Tolerogenní dendritická buňka - Tolerogenic dendritic cell

Tolerogenní dendritické buňky (a. k. a. tol-DC, tDCsnebo DCregs) jsou heterogenní skupina dendritické buňky s imunosupresivními vlastnostmi, připravující imunitní systém do tolerogenního stavu proti různým antigeny. Tyto tolerogenní účinky jsou většinou zprostředkovány regulací T buňky jako je indukce T buněk anergie, T buňka apoptóza a indukce Tregs.[1] Tol-DC také ovlivňují místní mikroprostředí směrem k tolerogennímu stavu produkcí protizánětlivých látek cytokiny.

Tol-DC nejsou specifické pro linii a jejich imunitní potlačující funkce jsou způsobeny jejich stavem aktivace a / nebo diferenciace. Obecně mohou být vlastnosti všech typů dendritických buněk vysoce ovlivněny místním mikroprostředím, jako je přítomnost pro nebo protizánětlivých cytokinů, proto jsou tolerogenní vlastnosti tol-DC často závislé na kontextu a mohou být dokonce nakonec přepsány na prozánětlivé fenotyp.[2][3][4]

Tolerogenní DC představují potenciální strategii pro léčbu autoimunitních onemocnění, alergických onemocnění a odmítnutí transplantátu. Kromě toho lze u lidí vyvolat specifickou toleranci vůči Ag in vivo očkováním pomocí Ag-pulsu ex vivo generované tolerogenní DC.[5] Z tohoto důvodu jsou tolerogenní DC důležitým slibným terapeutickým nástrojem.[6]

Dendritické buňky

Dendritické buňky (DC) byly poprvé objeveny a popsány v roce 1973 autorem Ralph M. Steinman. Představují most mezi vrozenou a adaptivní imunitou a hrají klíčovou roli v regulaci iniciace imunitních odpovědí. DC naplňují téměř všechny povrchy těla a nezabíjejí přímo patogeny, využívají a následně degradují antigeny na peptidy svou proteolytickou aktivitou. Poté prezentují tyto peptidy v komplexech společně s jejich MHC molekuly na povrchu jejich buněk. DC jsou také jediným buněčným typem, který může aktivovat naivní T buňky a indukovat imunitní odpovědi specifické pro antigen.[6][7]

Proto je jejich role zásadně důležitá v rovnováze mezi tolerancí a imunitní odpovědí.

Tolerogenní dendritické buňky

Tolerogenní DC jsou nezbytné pro udržení centrální a periferní tolerance prostřednictvím indukce klonální delece T buněk, anergie T buněk a generování a aktivace regulačních T (Treg) buněk. Z tohoto důvodu jsou tolerogenní DC možnými kandidáty na specifickou buněčnou terapii pro léčbu alergických onemocnění, autoimunitních onemocnění (např. Diabetes typu 1, roztroušená skleróza, revmatoidní artritida) nebo odmítnutí transplantátu.[8][9][6]

Tolerogenní DC často vykazují na svém povrchu nezralý nebo polozralý fenotyp s charakteristicky nízkou expresí kostimulačních (např. CD80, CD86) a MHC molekul. Tolerogenní DC také produkují různé cytokiny jako zralé DC (např. Protizánětlivé cytokiny interleukin (IL) -10, transformující růstový faktor-p (TGF-β)). Kromě toho mohou tolerogenní DC také exprimovat různé inhibiční povrchové molekuly (např. Programovaný ligand buněčné smrti (PDL) -1, PDL-2) nebo mohou modulovat metabolické parametry a měnit odpověď T buněk. Například tolerogenní DC mohou uvolňovat nebo indukovat enzymy, jako je indoleamin 2,3-dioxygenáza (IDO) nebo hemoxygenáza-1 (HO-1). IDO podporuje degradaci tryptofanu na N-formylkynurenin, což vede ke snížené proliferaci T buněk, zatímco HO-1 katalyzuje degradaci hemoglobinu, což vede k produkci oxidu uhelnatého a nižší DC imunogenicitě. Kromě toho mohou tolerogenní DC také produkovat kyselinu retinovou (RA), která indukuje diferenciaci Treg.[10][11]

