Strukturální neuroplasticita související se závislostí - Addiction-related structural neuroplasticity

Závislost je stav charakterizovaný nutkavé angažovanost v odměňující podněty navzdory nepříznivým následkům. Proces rozvoje závislosti probíhá prostřednictvím instrumentální učení, který je jinak známý jako operativní kondicionování.

Neurologové věří, že chování drogově závislých je přímou korelací s nějakou fyziologickou změnou v jejich mozku způsobenou užíváním drog. Tento názor věří, že v mozku je tělesná funkce způsobující závislost. To je způsobeno změnou v mozku způsobenou poškozením mozku nebo adaptací na chronické užívání drog.[1][2]

U lidí závislost je diagnostikována podle diagnostických modelů, jako je Diagnostický a statistický manuál duševních poruch prostřednictvím pozorovaného chování. Došlo k významnému pokroku v porozumění strukturálním změnám, ke kterým dochází v částech mozku zapojených do cesty odměny (mezolimbický systém ), která je základem závislosti.[Citace je zapotřebí ] Většina výzkumů se zaměřila na dvě části mozku: na ventrální tegmentální oblast, (VTA) a nucleus accumbens (NAc).[Citace je zapotřebí ]

VTA je část mezolimbického systému odpovědná za šíření dopaminu do celého systému. VTA je stimulována „odměňujícími se zkušenostmi“. Uvolňování dopaminu VTA vyvolává potěšení, a tím posiluje chování, které vede k odměně.[3] Drogy zneužívání zvyšují schopnost VTA promítat dopamin na zbytek okruhu odměn.[4] Tyto strukturální změny trvají pouze 7–10 dní,[5] což však naznačuje, že VTA nemůže být jedinou částí mozku, která je ovlivněna užíváním drog, a která se během vývoje závislosti mění.

Nukleus accumbens (NAc) hraje zásadní roli při vzniku závislosti. Téměř každý lék s návykovým potenciálem indukuje uvolňování dopaminu do NAc.[6] Na rozdíl od VTA vykazuje NAc dlouhodobé strukturální změny. Drogy zneužívání oslabují spojení v NAc po obvyklém užívání,[7] stejně jako po použití a poté stažení.[8]

Strukturální změny učení

Učení se zkušeností probíhá prostřednictvím modifikací strukturních obvodů mozku. Tyto obvody se skládají z mnoha neuronů a jejich spojení, nazývaných synapse, které se vyskytují mezi axonem jednoho neuronu a dendritem druhého. Jeden neuron má obecně mnoho dendritů, které se nazývají dendritické větve, z nichž každý může být synapován mnoha axony.

Podél dendritických větví mohou být stovky nebo dokonce tisíce dendritických trnů, strukturální výčnělky, které jsou místy excitačních synapsí. Tyto trny zvyšují počet axonů, ze kterých může dendrit přijímat informace. Dendritické trny jsou velmi plastické, což znamená, že mohou být formovány a eliminovány velmi rychle, v řádu několika hodin.[Citace je zapotřebí ] Když se dendrit opakovaně aktivuje, roste více trnů. Změny dendritické páteře byly korelovány s dlouhodobé potenciace (LTP) a dlouhodobá deprese (LTD).[9][10]

LTP je způsob, jakým jsou posilována spojení mezi neurony a synapsemi. LTD je proces, při kterém dochází k oslabení synapsí. Aby došlo k LTP, NMDA receptory na dendritické páteři posílat intracelulární signály ke zvýšení počtu AMPA receptory na postsynaptickém neuronu. Pokud je páteř stabilizována opakovanou aktivací, stává se páteř houbovitého tvaru a získává mnohem více AMPA receptorů. Tato strukturální změna, která je základem LTP, přetrvává měsíce a může být vysvětlením některých dlouhodobých změn chování, které jsou spojeny s naučeným chováním, včetně závislosti.[Citace je zapotřebí ]

Metodiky výzkumu

Zvířecí modely

Zvířecí modely, zejména krysy a myši, se používají pro mnoho typů biologického výzkumu. Zvířecí modely závislosti jsou obzvláště užitečné, protože zvířata závislá na látkách vykazují chování podobné závislostem na člověku. To znamená, že strukturální změny, které lze pozorovat poté, co zvíře požije drogu, lze korelovat se změnami chování zvířete, stejně jako s podobnými změnami, ke kterým dochází u lidí.

