165–71. doi:10.1042 / bj2440165. PMC  1147968. PMID  3311025.
  • Wermuth B (únor 1981). "Čištění a vlastnosti NADPH-dependentní karbonylduktázy z lidského mozku. Vztah k prostaglandin 9-ketoreduktáze a xenobiotické keton reduktáze". The Journal of Biological Chemistry. 256 (3): 1206–13. PMID  7005231.
  • Wermuth B, Mäder-Heinemann G, Ernst E (březen 1995). "Klonování a exprese karbonylreduktázy z krysích varlat". European Journal of Biochemistry / FEBS. 228 (2): 473–9. doi:10.1111 / j.1432-1033.1995.tb20286.x. PMID  7705364.
  • Krook M, Ghosh D, Strömberg R, Carlquist M, Jörnvall H (leden 1993). „Karboxyethyllysin v proteinu: nativní karbonyld reduktáza / NADP (+) - závislá prostaglandin dehydrogenáza“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (2): 502–6. Bibcode:1993PNAS ... 90..502K. doi:10.1073 / pnas.90.2.502. PMC  45691. PMID  8421682.
  • Lemieux N, Malfoy B, Forrest GL (leden 1993). „Lidská karbonylreduktáza (CBR) lokalizovaná v pásu 21q22.1 pomocí fluorescenční in situ hybridizace s vysokým rozlišením vykazuje účinky na dávkování genů v buňkách trizomie 21“. Genomika. 15 (1): 169–72. doi:10.1006 / geno.1993.1024. PMID  8432528.
  • Watanabe K, Sugawara C, Ono A, Fukuzumi Y, Itakura S, Yamazaki M, Tashiro H, Osoegawa K, Soeda E, Nomura T (srpen 1998). "Mapování nové humánní karbonyld reduktázy, CBR3 a ribozomálních pseudogenů na lidský chromozom 21q22.2". Genomika. 52 (1): 95–100. doi:10.1006 / geno.1998.5380. PMID  9740676.
  • Tinguely JN, Wermuth B (únor 1999). "Identifikace reaktivního cysteinového zbytku (Cys227) v lidské karbonylreduktáze". European Journal of Biochemistry / FEBS. 260 (1): 9–14. doi:10.1046 / j.1432-1327.1999.00089.x. PMID  10091578.
  • Finckh C, Atalla A, Nagel G, Stinner B, Maser E (leden 2001). "Expresní a NNK redukční aktivity karbonyld reduktázy a 11beta-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 1 v lidských plicích". Chemicko-biologické interakce. 130-132 (1–3): 761–73. doi:10.1016 / S0009-2797 (00) 00306-9. PMID  11306092.
  • Balcz B, Kirchner L, Cairns N, Fountoulakis M, Lubec G (2002). „Zvýšené hladiny mozkových bílkovin karbonyld reduktázy a alkohol dehydrogenázy u Downova syndromu a Alzheimerovy choroby“. Journal of Neural Transmission. Supplementum (61): 193–201. doi:10.1007/978-3-7091-6262-0_15. ISBN  978-3-211-83704-7. PMID  11771743.
  • Skálová L, Nobilis M, Szotáková B, Kondrová E, Savlík M, Wsól V, Pichard-Garcia L, Maser E (červenec 2002). „Karbonylová redukce potenciálních cytostatik benfluronu a 3,9-dimethoxybenfluronu u člověka in vitro“. Biochemická farmakologie. 64 (2): 297–305. doi:10.1016 / S0006-2952 (02) 01068-7. PMID  12123751.
  • Cheon MS, Shim KS, Kim SH, Hara A, Lubec G (červenec 2003). „Hladiny proteinů v genech kódovaných na chromozomu 21 v mozku plodu s Downovým syndromem: výzva hypotézy účinku dávkování genů (část IV)“. Aminokyseliny. 25 (1): 41–7. doi:10.1007 / s00726-003-0009-9. PMID  12836057. S2CID  52799223.