Databáze terapeutických cílů - Therapeutic Targets Database

Terapeutická cílová databáze (TTD)
TTD log
Obsah
PopisCílová databáze léků
Kontakt
LaboratořSkupina pro inovativní výzkum drog a bioinformatiku (IDRB)Skupina pro bioinformatiku a design léčiv (BIDD)
Primární citacePMID  31691823
Datum vydání11. listopadu 2019
Přístup
webová stránkahttp://db.idrblab.net/ttd/
Smíšený
LicenceVolný přístup
Verze7.1.01

Terapeutická cílová databáze(TTD) je farmaceutické a lékařské úložiště[1] postavena Skupina pro inovativní výzkum drog a bioinformatiku (IDRB) na Zhejiang University, Čína & skupina pro bioinformatiku a design léčiv na Singapurská národní univerzita. Poskytuje informace o známých a prozkoumaných terapeutických látkách protein a nukleová kyselina cíle,[2] cílená nemoc,[3] informace o cestě[4] a odpovídající léky zaměřené na každý z těchto cílů.[5] Podrobné znalosti o cílové funkci, sekvenci, 3D struktuře, vlastnostech vazby ligandu, enzym nomenklatura a struktura léčiv, terapeutická třída a stav klinického vývoje.[6] TTD může být volně přístupný bez jakéhokoli požadavku na přihlášení na: http://db.idrblab.net/ttd/.

Statistika databáze TTD

Tato databáze v současné době obsahuje 3 419 terapeutických cílů (461 úspěšných, 1 191 klinických hodnocení, 207 patentovaných a 1 560 výzkumných cílů) a 37 316 léků (2 649 schválených, 9 465 klinických hodnocení, 5 059 patentovaných a 20 143 experimentálních léků). Cíle a léky v TTD pokrývají 583 biochemických tříd proteinů a 958 terapeutických tříd léčiv.[1] Nejnovější verze kódů Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD-11) vydaných WHO je začleněna do TTD, aby usnadnila jasnou definici choroby / třídy nemoci.[7]

Ověření primárního terapeutického cíle

Validace cíle obvykle vyžaduje stanovení, že cíl je exprimován v buňkách / tkáních relevantních pro chorobu,[8] může být přímo modulován lékem nebo molekulou podobnou léku s dostatečnou účinností v biochemickém testu,[9] a tato cílová modulace v buněčných a / nebo zvířecích modelech zlepšuje příslušný fenotyp nemoci.[10] TTD proto shromažďuje tři typy údajů o ověření cíle:[11]

  • Experimentálně určená účinnost drog proti jejich primárnímu cíli nebo cílům.[8]
  • Zjevná účinnost nebo účinky léků proti modelům onemocnění (buněčné linie, modely ex-vivo, in-vivo) spojené s jejich primárním cílem nebo cíli.[10]
  • Pozorované účinky cílového knockoutu, knockdownu, interference RNA, transgenetických, protilátkově nebo antisense ošetřených in-vivo modelů.[9]

Mutační a expresní profil cíle

Velké úsilí bylo zaměřeno na objev, vyšetřování a klinické monitorování cílených terapeutik.[12] Tyto snahy lze usnadnit pohodlným přístupem genetických,[13] proteomický,[14] interaktivní a další aspekty terapeutických cílů.[15] Související údaje jsou uvedeny v TTD:[16]

  • 2 000 mutací rezistence na léky v 83 cílech a 104 regulačních genech cíl / lék.[17]
  • Diferenciální profily exprese 758 cílů ve tkáni zaměřené na léčivo relevantní pro onemocnění[18] a necílené tkáně.[19]
  • 1 008 cílových kombinací[20] 1 764 léků a 1 604 cílových kombinací 664 vícecílových léků.[21]

Klinické hodnocení a cíl chráněný patentem

Rostoucí počet proteinů, nukleových kyselin a dalších molekulárních entit byl zkoumán jako terapeutické cíle, z nichž stovky jsou cíli schválených, klinických studií a patentově chráněných léčiv.[22] Znalost těchto cílů a odpovídajících léků, zejména těch, které jsou v klinickém použití, zkouškách a patentovaných, je velmi užitečná pro usnadnění objevování léků.[23] Nejnovější verze TTD poskytla:[1]