Administrační protokoly

Podávání drog, které jsou často zneužívány, může být provedeno buď experimentátorem (nekontingent), nebo metodou samopodání (kontingent). Ten obvykle zahrnuje zvíře stisknutí páky, aby dostalo drogu. Pro usnadnění se obecně používají nekontingenční modely, které jsou užitečné pro zkoumání farmakologických a strukturních účinků léčiv. Pravděpodobné metody jsou realističtější, protože zvíře kontroluje, kdy a kolik léku dostane. To je obecně považováno za lepší metodu pro studium chování spojeného se závislostí. Ukázalo se, že kontingentní podávání léků produkuje větší strukturální změny v určitých částech mozku ve srovnání s nekontingenčním podáním.[11]

Druhy léků

Všechny zneužívané léky přímo nebo nepřímo podporují dopamin signalizace v mezolimbické dopaminové neurony který projekt z ventrální tegmentální oblast do nucleus accumbens (NAc).[6] Typy léků používaných při experimentech zvyšují toto uvolňování dopaminu různými mechanismy.

Opiáty

Opiáty jsou třídou sedativ se schopností zmírnit bolest. Morfin je opiát, který se běžně používá při testování závislosti na zvířatech. Opiáty stimulují dopaminové neurony v mozku nepřímo inhibicí GABA uvolnění z modulačního interneurony že synapse na dopaminové neurony. GABA je inhibiční neurotransmiter což snižuje pravděpodobnost, že cílový neuron vyšle následující signál.

Stimulanty

Stimulanty, které se pravidelně používají při experimentech s neurovědy, jsou kokain a amfetamin. Tyto léky indukují zvýšení synaptických účinků dopamin inhibicí zpětné vychytávání dopaminu ze synaptické štěrbiny, což účinně zvyšuje množství dopaminu, které dosáhne cílového neuronu.

Druh neuroplasticity
nebo plastickost chování		Typ zesilovačZdroje
OpiátyPsychostimulantyPotraviny s vysokým obsahem tuku nebo cukruPohlavní stykTělesné cvičení
(aerobní)		Životní prostředí
obohacení
ΔFosB výraz v
nucleus accumbens Typ D1 MSN		↑↑↑↑↑↑[12]
Behaviorální plasticita
Eskalace příjmuAnoAnoAno[12]
Psychostimulant
křížová senzibilizace		AnoNelze použítAnoAnoOslabenýOslabený[12]
Psychostimulant
samospráva		↑↑↓↓↓[12]
Psychostimulant
preferované podmíněné místo		↑↑↓↑↓↑[12]
Obnovení chování při hledání drog↑↑↓↓[12]
Neurochemická plasticita
CREB fosforylace
v nucleus accumbens		↓↓↓↓↓[12]
Citlivý dopamin Odezva
v nucleus accumbens		NeAnoNeAno[12]
Změněno striatální dopaminová signalizace↓DRD2, ↑DRD3↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3↑DRD1, ↓DRD2, ↑DRD3↑DRD2↑DRD2[12]
Změněný striatal opioidní signalizaceŽádná změna nebo
↑μ-opioidní receptory		↑μ-opioidní receptory
↑κ-opioidní receptory		↑μ-opioidní receptory↑μ-opioidní receptoryŽádná změnaŽádná změna[12]
Změny ve striatu opioidní peptidy↑dynorphin
Žádná změna: enkefalin		↑dynorphin↓enkefalin↑dynorphin↑dynorphin[12]
Mesocorticolimbic synaptická plasticita
Počet dendrity v nucleus accumbens↓↑↑[12]
Dendritická páteř hustota v
the nucleus accumbens		↓↑↑[12]

Cesta odměny

Cesta odměny, nazývaná také mezolimbický systém mozku, je část mozku, která registruje odměnu a potěšení. Tento obvod posiluje chování, které vede k pozitivnímu a příjemnému výsledku. U drogové závislosti se chování při hledání drog zesiluje návalem dopaminu, který následuje po podání zneužívané drogy. Účinky zneužívaných drog na ventrální tegmentální oblast (VTA) a nucleus accumbens (NAc) byly rozsáhle studovány.[Citace je zapotřebí ]

Drogy zneužívání mění složitost dendritického větvení i počet a velikost větví ve VTA i NAc.[13] [7] Korelací byly tyto strukturální změny spojeny s návykovým chováním. Účinek těchto strukturálních změn na chování je nejistý a studie přinesly protichůdné výsledky. Dvě studie[14][15] prokázali, že zvýšení hustoty dendritické páteře v důsledku expozice kokainu usnadňuje senzibilizace chování, zatímco dvě další studie[16][17] předložit protichůdné důkazy.