Lidské tolerogenní DC mohou být indukovány různými imunosupresivními léky nebo biomediátory. Imunosupresivní léky, např. kortikosteroid dexamethason, rapamycin, cyklosporin nebo kyselina acetylsalicylová, způsobují nízkou expresi kostimulačních molekul, sníženou expresi MHC, vyšší expresi inhibičních molekul (např. PDL-1) nebo vyšší sekreci IL-10 nebo IDO. Kromě toho vede inkubace s inhibičními cytokiny IL-10 nebo TGF-p ke generování tolerogenního fenotypu. Jiné mediátory také ovlivňují tvorbu tolerogenního DC, např. vitamin D3, vitamin D2,[12] růstový faktor hepatocytů nebo vazoaktivní intestinální peptid. Nejstarší a nejčastěji používaný koktejl pro cytokiny in vitro Generování stejnosměrného proudu je GM-CSF / IL-4.[10][5]

Tolerogenní DC mohou být potenciálním kandidátem na specifickou imunoterapii a jsou studovány pro jejich použití k léčbě zánětlivých, autoimunitních a alergických onemocnění a také v transplantační medicíně. Důležitým a zajímavým rysem tolerogenních DC je také migrační kapacita směrem k sekundárním lymfatickým orgánům, vedoucí k imunosupresi zprostředkované T-buňkami. První pokus o přenos tolerogenních DC na člověka provedla skupina Ralpha Steinmana v roce 2001. Pokud jde o podávání DC, v posledních letech se u lidí používaly různé aplikace. Tolerogenní DC byly injikovány např. intraperitoneálně u pacientů s Crohnovou chorobou, intradermálně u pacientů s diabetem a revmatoidní artritidou, subkutánně u pacientů s revmatoidní artritidou a přes artroskopické injekce do kloubů pacienta s revmatoidní a zánětlivou artritidou.[13]

Proto je nutné testovat tolerogenní DC na stabilní fenotyp, aby se vyloučila ztráta regulační funkce a přechod na imunostimulační aktivitu.

Charakteristické povrchové molekuly

Přestože tol-DC nejsou specifické pro danou linii, obecně exprimují více imunosupresivních molekul a faktorů na buněčném povrchu ve srovnání s imunogenními kostimulačními molekulami. Vyšší exprese inhibičních molekul je spojena s jejich tolerogenními schopnostmi.

Jedná se o molekuly: PD-L1, transkripty podobné imunoglobulinu ILT (ILT3 / 4/5), B7-H1 SLAM, DEC-205.[14][15][16][17] Tolerogenní účinek byl prokázán také nadměrnou expresí Zubatý-1 na DC, které zase indukovaly produkci antigenu specifických T regulačních buněk TGF-b.[18]

Mechanismus tolerance

Tol-DC podporuje centrální a periferní toleranci. Tyto tolerogenní vlastnosti se provádějí delecí T buněk, indukcí Tregs a anergizovaných T buněk, poté expresí imunomodulačních molekul, jako je PD-L1 a PD-L2, hem oxygenáza 1, HLA-G, CD95L, S TNF související ligandy indukující apoptózu, galektin-1 a DC-SIGN a produkce imunosupresivních molekul, jako je IL-10, TGF-b, indoleamin 2,3-dioxygenáza (DĚLÁM), IL-27 a žádná.[19][20][21][22]

Cytokiny a molekuly v diferenciaci tol-DC

Tol-DC mohou být indukovány různými podněty. Ukázalo se, že následující molekuly indukují / podporují / upřednostňují indukci tol-DC: IL-10, IL-27, TGF-b1, růstový faktor hepatocytů, vazoaktivní intestinální peptid, kyselina retinoidová, vitamin D3, kortikosteroidy, rapamycin, cyklosporin, takrolismus, aspirin a ligandy AhR.[23][24]

