Vyčerpání T-buněk - T-cell depletion - Wikipedia

T-buňka deplece (TCD) je proces odstraňování nebo redukce T buněk, který mění imunitní systém a jeho reakci. K vyčerpání může docházet přirozeně (tj HIV ) nebo být indukován pro léčebné účely. TCD může snížit riziko nemoc štěpu proti hostiteli (GVHD), což je běžný problém při transplantacích. Myšlenka, že TCD aloštěp může eliminovat GVHD byl poprvé představen v roce 1958.[1] U lidí byla první TCD provedena v závažná kombinovaná imunodeficience pacientů.[2][3]

Metody vyčerpání

Metody deplece T buněk lze obecně rozdělit na fyzické nebo imunologické. Mezi příklady fyzické separace patří použití protiproudé odstředivé elutriace, frakcionace na gradientech hustoty nebo diferenciální aglutinace s lektiny následovaná rozetováním s ovčími červenými krvinkami. Imunologické metody využívají protilátky, buď samotné, ve spojení s homologními, heterologními nebo králičími komplementovými faktory, které jsou namířeny proti T buňkám. Tyto techniky lze navíc použít v kombinacích.[4][3]

Tyto techniky lze provádět buď in vivo, ex vivo nebo in vitro.[3] Ex vivo techniky umožňují přesnější počet T buněk v štěpu a v případě potřeby má také možnost „přidat“ nastavený počet T buněk. V současné době, ex vivo techniky nejčastěji používají metody pozitivní nebo negativní selekce využívající imunomagnetickou separaci. V porovnání, in-vivo TCD se provádí za použití anti-T buněčných protilátek nebo nejnověji post-HSCT cyklofosfamidu.[5]

Metoda, při které dochází k vyčerpání, může výrazně ovlivnit výsledky. Ex vivo TCD se používá hlavně v prevenci GVHD, kde nabízí nejlepší výsledky.[6] Vyplňte však TCD přes ex vivo, speciálně v Akutní myeloidní leukémie (AML), pacienti obvykle nezlepšují přežití.[7] In vivo vyčerpání často používá monoklonální protilátky (např. alemtuzumab) nebo heteroantisera.[7] Při haploidentické transplantaci hematopoetických kmenových buněk in vivo TCD potlačil lymfocyty brzy. Výskyt reaktivací cytomegaloviru (CMV) je však zvýšený. Tyto problémy lze překonat kombinací haploidentického štěpu TCD s cyklofosfamidem po HSCT.[8] Naproti tomu oba in vivo TCD s alemtuzumabem a in vitro TCD s výběrem CD34 + fungoval srovnatelně.[9]

I když je prospěšné TCD zabránit GVHD existují určité problémy, které mohou způsobit zpoždění obnovy imunitního systému transplantovaného jedince a snížení Účinek štěpu proti nádoru. Na tento problém částečně odpovídá selektivnější vyčerpání, například vyčerpání CD3 + nebo αβT-buňka a CD19 B buňka, který zachovává další důležité buňky imunitního systému.[10] Další metodou je přidání buněk zpět do štěpu, po komplexní metodě TCD jsou příklady opětovného zavedení buňky přirozeného zabíjení (NK), γδ T-buňky [11] a T regulační buňky (Tregs).[12]

Brzy bylo zřejmé, že TCD je dobré pro prevenci GVHD, ale také vedlo ke zvýšení odmítnutí štěpu, tento problém lze vyřešit transplantací více hematopoetické kmenové buňky. Tento postup se nazývá „megadávková transplantace“ a brání odmítnutí, protože kmenové buňky mají schopnost (tj. Zabíjení veto buněk) chránit se před imunitním systémem hostitele.[13] Experimenty ukazují, že transplantace jiných typů vetovat buňky spolu s megadávkovým haploidentickým HSCT umožňuje snížit toxicitu klimatizační režim, což činí tuto léčbu mnohem bezpečnější a použitelnější pro mnoho nemocí.[14][15] Tyto veto buňky mohou také vykonávat účinek štěpu proti nádoru.[16]

Role v nemoci

V HIV

Vyčerpání CD4 + T buněk je jedním ze dvou charakteristických znaků HIV. Vyčerpání regulačních T buněk zvyšuje imunitní aktivaci, druhý znak HIV.[17] Glut1 Regulace je spojena s aktivací CD4 + T buněk, takže její expresi lze použít ke sledování ztráty CD4 + T buněk během HIV.[18] Ve srovnání s HIV jedinci proliferují CD4 + T buňky vyšší rychlostí u HIV +, který je modulován interferony typu I.[19]

