Veto buňky - Veto cells

Veto buňky jsou bílé krvinky které mají selektivní imunomodulace vlastnosti.[1][2] Veto buňky byly poprvé popsány v roce 1979 jako buňky, které „mohou zabránit tvorbě cytotoxických lymfocytů normálními slezinnými buňkami proti vlastním antigenům“.[3] Veto buňky tedy odstraňují T buňky, které rozpoznávají veto buňky (reagující T buňky jsou „vetováni“, a tedy odstraněni ze systému).[4][5][6]

Navrhovaná role v homeostáze

Zřízení a údržba sebe-tolerance je základní vlastností imunitního systému, která má eliminovat cizí látky. Vyvarování se vlastní reaktivity v T buňka přihrádka je udržována: klonální delece v brzlíku a supresivních buňkách, které vylučují nebo vyvolávají toleranci autoreaktivní lymfocyty Aktivita veta je považována za formu antigenově specifické suprese, která udržuje kontinuální sebe-toleranci. Buňky s veto aktivitou indukují stav tolerance u prekurzorů T buněk se specificitou pro determinanty antigenu exprimovanou na povrchu veto aktivní buňky. To znamená, že T-buňky s a Receptor T-buněk specifické pro antigeny prezentovány na veto buňce, vázat se na veto buňku a jsou zase tolerovány nebo eliminovány. Proto je aktivita veta selektivní, ale je ne Receptor T-buněk zprostředkovaný. Ukázalo se, že klonální anergie i klonální delece fungují ve vetovaných T buňkách. Veta musí nést pouze vlastníMHC determinant nebo self-MHC determinant plus antigen.[5] Lze stanovit veto vyvolanou toleranci in vitro a in vivo jak pro MHC třídy I, tak pro II, stejně jako pro menší antigeny histokompatibility.[6]

Typy

Aktivita veta je funkčním znakem buňky, nejedná se o specifický fenotyp. To znamená, že různé typy bílých krvinek, včetně necytotoxických buněk, jsou schopné působit jako veto buňky. Pojmenovat některé z těchto typů buněk; CD34 buňky,[7] CD33 buňky,[8] CD8 T buňky,[6] Nezralý dendritické buňky [9] a NK buňky[10][11] mezi ostatními.

Zralé aktivované cytotoxické CD8 + T buňky jsou nejúčinnější veto buňky, což pravděpodobně souvisí s jejich odlišnou funkcí zabijáckých buněk, která nesouvisí s jejich veto aktivitou. Subtypy CD8 + T buněk, jako jsou Centrální paměťová T-buňka jsou také vynikajícími veto buňkami.[12]

Mechanismy působení

Různé veto buňky mají různé eliminační mechanismy a mechanismy indukce tolerance. Oba CD34 a CD33 buňky fungují cestou TNFα.[13]

Zralé aktivované cytotoxické CD8 + T buňky vetování zahrnují ligaci MHCI na cílové buňce pomocí CD8 na buňce veta a usmrcení pak může být zprostředkováno buď Fas / FASL cesta [14] nebo Perforin zprostředkovaný apoptóza cesty.[15]

Bylo zjištěno, že mechanismus vetování nezralých dendritických buněk odvozených od BM proti CD8 T buňkám je vazbou závislou na MHC, následovanou zprostředkovaným zabitím[je zapotřebí objasnění ] to zahrnuje TLR7, a TREM1.[9]

Veto buňky při alogenní / haploidentické transplantaci

Protože veto buňky mohou potlačovat pouze progenitory T-buněk, které jsou namířeny proti antigenům na samotných veto buňkách, ale nikoli proti antigenům třetích stran, lze tuto specifičnost využít jako účinný nástroj k vytvoření tolerance při transplantaci. Izolací veto buněk, které exprimují MHC dárce, je možné eliminovat / tolerovat pouze prekurzory T-buněk, které rozpoznávají dárce. Jedná se o stejné T-buňky, které zprostředkovávají odmítnutí štěpu. To znamená, že přidání buněk vetoru dárce k dárcovskému štěpu může působit jako specifické imunosupresivum, pouze eliminuje buňky zprostředkující odmítnutí štěpu, ale zbytek T buňkaklon s (ti, kteří nerozpoznávají MHC / antigen dárce) mohou normálně poskytnout imunitu hostiteli.