V reakci na zneužívané léky lze pozorovat strukturální změny velikosti neuronů[18] a tvar a počet synapsí mezi nimi.[19] Povaha strukturálních změn je specifická pro typ léčiva použitého v experimentu. Opiáty a stimulanty produkovat opačné účinky ve strukturální plasticitě v cestě odměny. Neočekává se, že by tyto léky vyvolaly protichůdné strukturální změny v mozku, protože tyto dvě třídy drog, opiáty a stimulanty, způsobují podobné chování fenotypy.

Obě tyto léky akutně vyvolávají zvýšenou pohybovou aktivitu, chronicky eskalovaly samopodání a dysforie když je droga odebrána.[Citace je zapotřebí ] I když jsou jejich účinky na strukturální plasticitu opačné, existují dvě možná vysvětlení, proč tyto léky stále produkují stejné ukazatele závislosti: Buď tyto změny vytvářejí stejný fenotyp chování, když dojde k jakékoli změně od výchozí hodnoty, nebo kritické změny, které způsobují návykové chování nelze kvantifikovat měřením hustoty dendritické páteře.[Citace je zapotřebí ]

Opiáty snižují hustotu páteře a dendritickou složitost v nucleus accumbens (NAc).[Citace je zapotřebí ] Morfin snižuje hustotu páteře bez ohledu na paradigma léčby.[Citace je zapotřebí ] Stejný účinek bude mít buď chronické, nebo přerušované podávání morfinu.[11] Jediným případem, kdy opiáty zvyšují dendritickou hustotu, je chronická expozice morfinu, která zvyšuje hustotu páteře na pyramidových neuronech v orbitofrontální kůře.[20] Stimulanty zvyšují hustotu páteře a dendritickou složitost v nucleus accumbens (NAc),[17][19][21][22] ventrální tegmentální oblast (VTA),[23] a další struktury v okruhu odměn.[19][21][22]

Ventrální tegmentální oblast

Hlavní článek: Ventrální tegmentální oblast

Ve VTA jsou neurony s buněčnými těly, které uvolňují dopamin na specifické části mozku, včetně mnoha limbických oblastí, jako je NAc, mediální prefrontální kůra (mPFC), hřbetní striatum, amygdala a hipokampus. VTA má obojí dopaminergní a GABAergní neurony, které se promítají do NAc a mPFC.[24][25] GABAergní neurony ve VTA také synapsují na místní dopaminové buňky.[26] V nedrogových modelech jsou dopaminové neurony VTA stimulovány odměňujícími se zkušenostmi.[3] Uvolňování dopaminu z neuronů VTA se zdá být hybnou silou rozkoše a odměny vyvolané drogami.

Expozice zneužívaným drogám vyvolává LTP na excitačních synapsích na dopaminových neuronech VTA.[4] Excitační synapse v řezech mozku z VTA užívaných 24 hodin po jedné expozici kokainu ukázaly zvýšení AMPA receptorů ve srovnání s kontrolou solným roztokem.[27] V těchto synapsích nebylo možné vyvolat další LTP. Předpokládá se, že to bylo proto, že maximální množství LTP již bylo vyvoláno podáním kokainu.[Citace je zapotřebí ] LTP je vidět pouze na dopaminových neuronech, ne na sousedních GABAergních neuronech. To je zajímavé, protože podávání zneužívaných drog zvyšuje excitaci dopaminových neuronů VTA, ale nezvyšuje inhibici.[Citace je zapotřebí ] Budicí vstupy do VTA aktivují dopaminové neurony o 200%, ale nezvyšují aktivaci neuronů GABA, které jsou důležité při lokální inhibici.[28]