U rakoviny

Role TCD v rakovině se zvyšuje s nárůstem vyšetřovaných imunoterapií, konkrétně těch, které se zaměřují na vlastní antigeny. Jedním příkladem je antigen-specifická tolerance vůči CD4 + T buňkám, která slouží jako primární mechanismus omezující imunoterapeutické odpovědi na endogenní vlastní antigen guanylylcyklázu c (GUCY2C) u kolorektálního karcinomu.[20] V některých případech však selektivní tolerance CD4 + T buněk poskytuje jedinečnou terapeutickou příležitost k maximalizaci imunitní a protinádorové odpovědi zaměřené na vlastní antigeny bez indukce autoimunity začleněním vlastních antigenu nezávislých CD4 + T buněčných epitopů do vakcín proti rakovině.[20]

V modelu karcinomu mléčné žlázy deplece CD25 + regulačních T buněk zvyšuje množství CD8 + CD11c + PD110, které cílí a ničí nádory.[21]

U lupusu

Fenotypové a funkční vlastnosti regulačních T buněk u pacientů s lupusem se neliší od zdravých pacientů. Vyčerpání regulačních T buněk má však za následek intenzivnější vzplanutí systémového lupus erythematodes. The in vivo Předpokládá se, že k vyčerpání regulačních T buněk dojde časnou indukcí apoptózy, která následuje po expozici vlastním Ag, které vzniknou během vzplanutí.[22]

U infekce myším cytomegalovirem (MCMV)

MCMV je vzácný herpesvirus, který může způsobit šíření a smrtelné onemocnění u imunodeficitních zvířat podobné onemocnění způsobenému lidským cytomegalovirem u imunodeficientních lidí. Vyčerpání CD8 + T buněk před infekcí MCMV účinně zvyšuje antivirovou aktivitu přirozené zabijácké buňky. Vyčerpání po infekci nemá žádný účinek na NK buňky.[23]

Při artritidě

Předběžná studie účinku na TCD u artritidy na myších modelech ukázala, že regulační T buňky hrají důležitou roli při zánětu hypersenzitivní artritidy opožděného typu (DTHA). K tomu dochází tím, že TCD indukuje zvýšené neutrofily a aktivitu IL-17 a RANKL.[24]

Léčba Použití

Haploidentická transplantace kmenových buněk

TCD se hojně používá při haploidentické transplantaci kmenových buněk (HSCT), což je proces, při kterém pacienti s rakovinou dostávají infuzi zdravých kmenových buněk od kompatibilního dárce, aby doplnili své prvky tvořící krev.[25]

U pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML) a při jejich první remisi ex vivo TCD výrazně snížila výskyt GVHD, i když přežití bylo srovnatelné s konvenčními transplantacemi.[26]

Transplantace kostní dřeně

U alogenních transplantací kostní dřeně (BMT) pocházejí transplantované kmenové buňky z kostní dřeně. V případech, kdy jsou dárci geneticky podobní, ale nejsou totožní, se riziko HVGD zvyšuje.[27] První ex vivo Studie TCD používaly monoklonální protilátky, ale stále měly vysokou míru výskytu GVHD. Další léčba pomocí komplementu nebo imunotoxinů (spolu s protilátkou proti T-buňkám) zlepšila depleci, čímž se zvýšila prevence GVHD.[28] Vyčerpání αβ T buněk z infundovaného štěpu šetří γδ T buňky a NK buňky podporuje jejich homeostatickou rekonstituci, čímž se snižuje riziko GVHD.[29]

In vitro TCD selektivně s anti-T12 monoklonální protilátkou snižuje rychlost akutního a chronického GVHD po alogenní BMT. Dále jsou léky potlačující imunitu obvykle zbytečné, pokud jsou CD6 + T buňky odstraněny z kostní dřeně.[30]

Pacienti mohou relapsovat i po alogenní transplantaci kostní dřeně TCD, ačkoli pacienti s chronickou myeloidní leukemií (CML), kteří dostávají infuzi lymfocytů dárce (DLI), mohou obnovit úplnou remisi.[31]