CD34 + Bylo zjištěno, že u buněk se ukázalo, že mají aktivitu veta, když se vědci pokoušeli vyřešit problém Odmítnutí štěpu z T-buňky vyčerpány Transplantace hematopoetických kmenových buněk v leukémie pacientů. Po tomto objevu nový typ transplantace - megadávková transplantace - bylo stanoveno použití vysokého počtu buněk CD34.[7][16] Velký počet veto buněk pomohl překonat odmítnutí štěpu, které bylo zprostředkováno prekurzory hostitelských CD8 T-buněk.[17]

Alternativou k izolaci a transplantaci velkého množství buněk CD34 + je přidání dalších typů veto buněk a jejich transplantace spolu s štěpem. Tato metoda je zvláště užitečná při používání režimy úpravy které nejsou tak toxické a oslabují imunitu jako tradiční metody. Říká se jim režimy se sníženou intenzitou nebo nemyeloablativní kondiční režimy a protože tyto protokoly úplně nezruší imunitní systém hostitele, Odmítnutí štěpu je hlavní problém. Jedním řešením tohoto problému může být přidání dárcovských veto buněk do štěpu.

Podání veto buněk lze také použít k indukci tolerance k allogenním / haploidentickým štěpům pevných orgánů. Toto bylo úspěšně testováno na modelu transplantace ledviny u nepříbuzných outbredních opic rhesus.[18] a transplantace kůže u myší.[12] Jiné experimenty byly neúspěšné.[19]

Veto buňky proti třetím stranám

Byly vyvinuty veto buňky proti třetí straně, aby řešily potřebu infuze velkého počtu dárcovských veto buněk spolu s štěpem, jako nástroje pro indukci tolerance k dárci.[20] Tyto buňky jsou produkovány z naivních dárcovských buněk CD8 +, protože buňky CD8 + mají nejlepší veto aktivitu. Expanzí naivních CD8 T buněk proti stimulátorům třetích stran pod deprivací cytokinů jsou eliminovány klony, které jsou reaktivní proti hostiteli kvůli nedostatku živin a signalizace. Výraz ústředního paměťová T buňka (Tcm) fenotyp pomáhá těmto hostitelským nereaktivním vetovým buňkám dosáhnout lymfatické uzliny kde vymýtí prekurzory T buněk proti dárcům. Přenos těchto Tcm proti 3. straně s megadávkovým TCD HSCT v předklinických modelech byl úspěšný při prevenci odmítnutí štěpu bez GVHD při kondicionování se sníženou intenzitou.[12][20]

Terapie

Lze také manipulovat tak, aby se staly veto buňkami proti třetí straně geneticky upravené T buňky. V tomto případě vetujte buňky z allogenní / haploidentický dárce může vykonávat určité terapeutické funkce a zároveň se vyhnout odmítnutí prostřednictvím své veta aktivity. Jedna studie ukazuje, že by to mohlo být efektivní řešení pro výrobu běžně CAR T buňky které nebudou odmítnuty nebo způsobí GvHD.[21]

Ukázalo se také, že mají veto buňky proti třetím stranám Účinek štěpu proti nádoru[22]