  • Agenti pro klinické hodnocení a jejich cíle[24] společně s jejich strukturami a hodnotami experimentální aktivity.[25]
  • Patentovaní agenti a jejich cíle[26] společně s jejich strukturami a hodnotami experimentální aktivity.[27]

Regulační a signalizační dráha cíle

Znalosti terapeutických cílů a prvních kandidátů na léky jsou užitečné pro lepší objevování léků.[28] Zejména údaje cílových regulátorů a přidružených signálních drah mohou usnadnit výzkum týkající se drogové závislosti,[29] systémová farmakologie,[30] nové trendy, molekulární krajiny,[20] a vývoj nástrojů pro objevování drog.[31] Některé databáze transportérů jsou k dispozici[32] TTD je tedy vyvinut tak, aby poskytoval takové informace o:[1]

  • Cílené regulační mikroRNA[33] a transkripční faktory[34] a proteiny interagující s cílem.[35]
  • Komplexní páry cíl-cesta plně odkazované více databázemi cest.[36][37]
  • Pohodlný přístup k více cílům a drogám propojeným s každou z těchto položek dráhy.[31]

Reference

  1. ^ A b C d Wang, Yunxia; Zhang, Song; Li, Fengcheng; Zhou, Ying; Zhang, Ying; Wang, Zhengwen; Zhang, Runyuan; Zhu, Jiang; Ren, Yuxiang; Tan, Ying; Qin, Chu (6. listopadu 2019). „Terapeutická cílová databáze 2020: obohacený zdroj pro usnadnění výzkumu a časný vývoj cílených terapeutik“. Výzkum nukleových kyselin. 48 (D1): D1031 – D1041. doi:10.1093 / nar / gkz981. ISSN  1362-4962. PMC  7145558. PMID  31691823.
  2. ^ Hopkins AL, Groom CR (2002). "Drogovatelný genom". Recenze přírody Objev drog. 1 (9): 727–30. doi:10.1038 / nrd892. PMID  12209152. S2CID  13166282.
  3. ^ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (2006). „Kolik drogových cílů existuje?“. Recenze přírody Objev drog. 5 (12): 993–6. doi:10.1038 / nrd2199. PMID  17139284. S2CID  11979420.
  4. ^ Zheng CJ, Han LY, Yap CW, Ji ZL, Cao ZW, Chen YZ (2006). „Terapeutické cíle: pokrok v jejich zkoumání a zkoumání jejich charakteristik“. Pharmacol. Rev. 58 (2): 259–79. doi:10.1124 / pr.58.2.4. PMID  16714488. S2CID  3082221.
  5. ^ Li, Ying Hong; Yu, Chun Yan; Li, Xiao Xu; Zhang, Peng; Tang, Jing; Yang, Qingxia; Fu, Tingting; Zhang, Xiaoyu; Cui, Xuejiao; Tu, Gao; Zhang, Yang (4. ledna 2018). „Aktualizace terapeutické cílové databáze 2018: obohacený zdroj pro usnadnění bench-to-clinic výzkumu cílených terapeutik“. Výzkum nukleových kyselin. 46 (D1): D1121 – D1127. doi:10.1093 / nar / gkx1076. ISSN  1362-4962. PMC  5753365. PMID  29140520.
  6. ^ Li YH, Yu CY, Li XX, Zhang P, Tang J, Yang Q, Fu T, Zhang X, Cui X, Tu G, Zhang Y, Li S, Yang F, Sun Q, Qin C, Zeng X, Chen Z , Chen YZ, Zhu F (2018). „Aktualizace terapeutické cílové databáze 2018: obohacený zdroj pro usnadnění bench-to-clinic výzkumu cílených terapeutik“. Nucleic Acids Res. 46 (D1): D1121 – D1127. doi:10.1093 / nar / gkx1076. PMC  5753365. PMID  29140520.
  7. ^ The Lancet, null (8. června 2019). „ICD-11“. Lanceta. 393 (10188): 2275. doi:10.1016 / S0140-6736 (19) 31205-X. ISSN  1474-547X. PMID  31180012.
  8. ^ A b Lindsay, Mark A. (1. října 2003). "Zjištění cíle". Recenze přírody. Objev drog. 2 (10): 831–838. doi:10.1038 / nrd1202. ISSN  1474-1776. PMID  14526386. S2CID  40029453.