Tento účinek indukce LTP ve plátcích VTA 24 hodin po expozici léku byl prokázán při použití morfinu, nikotinu, ethanolu, kokainu a amfetaminů. Tyto léky mají velmi málo společného, ​​kromě toho, že jsou všechny potenciálně návykové. To je důkaz podporující souvislost mezi strukturálními změnami VTA a rozvojem závislosti.[Citace je zapotřebí ]

Po léčbě návykovými látkami byly u VTA pozorovány jiné změny než LTP. Například velikost neuronového těla se snížila v reakci na opiáty.[6][11][18][29]

Ačkoli strukturální změny VTA vyvolané expozicí návykovému léčivu obecně zmizí po týdnu nebo dvou, cílové oblasti VTA, včetně NAc, mohou být tam, kde během vývoje dojde k dlouhodobějším změnám spojeným se závislostí. závislost.[5][30][31]

Nucleus accumbens

Hlavní článek: Nucleus accumbens

Nukleus accumbens hraje v závislosti nedílnou roli. Téměř každá návyková závislost vyvolává uvolňování dopaminu do nucleus accumbens.[6][32][33] NAc je obzvláště důležitá pro instrumentální učení, včetně znovuzahájení chování při hledání drog vyvolaného narážkou.[34] Podílí se také na zprostředkování počátečních posilujících účinků návykových drog.[35][36] Nejběžnějším typem buněk v NAc je středně ostnatý neuron GABAergic.[37] Tyto neurony promítají inhibiční spojení s VTA a přijímají excitační vstup z různých jiných struktur v limbický systém. Ukázalo se, že změny v excitačních synaptických vstupech do těchto neuronů jsou důležité při zprostředkování chování souvisejícího se závislostí.[38] Ukázalo se, že LTP a LTD se vyskytují na excitačních synapsech NAc.[39]

Na rozdíl od VTA jedna dávka kokainu nevyvolává žádnou změnu potenciace v excitačních synapsích NAc.[40] LTD byla pozorována u středně ostnatých neuronů v NAc podle dvou různých protokolů: denní podávání kokainu po dobu pěti dnů[7] nebo jedna dávka následovaná 10–14denním vysazením.[8] To naznačuje, že strukturální změny v NAc jsou spojeny s dlouhodobým chováním (spíše než s akutními odpověďmi) spojenými se závislostí, jako je hledání drog.[41]

Lidská relevance

Relaps

Definují neurovědci studující závislost relaps jako obnovení chování při hledání drog po období abstinence. Předpokládá se, že strukturální změny ve VTA přispívají k relapsu.[42] Jakmile budou molekulární mechanismy relapsu lépe pochopeny, může být vyvinuta farmakologická léčba, která by tomu zabránila.[spekulace? ]

Relaps je největším problémem pro zotavení závislých[spekulace? ]; narkoman může být nucen zdržet se užívání drog, když je přijímán na léčebnou kliniku, ale jakmile opustí kliniku, hrozí mu relaps. Relaps může být vyvolán stresem, podněty souvisejícími s minulým užíváním drog nebo opětovným vystavením látce. Stejným způsobem lze spustit zvířecí modely relapsu.[42]

Hledejte lék na závislost

Cílem výzkumu závislostí je najít způsoby, jak předcházet a zvrátit účinky závislosti na mozek. Teoreticky, pokud lze blokovat strukturální změny v mozku spojené se závislostí, pak by se nikdy nemělo vyvinout negativní chování spojené s onemocněním.

Strukturální změny spojené se závislostí mohou být potlačeny Antagonisté NMDA receptoru které blokují aktivitu NMDA receptorů.[42] NMDA receptory jsou nezbytné v procesu LTP a LTD.[27] Léky této třídy jsou nepravděpodobnými kandidáty na farmakologickou prevenci závislosti, protože tyto léky samotné jsou užívány rekreačně. Příklady antagonistů NMDAR jsou ketamin, dextromethorfan (DXM), fencyklidin (PCP).