Reference

  1. ^ Ophir, Eran; Reisner, Yair (2012-05-02). „Použití veto buněk získaných od dárce při transplantaci krvetvorných kmenových buněk“. Hranice v imunologii. NÁS. 3: 93. doi:10.3389 / fimmu.2012.00093. PMC  3341989. PMID  22566971.
  2. ^ Reich-Zeliger, S .; Zhao, Y .; Krauthgamer, R .; Bachar-Lustig, E .; Reisner, Y. (2000-10-01). „Anti-Third Party CD8 + CTLs as Potent Veto Cells: Coexpression of CD8 and FasL is a prerequisite“. Imunita. 13 (4): 507–515. doi:10.1016 / S1074-7613 (00) 00050-9. PMID  11070169.
  3. ^ Miller, RG; Derry, H (duben 1979). „Populace buněk ve slezině nu / nu může zabránit tvorbě cytotoxických lymfocytů normálními buňkami sleziny proti vlastním antigenům sleziny nu / nu“. Journal of Immunology. 122 (4): 1502–9. PMID  312845.
  4. ^ Miller, RG (9. října 1980). „Imunologická supresorová buňka inaktivující cytotoxické prekurzorové buňky T-lymfocytů ji rozpoznává“. Příroda. 287 (5782): 544–6. Bibcode:1980Natur.287..544M. doi:10.1038 / 287544a0. PMID  6448351.
  5. ^ A b Miller, RG; Muraoka, S; Claesson, MH; Reimann, J; Benveniste, P (1988). "Fenomén veta v regulaci T-buněk". Annals of the New York Academy of Sciences. 532 (1): 170–6. Bibcode:1988NYASA.532..170M. doi:10.1111 / j.1749-6632.1988.tb36336.x. PMID  2972242.
  6. ^ A b C Tscherning, T; Claësson, MH (1993). "Potlačení veta: periferní způsob tolerance T buněk". Experimentální a klinická imunogenetika. 10 (4): 179–88. PMID  7907886.
  7. ^ A b Rachamim, N; Gan, J; Segall, H; Krauthgamer, R; Marcus, H; Berrebi, A; Martelli, M; Reisner, Y (27. května 1998). „Indukce tolerance„ megadávkovými “transplantacemi krvetvorby: lidské kmenové buňky CD34 dárcovského typu indukují účinnou specifickou redukci hostitelských cytotoxických prekurzorů T lymfocytů proti dárci ve smíšené kultuře lymfocytů.“ Transplantace. 65 (10): 1386–93. doi:10.1097/00007890-199805270-00017. PMID  9625023.
  8. ^ Gur, H; Krauthgamer, R; Berrebi, A; Klein, T; Nagler, A; Tabilio, A; Martelli, MF; Reisner, Y (1. června 2002). "Indukce tolerance megadávkovými hematopoetickými progenitorovými buňkami: expanze veto buněk krátkodobou kultivací purifikovaných lidských CD34 (+) buněk". Krev. 99 (11): 4174–81. doi:10.1182 / krev.v99.11.4174. PMID  12010823.
  9. ^ A b Zangi, L; Klionsky, YZ; Yarimi, L; Bachar-Lustig, E; Eidelstein, Y; Shezen, E; Hagin, D; Ito, Y; Takai, T; Reich-Zeliger, S; Lask, A; Milstein, O; Jung, S; Shinder, V; Reisner, Y (23. srpna 2012). „Delece příbuzných CD8 T buněk nezralými dendritickými buňkami: nová role pro perforin, granzym A, TREM-1 a TLR7“. Krev. 120 (8): 1647–57. doi:10.1182 / krev-2012-02-410803. PMID  22776817.
  10. ^ Chrobak, P; Gress, RE (15. března 2001). "Vetová aktivita aktivované kostní dřeně nevyžaduje perforin a Fas ligand". Buněčná imunologie. 208 (2): 80–7. doi:10.1006 / cimm.2001.1771. PMID  11333140.
  11. ^ Reich-Zeliger, S; Bachar-Lustig, E; Gan, J; Reisner, Y (1. prosince 2004). „Indukce tolerance pomocí veta CTL v modelu transgenní 2C myši TCR. I. Relativní reaktivita různých veto buněk“. Journal of Immunology. 173 (11): 6654–9. doi:10,4049 / jimmunol.173.11.6654. PMID  15557156.