  9. ^ A b Vidalin, Olivier; Muslmani, Machadiya; Estienne, Clément; Echchakir, Hamid; Abina, Amine M. (1. října 2009). „In vivo validace cílů pomocí genové validace, RNA interference a proteinových funkčních knockout modelů: je čas kombinovat“. Současný názor na farmakologii. 9 (5): 669–676. doi:10.1016 / j.coph.2009.06.017. ISSN  1471-4973. PMID  19646923.
  10. ^ A b Celkově Christopher M .; Kleifeld, Oded (15. března 2006). „Mikroprostředí nádoru - názor: validace metaloproteináz matrice jako lékových cílů a anti-cílů pro léčbu rakoviny“. Recenze přírody. Rakovina. 6 (3): 227–239. doi:10.1038 / nrc1821. ISSN  1474-175X. PMID  16498445. S2CID  21114447.
  11. ^ Zhu, Feng; Shi, Zhe; Qin, Chu; Tao, Lin; Liu, Xin; Xu, Feng; Zhang, Li; Song, Yang; Liu, Xianghui; Zhang, Jingxian; Han, Bucong (1. ledna 2012). „Terapeutická aktualizace cílové databáze 2012: zdroj pro usnadnění objevování léků zaměřených na cíl“. Výzkum nukleových kyselin. 40 (Problém s databází): D1128–1136. doi:10.1093 / nar / gkr797. ISSN  1362-4962. PMC  3245130. PMID  21948793.
  12. ^ Munos, Bernard (1. prosince 2009). „Poučení ze 60 let farmaceutických inovací“. Recenze přírody. Objev drog. 8 (12): 959–968. doi:10.1038 / nrd2961. ISSN  1474-1784. PMID  19949401. S2CID  10212056.
  13. ^ Yang, Qingxia; Li, Bo; Tang, Jing; Cui, Xuejiao; Wang, Yunxia; Li, Xiaofeng; Hu, Jie; Chen, Yuzong; Xue, Weiwei; Lou, Yan; Qiu, Yunqing (3. června 2019). "Konzistentní genový podpis schizofrenie identifikovaný novou strategií výběru funkcí z komplexních souborů transkriptomických dat". Briefings in Bioinformatics. 21 (3): 1058–1068. doi:10.1093 / bib / bbz049. ISSN  1477-4054. PMID  31157371.
  14. ^ Tang, Jing; Fu, Jianbo; Wang, Yunxia; Luo, Yongchao; Yang, Qingxia; Li, Bo; Tu, Gao; Hong, Jiajun; Cui, Xuejiao; Chen, Yuzong; Yao, Lixia (1. srpna 2019). „Současné vylepšení přesnosti, přesnosti a robustnosti kvantifikace proteinů bez štítků optimalizací řetězců manipulace s daty“. Molekulární a buněčná proteomika. 18 (8): 1683–1699. doi:10,1074 / mcp.RA118,001169. ISSN  1535-9484. PMC  6682996. PMID  31097671.
  15. ^ Wang, Panpan; Fu, Tingting; Zhang, Xiaoyu; Yang, Fengyuan; Zheng, Guoxun; Xue, Weiwei; Chen, Yuzong; Yao, Xiaojun; Zhu, Feng (1. listopadu 2017). „Diferenciace fyzikálně-chemických vlastností mezi NDRI a sNRI klinicky důležitými pro léčbu ADHD“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Obecné předměty. 1861 (11 Pt A): 2766–2777. doi:10.1016 / j.bbagen.2017.07.022. ISSN  0304-4165. PMID  28757337.
  16. ^ Li, Ying Hong; Yu, Chun Yan; Li, Xiao Xu; Zhang, Peng; Tang, Jing; Yang, Qingxia; Fu, Tingting; Zhang, Xiaoyu; Cui, Xuejiao; Tu, Gao; Zhang, Yang (4. ledna 2018). „Aktualizace terapeutické cílové databáze 2018: obohacený zdroj pro usnadnění bench-to-clinic výzkumu cílených terapeutik“. Výzkum nukleových kyselin. 46 (D1): D1121 – D1127. doi:10.1093 / nar / gkx1076. ISSN  1362-4962. PMC  5753365. PMID  29140520.
  17. ^ Hughes, Diarmaid; Andersson, Dan I. (1. srpna 2015). „Evoluční důsledky rezistence na léky: sdílené principy napříč různými cíli a organismy“. Recenze přírody. Genetika. 16 (8): 459–471. doi:10.1038 / nrg3922. ISSN  1471-0064. PMID  26149714. S2CID  6359064.