Reference

  1. ^ Foddy, Bennett; Savulescu, Julian (zima 2017). "Filozofie, psychiatrie a psychologie". Liberální účet závislosti. 17 (1): 1–22. doi:10,1353 / ppp.0.0282. PMC  3959650. PMID  24659901.
  2. ^ Leshner, Al (1997). „Závislost je onemocnění mozku a záleží na tom.“ Národní institut pro zneužívání drog. 278 (5335): 45–7. doi:10.1126 / science.278.5335.45. PMID  9311924.
  3. ^ A b Schultz, W. (1997). „Dopaminové neurony a jejich role v mechanismech odměňování“. Aktuální názor v neurobiologii. 7 (2): 191–197. doi:10.1016 / s0959-4388 (97) 80007-4. PMID  9142754. S2CID  31097014.
  4. ^ A b Ungless, M.A. (2001). „Jediná expozice kokainu in vivo vyvolává dlouhodobé zesílení v dopaminových neuronech“. Příroda. 411 (6837): 583–87. doi:10.1038/35079077. PMID  11385572. S2CID  4311436.
  5. ^ A b Nestler, EJ (2001). "Molekulární základ dlouhodobé plasticity, která je základem závislosti". Nat. Rev. Neurosci. 2 (2): 119–28. doi:10.1038/35053570. PMID  11252991. S2CID  52849205.
  6. ^ A b C d Nestler, E.J. (1992). „Molekulární mechanismy drogové závislosti“. Journal of Neuroscience. 12 (7): 2439–2450. doi:10.1523 / JNEUROSCI.12-07-02439.1992. PMC  6575828. PMID  1319476.
  7. ^ A b Kourrich, S. (2007). „Zkušenost s kokainem řídí obousměrnou synaptickou plasticitu v nucleus accumbens“. J. Neurosci. 27 (30): 7921–7928. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1859-07.2007. PMC  6672735. PMID  17652583.
  8. ^ A b Thomas, M. J. (2001). „Dlouhodobá deprese v nucleus accumbens: neurální korelace senzitizace chování ke kokainu“. Nat. Neurosci. 4 (12): 217–1223. doi:10.1038 / nn757. PMID  11694884. S2CID  28573169.
  9. ^ Bourne, J. (2007). „Učí se tenké trny houby, které si pamatují?“. Aktuální názor v neurobiologii. 17 (3): 381–386. doi:10.1016 / j.conb.2007.04.009. PMID  17498943. S2CID  15510661.
  10. ^ Carlisle, HJ (2005). "Architektura páteře a synaptická plasticita". Trendy v neurovědách. 28 (4): 182–187. doi:10.1016 / j.tins.2005.01.008. PMID  15808352. S2CID  29529892.
  11. ^ A b C Robinson, T.E. (2004). „Strukturální plasticita spojená s vystavením zneužívaným drogám“. Neurofarmakologie. 47: 33–46. doi:10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025. PMID  15464124. S2CID  1987897.
  12. ^ A b C d E F G h i j k l m Olsen CM (prosinec 2011). „Přirozené odměny, neuroplasticita a závislosti na drogách“. Neurofarmakologie. 61 (7): 1109–1122. doi:10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. PMC  3139704. PMID  21459101. Podobně jako u obohacování životního prostředí studie zjistily, že cvičení omezuje samopodávání a recidivu zneužívaných drog (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010). Existují také určité důkazy, že tyto předklinické nálezy se promítají do lidské populace, protože cvičení snižuje abstinenční příznaky a relapsy u abstinujících kuřáků (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), a jeden program obnovy drog zaznamenal u účastníků úspěch kteří trénují a soutěží na maratonu v rámci programu (Butler, 2005). ... U lidí byla role signalizace dopaminu v procesech stimulace-senzibilizace nedávno zdůrazněna pozorováním syndromu dopaminové dysregulace u některých pacientů užívajících dopaminergní léky. Tento syndrom je charakterizován zvýšením (nebo nutkavým) zapojením do užívání drog bez odměny, jako je hazardní hry, nakupování nebo sex vyvolaný léky (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).Tabulka 1: Souhrn plasticity pozorované po expozici léčivům nebo přírodním zesilovačům