Reference

  1. ^ UPHOFF, DE (březen 1958). „Vyloučení sekundární fáze ozařovacího syndromu očkováním fetální hematopoetické tkáně po letálním x-ozáření celého těla“. Journal of the National Cancer Institute. 20 (3): 625–32. PMID  13539613.
  2. ^ Reisner, Y; Kapoor, N; Kirkpatrick, D; Pollack, MS; Cunningham-Rundles, S; Dupont, B; Hodes, MZ; Dobře, RA; O'Reilly, RJ (únor 1983). „Transplantace pro těžkou kombinovanou imunodeficienci s HLA-A, B, D, DR nekompatibilními buňkami rodičovské dřeně frakcionovanými sójovým aglutininem a ovčími červenými krvinkami“. Krev. 61 (2): 341–8. doi:10,1182 / krev. V61.2.341.341. PMID  6217853.
  3. ^ A b C Or-Geva, N; Reisner, Y (březen 2016). „Vývoj vyčerpání T-buněk při haploidentické transplantaci kmenových buněk“. British Journal of Hematology. 172 (5): 667–84. doi:10.1111 / bjh.13868. PMID  26684279.
  4. ^ Daniele, Nicola; Scerpa, Maria; Caniglia, Maurizio; Ciammetti, Chiara; Rossi, Cecilia; Bernardo, Maria; Locatelli, Franco; Isacchi, Giancarlo; Zinno, Francesco (2012). „Přehled vyčerpání T-buněk při transplantaci haploidentických kmenových buněk“. Krevní transfúze. 10 (3): 264–272. doi:10.2450/2012.0106-11. PMC  3417724. PMID  22337272.
  5. ^ Booth, Claire (2013). „Současná role deplece T buněk při transplantaci kmenových buněk u dětí“. British Journal of Hematology. 162 (2): 177–190. doi:10.1111 / bjh.12400. PMID  23718232.
  6. ^ Devine, Steven; Carter, Shelly; Soiffer, Robert; Pasquini, Marcelo; Hari, Parameswaran; Stein, Anthony; Lazarus, Hillard; Linker, Charles; Stadtmauer, Edward; Alyea, Edwin; Keever-Taylor, Carolyn; O'Reilly, Richard (2012). „Nízké riziko chronického štěpu versus hostitelské nemoci a relapsu spojeného s transplantací kmenových buněk periferní krve s deplecí T-buněk pro akutní myeloidní leukémii v první remisi: výsledky protokolu 0303 o síti pro klinické a klinické transplantace (BMT CTN).“. Biologie transplantace krve a dřeně. 17 (9): 1343–1351. doi:10.1016 / j.bbmt.2011.02.002. PMC  3150599. PMID  21320619.
  7. ^ A b Antin, Joseph (2011). „Vyčerpání T-buněk v GVHD: Méně je více?“. Krev. 117 (23): 6061–6062. doi:10.1182 / krev-2011-04-348409. PMID  21659553.
  8. ^ Aversa, F; Bachar-Lustig, E; Or-Geva, N; Prezioso, L; Bonomini, S; Manfra, I; Monti, A; Schifano, C; Zlotnikov-Klionsky, Y; Martelli, MF; Sammarelli, G; Sassi, M; Soli, M; Giuliodori, S; Benecchi, M; Giuliani, N; Lohr, F; Pratissoli, S; Reisner, Y (14. listopadu 2017). „Indukce imunitní tolerance nemyeloablativní haploidentickou HSCT kombinující depleci T-buněk a posttransplantační cyklofosfamid“. Krevní zálohy. 1 (24): 2166–2175. doi:10.1182 / Bloodadvances.2017009423. PMC  5737124. PMID  29296864.
  9. ^ Marek, A; Stern, M; Ansari, M; Ozsahiri, H; Güngör, T; Gerber, B; Kühne, T; Passweg, JR; Gratwohl, A; Tichelli, A; Segger, R; Schanz, U; Halter, J; Stussi, G (2014). „Dopad technik deplece T-buněk na výsledek po haploidentické hematopoetické SCT“. Transplantace kostní dřeně. 49 (1): 55–61. doi:10.1038 / bmt.2013.132. PMID  24037023.
  10. ^ Lang, P; Schumm, M; Greil, J; Bader, P; Klingebiel, T; Müller, I; Feuchtinger, T; Pfeiffer, M; Schlegel, PG; Niethammer, D; Handgretinger, R (2005). „Srovnání tří metod manipulace štěpů pro haploidentickou transplantaci kmenových buněk u pediatrických pacientů: předběžné výsledky pilotní studie“. Klinische Padiatrie. 217 (6): 334–8. doi:10.1055 / s-2005-872529. PMID  16307419.