Vakcinace vyvolávající toleranci

V současné době jsou charakterizovány dvě subpopulace lidských tolerogenních DC: CD83vysokýCCR7+ a CD83nízkýCCR7− IL-10DC. CD83vysoký IL-10DC vykazují stabilní fenotyp za zánětlivých podmínek a vykazují vyšší migrační kapacitu zajišťující migraci do sekundárních lymfoidních orgánů. Proto CD83vysoký IL-10DC mohou být slibnými a skvělými kandidáty na vakcinační studie vyvolávající toleranci in vivo.[5]

V roce 2011 Giannoukakis et al. publikované výsledky randomizované, dvojitě zaslepené fáze I studie autologních DC očkování u pacientů s diabetem typu I. Ošetření těmito buňkami bylo bezpečné a dobře tolerované.[25]

Populace tolerogenních dendritických buněk

Celý soubor tolerogenních dendritických buněk lze rozdělit do dvou velkých skupin - přirozeně se vyskytující tolerogenní DC a indukované tolerogenní DC.

Přirozeně se vyskytující tolerogenní dendritické buňky.

Přírodní tol-DC jsou většinou přítomny v místě tolerogenního prostředí. Ve svém tolerogenním stavu jsou udržovány protizánětlivými cytokiny přítomnými v těchto prostředích, ale lze je snadno přepsat zánětlivými signály, aby se staly imunogenními.[23] Mohou se vyskytovat ve střevních, plicních, kožních, krevních a jaterních tkáních. Přesto se očekává, že budou nalezeny i jinde.[3]

Nezralé a polozralé dendritické buňky (iDC) s tolerogenními vlastnostmi

Jejich tolerogenní účinek je většinou způsoben nedostatkem imunogenních kostimulačních molekul navzdory jejich schopnosti prezentovat antigeny. Tento jev vede k anergii T buněk.[3] Opakovaná stimulace T buněk pomocí iDC je může převést na Tregs[26][27] Nezralé a polozralé dendritické buňky jsou za ustálených podmínek tolerogenní a po vystavení prozánětlivému prostředí se mohou také stát imunogenními.[28][29]

Vyvolané tolerogenní dendritické buňky

Tol-DC mohou být vyvolány chemickými látkami, patologickými podmínkami nebo molekulárními modifikacemi.

Patogenem indukovaná tolerogenní DC

Některé patogeny jsou schopné unést imunitní toleranci hostitele a vyvolat Tregs v jejich okolí.[30][31][32]

Tumorem indukovaná tolerogenní DC

Nádory také vyvinuly způsoby indukce tol-DC, které vedly k diferenciaci a akumulaci Tregs v jejich stromatu a drenáži lymfatických uzlin.[33][34]

Farmakologicky indukované tolerogenní DC

Jak již bylo uvedeno výše, mnoho farmakologických látek je schopno indukovat tol-DC, včetně kortikosteroidů, rapamycinu, cyklosporinu, takrolismu, aspirinu.

Geneticky indukované tolerogenní DC

Genetické manipulace mohou být použity k udělení tolerogenních vlastností DC, jako je gen knock down, knock-out, transgenní nad expresí proteinů a další.[35]