  13. ^ Russo, S.J. (2010). „Závislá synapse: mechanismy synaptické a strukturní plasticity v nucleus accumbens“. Trendy v neurovědách. 33 (6): 267–276. doi:10.1016 / j.tins.2010.02.002. PMC  2891948. PMID  20207024.
  14. ^ Pulipparacharuvil, S. (2008). „Kokain reguluje MEF2 k řízení synaptické a behaviorální plasticity“. Neuron. 59 (4): 621–633. doi:10.1016 / j.neuron.2008.06.020. PMC  2626175. PMID  18760698.
  15. ^ Russo, S.J. (2009). „Signalizace nukleárního faktoru kappa B reguluje neuronální morfologii a odměnu za kokain“. Journal of Neuroscience. 29 (11): 3529–3537. doi:10.1523 / jneurosci.6173-08.2009. PMC  2677656. PMID  19295158.
  16. ^ Maze, I. (2010). „Zásadní role histonmethyltransferázy G9a v plasticitě vyvolané kokainem“. Věda. 327 (5962): 213–216. doi:10.1126 / science.1179438. PMC  2820240. PMID  20056891.
  17. ^ A b Norrholm, S.D. (2003). „Proliferace dendritických trnů kokainem indukovaná v nucleus accumbens závisí na aktivitě cyklin-dependentní kinázy-5“. Neurovědy. 116 (1): 19–22. doi:10.1016 / s0306-4522 (02) 00560-2. PMC  4296576. PMID  12535933.
  18. ^ A b Sklair-Tavron, L. (1996). „Chronický morfin vyvolává viditelné změny v morfologii mesolimbických dopaminových neuronů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (20): 11202–11207. doi:10.1073 / pnas.93.20.11202. PMC  38308. PMID  8855333.
  19. ^ A b C Robinson, T.E. (1997). „Trvalé strukturální modifikace v jádrech a neuronech prefrontální kůry způsobené předchozí zkušeností s amfetaminem“. Journal of Neuroscience. 17 (21): 8491–8497. doi:10.1523 / JNEUROSCI.17-21-08491.1997. PMC  6573726. PMID  9334421. S2CID  17036577.
  20. ^ Robinson, T.E. (2002). „Rozšířené, ale regionálně specifické účinky experimentálního versus samostatně podávaného morfinu na dendritické trny v nucleus accumbens, hippocampus a neokortexu dospělých krys“. Synapse. 46 (4): 271–279. doi:10.1002 / syn.10146. hdl:2027.42/34996. PMID  12373743.
  21. ^ A b Robinson, T.E. (2001). „Samospráva kokainu mění morfologii dendritů a dendritických ostnů v nucleus accumbens a neokortexu“ (PDF). Synapse. 39 (3): 257–266. doi:10.1002 / 1098-2396 (20010301) 39: 3 <257 :: aid-syn1007> 3.3.co; 2-t. PMID  11169774.
  22. ^ A b Robinson, T.E. (1999). „Změny v morfologii dendritů a dendritických trnů v nucleus accumbens a prefrontální kůře po opakované léčbě amfetaminem nebo kokainem“ (PDF). European Journal of Neuroscience. 11 (5): 1598–1604. doi:10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x. hdl:2027.42/75023. PMID  10215912.
  23. ^ Sarti, F. (2007). „Akutní expozice kokainu mění hustotu páteře a dlouhodobou potenciaci ve ventrální tegmentální oblasti“. European Journal of Neuroscience. 26 (3): 749–756. doi:10.1111 / j.1460-9568.2007.05689.x. PMID  17686047.
  24. ^ Grace, A.A. (1989). "Morfologie a elektrofyziologické vlastnosti imunocytochemicky identifikovaných dopaminových neuronů potkanů ​​zaznamenané in vitro". Journal of Neuroscience. 9 (10): 3463–3481. doi:10.1523 / JNEUROSCI.09-10-03463.1989. PMC  6569889. PMID  2795134.
  25. ^ Johnson, S.W. (1992). „Dva typy neuronu ve ventrální tegmentální oblasti krysy a jejich synaptické vstupy“. Fyziologický časopis. 450: 455–468. doi:10.1113 / jphysiol.1992.sp019136. PMC  1176131. PMID  1331427.
  26. ^ Johnson, S.W. (1992). „Opioidy excitují dopaminové neurony hyperpolarizací místních interneuronů“. Journal of Neuroscience. 12 (2): 483–488. doi:10.1523 / JNEUROSCI.12-02-00483.1992. PMC  6575608. PMID  1346804.