  18. ^ Iskar, Murat; Campillos, Monica; Kuhn, Michael; Jensen, Lars Juhl; van Noort, Vera; Bork, Peer (9. září 2010). "Drogem indukovaná regulace cílové exprese". PLOS výpočetní biologie. 6 (9): e1000925. Bibcode:2010PLSCB ... 6E0925I. doi:10.1371 / journal.pcbi.1000925. ISSN  1553-7358. PMC  2936514. PMID  20838579.
  19. ^ Fardid, Reza; Najafi, Masoud; Salajegheh, Ashkan; Kazemi, Elahe; Rezaeyan, Abolhasan (1. ledna 2017). "Radiačně indukovaný necílený účinek in vivo: Hodnocení exprese genů cyklooygenázy-2 a endotelinu-1 v tkáních srdce krysy". Journal of Cancer Research and Therapeutics. 13 (1): 51–55. doi:10.4103/0973-1482.203601. ISSN  1998-4138. PMID  28508833.
  20. ^ A b Jia, Jia; Zhu, Feng; Ma, Xiaohua; Cao, Zhiwei; Cao, Zhiwei W .; Li, Yixue; Li, Yixue X .; Chen, Yu Zong (1. února 2009). "Mechanismy kombinací léků: interakce a síťové perspektivy". Recenze přírody. Objev drog. 8 (2): 111–128. doi:10.1038 / nrd2683. ISSN  1474-1784. PMID  19180105. S2CID  54466254.
  21. ^ Tao, Lin; Zhu, Feng; Xu, Feng; Chen, Zhe; Jiang, Yu Yang; Chen, Yu Zong (1. prosince 2015). „Společné cílení na únikové cesty k léčbě rakoviny poskytuje klinickou výhodu pro vícecílové protinádorové léky“. Farmakologický výzkum. 102: 123–131. doi:10.1016 / j.phrs.2015.09.019. ISSN  1096-1186. PMID  26438971.
  22. ^ Ohlstein, E. H .; Ruffolo, R. R .; Elliott, J. D. (2000). „Objevování drog v příštím tisíciletí“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 40: 177–191. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.40.1.177. ISSN  0362-1642. PMID  10836132.
  23. ^ Edwards, Aled (2009). "Rozsáhlá strukturní biologie lidského proteomu". Roční přehled biochemie. 78: 541–568. doi:10.1146 / annurev.biochem.78.070907.103305. ISSN  1545-4509. PMID  19489729.
  24. ^ Rask-Andersen, Mathias; Masuram, Surendar; Schiöth, Helgi B. (2014). „Druggable genome: Hodnocení cílů léčiv v klinických studiích naznačuje zásadní posuny v molekulární třídě a indikaci“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 54: 9–26. doi:10.1146 / annurev-pharmtox-011613-135943. ISSN  1545-4304. PMID  24016212.
  25. ^ Arnold, D .; Lueza, B .; Douillard, J.-Y .; Peeters, M .; Lenz, H.-J .; Venook, A .; Heinemann, V .; Van Cutsem, E .; Pignon, J.-P .; Tabernero, J .; Cervantes, A. (1. srpna 2017). „Prognostická a prediktivní hodnota primární strany nádoru u pacientů s RAS metastatickým kolorektálním karcinomem divokého typu léčených chemoterapií a protilátkami namířenými proti EGFR v šesti randomizovaných studiích“. Annals of Oncology. 28 (8): 1713–1729. doi:10.1093 / annonc / mdx175. ISSN  1569-8041. PMC  6246616. PMID  28407110.
  26. ^ Shaabani, Shabnam; Huizinga, Harmen P. S .; Butera, Roberto; Kouchi, Ariana; Guzik, Katarzyna; Magiera-Mularz, Katarzyna; Holak, Tad A .; Dömling, Alexander (1. září 2018). „Recenze patentu na antagonisty PD-1 / PD-L1: malé molekuly, peptidy a makrocykly (2015–2018)“. Znalecký posudek na terapeutické patenty. 28 (9): 665–678. doi:10.1080/13543776.2018.1512706. ISSN  1744-7674. PMC  6323140. PMID  30107136.