  12. ^ A b C Ophir, E; Or-Geva, N; Gurevič, já; Tal, O; Eidelstein, Y; Shezen, E; Margalit, R; Lask, A; Shakhar, G; Hagin, D; Bachar-Lustig, E; Reich-Zeliger, S; Beilhack, A; Negrin, R; Reisner, Y (14. února 2013). „Myší T-buňky CD8 (+) s centrální pamětí proti třetí straně podporují hematopoetický chimerismus za mírného kondicionování: sekvestrace lymfatických uzlin a delece T-buněk proti dárci“. Krev. 121 (7): 1220–8. doi:10.1182 / krev-2012-07-441493. PMC  4467899. PMID  23223359.
  13. ^ Gur, H; Krauthgamer, R; Bachar-Lustig, E; Katchman, H; Arbel-Goren, R; Berrebi, A; Klein, T; Nagler, A; Tabilio, A; Martelli, MF; Reisner, Y (15. března 2005). „Imunitní regulační aktivita progenitorových buněk CD34 +: důkaz mechanismu založeného na deleci zprostředkovaného TNF-alfa“. Krev. 105 (6): 2585–93. doi:10.1182 / krev-2002-11-3463. PMID  15471953.
  14. ^ Reich-Zeliger, S; Zhao, Y; Krauthgamer, R; Bachar-Lustig, E; Reisner, Y (říjen 2000). "Anti-třetí strany CD8 + CTL jako silné veto buňky: koexprese CD8 a FasL je předpokladem". Imunita. 13 (4): 507–15. doi:10.1016 / s1074-7613 (00) 00050-9. PMID  11070169.
  15. ^ Milstein, O; Hagin, D; Lask, A; Reich-Zeliger, S; Shezen, E; Ophir, E; Eidelstein, Y; Afik, R; Antebi, YE; Dustin, ML; Reisner, Y (20. ledna 2011). „CTL reagují aktivací a vylučováním granulí, když slouží jako cíle pro rozpoznávání T-buněk“. Krev. 117 (3): 1042–52. doi:10.1182 / krev-2010-05-283770. PMC  3035066. PMID  21045195.
  16. ^ Or-Geva, N; Reisner, Y (březen 2016). „Vývoj vyčerpání T-buněk při haploidentické transplantaci kmenových buněk“. British Journal of Hematology. 172 (5): 667–84. doi:10.1111 / bjh.13868. PMID  26684279.
  17. ^ Or-Geva, N; Reisner, Y (srpen 2014). "Podávání kmenových buněk megadózy jako cesta ke smíšenému chimerismu". Aktuální názor na transplantaci orgánů. 19 (4): 334–41. doi:10.1097 / MOT.0000000000000095. PMID  24905022.
  18. ^ Thomas, JM; Verbanac, KM; Carver, FM; Kasten-Jolly, J; Haisch, CE; Gross, U; Smith, JP (duben 1994). "Veto buňky v toleranci transplantace". Klinická transplantace. 8 (2 Pt 2): 195–203. PMID  8019036.
  19. ^ Naar, JD; Fisher, RA; Saggi, BH; Vzhůru PE, Jr.; Tawes, JW; Posner, MP (1. července 1998). "Průtoková cytometrická analýza chimerismu u potkanů ​​tolerantních k aloimplantátu ledvin". The Journal of Surgical Research. 77 (2): 179–86. doi:10.1006 / jsre.1998.5373. PMID  9733606.
  20. ^ A b Or-Geva, N; Reisner, Y (červen 2015). „Role veto buněk odvozených od dárce v nemyeloablativním haploidentickém HSCT“. Transplantace kostní dřeně. 50 Suppl 2: S14–20. doi:10.1038 / bmt.2015.89. PMID  26039201.
  21. ^ Or-Geva, N; Gidron-Budovský, R; Radomir, L; Edelstein, Y; Singh, AK; Sidlik-Muskatel, R; Ophir, E; Bachar-Lustig, E; Reisner, Y (duben 2018). „Směrem k„ běžně prodávaným “geneticky modifikovaným T buňkám: prodlužování funkčního štěpení u myší pomocí CD8 veta T buněk“. Leukémie. 32 (4): 1039–1041. doi:10.1038 / leu.2017.332. PMID  29151584.
  22. ^ Lask, A; Ophir, E; Or-Geva, N; Cohen-Fredarow, A; Afik, R; Eidelstein, Y; Reich-Zeliger, S; Nathansohn, B; Edinger, M; Negrin, RS; Hagin, D; Reisner, Y (11. dubna 2013). „Nový přístup k eradikaci reziduálních lymfomových buněk hostitelskými nereaktivními centrálními paměťovými CD8 T buňkami třetích stran“. Krev. 121 (15): 3033–40. doi:10.1182 / krev-2012-06-432443. PMC  4467889. PMID  23446736.

externí odkazy