  27. ^ A b Malinow, R. (2002). "Obchodování s AMPA receptory a synaptická plasticita". Annu. Rev. Neurosci. 25: 103–26. doi:10.1146 / annurev.neuro.25.112701.142758. PMID  12052905.
  28. ^ Cameron, DL (1993). "Dopaminové receptory D1 usnadňují uvolnění vysílače". Příroda. 366 (6453): 344–47. doi:10.1038 / 366344a0. PMID  8247128. S2CID  4322939.
  29. ^ Russo, S.J. (2007). „Cesta IRS2-Akt v dopaminových neuronech středního mozku reguluje behaviorální a buněčné reakce na opiáty“. Přírodní neurovědy. 10 (1): 93–99. doi:10.1038 / nn1812. PMID  17143271. S2CID  2887841.
  30. ^ Gerdeman, GL (2003). „Může to být návyk: zneužívané drogy a striatální synaptická plasticita“. Trendy Neurosci. 26 (4): 184–92. doi:10.1016 / s0166-2236 (03) 00065-1. PMID  12689769. S2CID  21003571.
  31. ^ Nestler, EJ (2002). "Běžné molekulární a buněčné substráty závislosti a paměti". Neurobiol. Učit se. Mem. 78 (3): 637–47. doi:10.1006 / nlme.2002.4084. PMID  12559841. S2CID  38407150.
  32. ^ Di Chiara, G. (1988). „Drogy zneužívané lidmi přednostně zvyšují synaptické koncentrace dopaminu v mezolimbickém systému volně se pohybujících krys“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 85 (14): 5274–5278. doi:10.1073 / pnas.85.14.5274. PMC  281732. PMID  2899326.
  33. ^ Koob, G.F. (1992). „Drogy zneužívání: anatomie, farmakologie a funkce cest odměn“. Trendy ve farmakologických vědách. 13 (5): 177–184. doi:10.1016 / 0165-6147 (92) 90060-j. PMID  1604710.
  34. ^ Cardinal, R.N. (2004). „Nervové a psychologické mechanismy, které jsou základem apetitivního učení: vazby na drogovou závislost“. Curr. Opin. Neurobiol. 14 (2): 156–62. doi:10.1016 / j.conb.2004.03.004. PMID  15082319. S2CID  15312372.
  35. ^ Kalivas, P.W. (2005). "Nezvládnutelná motivace v závislosti: patologie v prefrontálně-accumbens přenosu glutamátu". Neuron. 45 (5): 647–50. doi:10.1016 / j.neuron.2005.02.005. PMID  15748840. S2CID  2803383.
  36. ^ Pierce, R.C. (2006). „Mesolimbický dopaminový systém: poslední společná cesta k posílení účinku zneužívaných drog?“. Neurosci. Biobehav. Rev. 30 (2): 215–238. doi:10.1016 / j.neubiorev.2005.04.016. PMID  16099045. S2CID  39886286.
  37. ^ Sesack, R. (2010). „Síť odměn Cortico-Basal Ganglia: mikroobvod“. Neuropsychofarmakologie. 35 (1): 27–47. doi:10.1038 / npp.2009,93. PMC  2879005. PMID  19675534.
  38. ^ Hyman, S.E. (2001). „Závislost a mozek: neurobiologie nutkání a její perzistence“. Nat. Rev. Neurosci. 2 (10): 695–703. doi:10.1038/35094560. PMID  11584307. S2CID  3333114.
  39. ^ Yao, R. (2004). „Identifikace PSD-95 jako regulátoru dopaminem zprostředkované synaptické a behaviorální plasticity“. Neuron. 41 (4): 625–638. doi:10.1016 / s0896-6273 (04) 00048-0. PMID  14980210. S2CID  6413505.
  40. ^ Luscher, C.J. (2010). „Drogy vyvolaná synaptická plasticita v závislosti: od molekulárních změn k přestavbě obvodu“. Neuron. 69 (4): 650–663. doi:10.1016 / j.neuron.2011.01.017. PMC  4046255. PMID  21338877.
  41. ^ Kauer, J. (2007). "Synaptická plasticita a závislost". Nat. Rev. Neurosci. 8 (11): 844–858. doi:10.1038 / nrn2234. PMID  17948030. S2CID  38811195.
  42. ^ A b C Kauer, J. (2004). „Mechanismy učení v závislosti: synaptická plasticita ve ventrální tegmentální oblasti v důsledku expozice zneužívaným drogám“. Annu. Physiol. 66: 447–475. doi:10.1146 / annurev.physiol.66.032102.112534. PMID  14977410.