  27. ^ Grandjean, Nicolas; Charpiot, Brigitte; Pena, Carlos Andres; Peitsch, Manuel C. (2005). „Konkurenční inteligence a patentová analýza při objevování drog“. Drug Discovery Today: Technologies. 2 (3): 211–215. doi:10.1016 / j.ddtec.2005.08.007. ISSN  1740-6749. PMID  24981938.
  28. ^ Santos, Rita; Ursu, Oleg; Gaulton, Anna; Bento, A. Patrícia; Donadi, Ramesh S .; Bologa, Cristian G .; Karlsson, Anneli; Al-Lazikani, Bissan; Hersey, Anne; Oprea, Tudor I .; Overington, John P. (1. ledna 2017). „Komplexní mapa cílů molekulárních drog“. Recenze přírody. Objev drog. 16 (1): 19–34. doi:10.1038 / nrd.2016.230. ISSN  1474-1784. PMC  6314433. PMID  27910877.
  29. ^ Finan, Chris; Gaulton, Anna; Kruger, Felix A .; Lumbers, R. Thomas; Shah, Tina; Engmann, Jorgen; Galver, Luana; Kelley, Ryan; Karlsson, Anneli; Santos, Rita; Overington, John P. (29. března 2017). „Drogovatelný genom a podpora identifikace a validace cíle ve vývoji léků“. Science Translational Medicine. 9 (383): eaag1166. doi:10.1126 / scitranslmed.aag1166. ISSN  1946-6242. PMC  6321762. PMID  28356508.
  30. ^ Zhao, Shan; Iyengar, Ravi (2012). „Systémová farmakologie: síťová analýza k identifikaci víceúrovňových mechanismů působení drog“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 52: 505–521. doi:10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134520. ISSN  1545-4304. PMC  3619403. PMID  22235860.
  31. ^ A b Csermely, Péter; Agoston, Vilmos; Pongor, Sándor (1. dubna 2005). „Efektivnost vícecílových léků: síťový přístup by mohl pomoci při navrhování léků“. Trendy ve farmakologických vědách. 26 (4): 178–182. arXiv:q-bio / 0412045. doi:10.1016 / j.tips.2005.02.007. ISSN  0165-6147. PMID  15808341. S2CID  6960300.
  32. ^ Yin, Jiayi; Sun, Wen; Li, Fengcheng; Hong, Jiajun; Li, Xiaoxu; Zhou, Ying; Lu, Yinjing; Liu, Mengzhi; Zhang, Xue; Chen, Na; Jin, Xiuping (9. září 2019). „VARIDT 1.0: variabilita databáze transportérů drog“. Výzkum nukleových kyselin. 48 (D1): D1042 – D1050. doi:10.1093 / nar / gkz779. ISSN  1362-4962. PMC  6943059. PMID  31495872.
  33. ^ Rukov, Jakob Lewin; Shomron, Noam (1. srpna 2011). "MicroRNA farmakogenomika: post-transkripční regulace lékové odpovědi". Trendy v molekulární medicíně. 17 (8): 412–423. doi:10.1016 / j.molmed.2011.04.003. ISSN  1471-499X. PMID  21652264.
  34. ^ Heguy, A .; Stewart, A. A .; Haley, J. D .; Smith, D. E.; Foulkes, J. G. (1995). „Genová exprese jako cíl pro objev nových léků“. Genový výraz. 4 (6): 337–344. ISSN  1052-2166. PMC  6134365. PMID  7549465.
  35. ^ Hopkins, Andrew L. (1. listopadu 2008). „Síťová farmakologie: další paradigma v objevování léků“. Přírodní chemická biologie. 4 (11): 682–690. doi:10.1038 / nchembio.118. ISSN  1552-4469. PMID  18936753.
  36. ^ Kanehisa, Minoru; Furumichi, Miho; Tanabe, Mao; Sato, Yoko; Morishima, Kanae (4. ledna 2017). „KEGG: nové pohledy na genomy, cesty, nemoci a léky“. Výzkum nukleových kyselin. 45 (D1): D353 – D361. doi:10.1093 / nar / gkw1092. ISSN  1362-4962. PMC  5210567. PMID  27899662.
  37. ^ Pon, Allison; Jewison, Timothy; Su, Yilu; Liang, Yongjie; Knox, Craig; Maciejewski, Adam; Wilson, Michael; Wishart, David S. (1. července 2015). „Cesty s PathWhiz“. Výzkum nukleových kyselin. 43 (W1): W552–559. doi:10.1093 / nar / gkv399. ISSN  1362-4962. PMC  4489271. PMID  25934797.

externí odkazy