  11. ^ Airoldi, I; Bertaina, A; Prigione, I; Zorzoli, A; Pagliara, D; Cocco, C; Meazza, R; Loiacono, F; Lucarelli, B; Bernardo, ME; Barbarito, G; Pende, D; Moretta, A; Pistoia, V; Moretta, L; Locatelli, F (9. dubna 2015). „Rekonstituce γδ T-buněk po HLA-haploidentické transplantaci hematopoézy byla ochuzena o TCR-αβ + / CD19 + lymfocyty“. Krev. 125 (15): 2349–58. doi:10.1182 / krev-2014-09-599423. PMC  4440890. PMID  25612623.
  12. ^ Di Ianni, M; Falzetti, F; Carotti, A; Terenzi, A; Castellino, F; Bonifacio, E; Del Papa, B; Zei, T; Ostini, RI; Cecchini, D; Aloisi, T; Perruccio, K; Ruggeri, L; Balucani, C; Pierini, A; Sportoletti, P; Aristei, C; Falini, B; Reisner, Y; Velardi, A; Aversa, F; Martelli, MF (7. dubna 2011). „Tregy zabraňují GVHD a podporují imunitní rekonstituci při HLA-haploidentické transplantaci“. Krev. 117 (14): 3921–8. doi:10.1182 / krev-2010-10-311894. PMID  21292771.
  13. ^ Or-Geva, N; Reisner, Y (srpen 2014). "Podávání kmenových buněk megadózy jako cesta ke smíšenému chimerismu". Aktuální názor na transplantaci orgánů. 19 (4): 334–41. doi:10.1097 / MOT.0000000000000095. PMID  24905022.
  14. ^ Ophir, E; Or-Geva, N; Gurevič, já; Tal, O; Eidelstein, Y; Shezen, E; Margalit, R; Lask, A; Shakhar, G; Hagin, D; Bachar-Lustig, E; Reich-Zeliger, S; Beilhack, A; Negrin, R; Reisner, Y (14. února 2013). „Myší T-buňky CD8 (+) s centrální pamětí proti třetí straně podporují hematopoetický chimerismus za mírného kondicionování: sekvestrace lymfatických uzlin a delece T-buněk proti dárci“. Krev. 121 (7): 1220–8. doi:10.1182 / krev-2012-07-441493. PMC  4467899. PMID  23223359.
  15. ^ Or-Geva, N; Reisner, Y (2015). „Cvičení„ veta “, aby se haploidentická transplantace hematopoetických kmenových buněk stala bezpečnou metodou pro navození imunitní tolerance.“ Regenerativní medicína. 10 (3): 239–42. doi:10,2217 / rme.14,94. PMID  25933232.
  16. ^ Lask, A; Ophir, E; Or-Geva, N; Cohen-Fredarow, A; Afik, R; Eidelstein, Y; Reich-Zeliger, S; Nathansohn, B; Edinger, M; Negrin, RS; Hagin, D; Reisner, Y (11. dubna 2013). „Nový přístup k eradikaci reziduálních lymfomových buněk hostitelskými nereaktivními centrálními paměťovými CD8 T buňkami třetích stran“. Krev. 121 (15): 3033–40. doi:10.1182 / krev-2012-06-432443. PMC  4467889. PMID  23446736.
  17. ^ Eggena, Mark; Barugahare, Banson; Jones, Norman; Okello, Martin; Mutalya, Steven; Kityo, Cissy; Mugyenyi, Peter; Cao, Huyen (2005). „Vyčerpání regulačních T buněk při infekci HIV je spojeno s imunitní aktivací“. Journal of Immunology. 174 (7): 4407–4414. doi:10,4049 / jimmunol.174.7.4407. PMID  15778406.
  18. ^ Palmer, Clovis; Ostrowski, Matias; Gouillou, Maelenn; Tsai, Louis; Yu, Di; Zhou, Jinglin; Henstridge, Darren; Maisa, Anna; Hearps, Anna; Lewin, Sharon; Landay, Alan; Jaworowski, Anthony; McCune, Joseph; Crowe, Suzanne (2014). „Zvýšená metabolická aktivita glukózy je spojena s aktivací a vyčerpáním T-buněk CD4 + během chronické infekce HIV“. AIDS. 28 (3): 297–309. doi:10.1097 / QAD.0000000000000128. PMC  4293200. PMID  24335483.
  19. ^ Sedaghat, Ahmad; Němec, Jennifer; Teslovich, Tanya; Cofrancesco, Joseph; Jie, Chunfa; Talbot, C. Conover; Siliciano, Robert (2008). „Chronická aktivace a vyčerpání T-buněk CD4 + u infekce virem lidské imunodeficience typu 1: narušení dynamiky T-buněk zprostředkované interferonem typu I“. Journal of Virology. 82 (4): 1870–1883. doi:10.1128 / JVI.02228-07. PMC  2258719. PMID  18077723.
  20. ^ A b Snook, Adam; Magee, Michael; Schulz, Stephanie; Waldman, Scott (2014). „Autotolerance eliminuje CD4 + T, ale ne CD8 + T nebo B, buňky poškozující imunoterapii rakoviny“. European Journal of Immunology. 44 (7): 1956–1966. doi:10.1002 / eji.201444539. PMC  4107120. PMID  24771148.
  21. ^ Goudin, Nicolas; Chappert, Pascal; Mégret, Jérome; Gross, David-Alexandre; Rocha, Benedita; Azogui, Orly (2016). „Vyčerpání regulačních T buněk indukuje vysoký počet dendritických buněk a odmaskuje podmnožinu protinádorových CD8 + CD11c + PD-1lo efektorových T buněk“. PLOS ONE. 11 (6): e0157822. Bibcode:2016PLoSO..1157822G. doi:10.1371 / journal.pone.0157822. PMC  4920347. PMID  27341421.
  22. ^ Miyara, Makoto; Amoura, Zahir; Parizot, Christophe; Badoual, Cécile; Dorgham, Karim; Trad, Salim; Nochy, Dominique; Debré, Patrice; Piette, Jean-Charles; Gorochov, Guy (2005). „Globální přirozené regulační vyčerpání T buněk u aktivního systémového lupus erythematodes“. Journal of Immunology. 175 (12): 8392–8400. doi:10,4049 / jimmunol.175.12.8392. PMID  16339581.
  23. ^ Salem, Mohamad; Hossain, Mohammad (2000). „In vivo akutní vyčerpání CD8 + T buněk před myší cytomegalovirovou infekcí zvýšilo regulovanou vrozenou antivirovou aktivitu přirozených zabíječských buněk“. International Journal of Immunopharmacology. 22 (9): 707–718. doi:10.1016 / S0192-0561 (00) 00033-3. PMID  10884591.
  24. ^ Atkinson, Sara; Hoffmann, Ute; Hamann, Alf; Bach, Emil; Danneskiold-Samsøe, Niels; Kristiansen, Karsten; Serikawa, Kyle; Fox, Brian; Kruse, Kim; Haase, Claus; Skov, Søren; Nansen, Anneline (2016). „Vyčerpání regulačních T buněk vede k exacerbaci hypersenzitivní artritidy se zpožděným typem u myší C57BL / 6, které lze potlačit blokádou IL-17“. Modely a mechanismy nemocí. 9 (4): 427–440. doi:10,1242 / dmm.022905. PMC  4852503. PMID  26822477.
  25. ^ „Co je to haploidentická transplantace kmenových buněk?“. 2017-01-09.
  26. ^ Ni, Xiong; Song, Qingxiao; Cassady, Kaniel; Deng, Ruishu; Jin, Hua; Zhang, Mingfeng; Dong, Haidong; Forman, Stephen; Martin, Paul; Chen, Yuan-Zhong; Wang, Jianmin; Zeng, Defu (2017). „PD-L1 interaguje s CD80 k regulaci aktivity štěpu proti leukémii dárcovských CD8 + T buněk“. Journal of Clinical Investigation. 127 (5): 1960–1977. doi:10,1172 / JCI91138. PMC  5409099. PMID  28414296.
  27. ^ „Allogenní transplantace kostní dřeně“. 2011-02-02.
  28. ^ Saad, Ayman; Lamb, Lawrence (2017). „Explece T-buněk ex vivo u alogenních transplantací krvetvorných buněk: minulost, přítomnost a budoucnost“. Transplantace kostní dřeně. 52 (9): 1241–1248. doi:10.1038 / bmt.2017.22. PMC  5589981. PMID  28319073.
  29. ^ Abdelhakim, Haitham; Abdel-Azim, Hisham; Saad, Ayman (2017). „Role deplece αβ T buněk v prevenci štěpu proti hostitelské nemoci“. Biomedicíny. 5 (3): 35. doi:10,3390 / biomedicíny5030035. PMC  5618293. PMID  28672883.
  30. ^ Soiffer, RJ (1992). „Prevence onemocnění štěp proti hostiteli selektivní deplecí CD6-pozitivních T lymfocytů z kostní dřeně dárce“. Journal of Clinical Oncology. 10 (7): 1191–1200. doi:10.1200 / JCO.1992.10.7.1191. PMID  1607923.
  31. ^ Sehn, Laurie (1999). „Srovnávací výsledky transplantace alogenní kostní dřeně s deplecí T-buněk a bez T-buněk u chronické myeloidní leukémie: dopad infuze lymfocytů dárce“. Journal of Clinical Oncology. 17 (2): 561–568. doi:10.1200 / jco.1999.17.2.561. PMID  10080600.