Reference

  1. ^ Hill M, Cuturi MC (prosinec 2010). "Negativní očkování tolerogenními dendritickými buňkami při transplantaci orgánů". Aktuální názor na transplantaci orgánů. 15 (6): 738–43. doi:10.1097 / MOT.0b013e32833f7114. PMID  20881497.
  2. ^ Wu L, Liu YJ (červen 2007). "Vývoj linií dendritických buněk". Imunita. 26 (6): 741–50. doi:10.1016 / j.immuni.2007.06.006. PMID  17582346.
  3. ^ A b C Maldonado RA, von Andrian UH (2010). Jak tolerogenní dendritické buňky indukují regulační T buňky. Pokroky v imunologii. 108. 111–65. doi:10.1016 / B978-0-12-380995-7.00004-5. ISBN  9780123809957. PMC  3050492. PMID  21056730.
  4. ^ Raker VK, Domogalla MP, Steinbrink K (2015-11-09). "Tolerogenní dendritické buňky pro regulační indukci T buněk u člověka". Hranice v imunologii. 6: 569. doi:10.3389 / fimmu.2015.00569. PMC  4638142. PMID  26617604.
  5. ^ A b C Kryczanowsky, Fanny; Raker, Verena; Graulich, Edith; Domogalla, Matthias P .; Steinbrink, Kerstin (01.11.2016). „Lidské dendritické buňky modulované IL-10 pro klinické použití: identifikace stabilní a migrační podskupiny se zlepšenou tolerogenní aktivitou“. The Journal of Immunology. 197 (9): 3607–3617. doi:10,4049 / jimmunol.1501769. ISSN  0022-1767. PMID  27683749.
  6. ^ A b C Domogalla, Matthias P .; Rostan, Patricia V .; Raker, Verena K .; Steinbrink, Kerstin (2017). „Tolerance prostřednictvím vzdělávání: Jak Tolerogenní dendritické buňky formují imunitu“. Hranice v imunologii. 8: 1764. doi:10.3389 / fimmu.2017.01764. ISSN  1664-3224. PMC  5770648. PMID  29375543.
  7. ^ Kalantari, Tahereh; Kamali-Sarvestani, Eskandar; Ciric, Bogoljub; Karimi, Mohamad H .; Kalantari, Mohsen; Faridar, Alireza; Xu, Hui; Rostami, Abdolmohamad (2011-11-22). „Generování imunogenních a tolerogenních dendritických buněk klinického stupně“. Imunologický výzkum. 51 (2–3): 153–160. doi:10.1007 / s12026-011-8255-5. ISSN  0257-277X. PMC  3474330. PMID  22105838.
  8. ^ Hilkens, C. M. U .; Isaacs, J. D. (10.04.2013). „Tolerogenní dendritická buněčná terapie pro revmatoidní artritidu: kde jsme teď?“. Klinická a experimentální imunologie. 172 (2): 148–157. doi:10.1111 / cei.12038. ISSN  0009-9104. PMC  3628318. PMID  23574312.
  9. ^ Bell, G. M .; Anderson, A.E .; Diboll, J .; Reece, R .; Eltherington, O .; Harry, R. A .; Fouweather, T .; MacDonald, C .; Chadwick, T. (01.01.2017). „Autologní tolerogenní dendritické buňky pro revmatoidní a zánětlivou artritidu“. Annals of the Revmatic Diseases. 76 (1): 227–234. doi:10.1136 / annrheumdis-2015-208456. ISSN  0003-4967. PMC  5264217. PMID  27117700.
  10. ^ A b Hubo, Mario; Trinschek, Bettina; Kryczanowsky, Fanny; Tuettenberg, Andrea; Steinbrink, Kerstin; Jonuleit, Helmut (2013-04-03). „Costimulatory Molecules on Immunogenic Versus Tolerogenic Human Dendritic Cells“. Hranice v imunologii. 4: 82. doi:10,3389 / fimmu.2013.00082. ISSN  1664-3224. PMC  3615188. PMID  23565116.
  11. ^ Domogalla, Matthias P .; Rostan, Patricia V .; Raker, Verena K .; Steinbrink, Kerstin (11. 12. 2017). „Tolerance prostřednictvím vzdělávání: Jak Tolerogenní dendritické buňky formují imunitu“. Hranice v imunologii. 8. doi:10.3389 / fimmu.2017.01764. ISSN  1664-3224. PMC  5770648. PMID  29375543.
  12. ^ Funda, David P .; Goliáš, Jaroslav; Hudcovic, Tomáš; Kozáková, Hana; Špíšek, Radek; Palová-Jelínková, Lenka (2018). „Antigenová zátěž (např. Dekarboxyláza kyseliny glutamové 65) tolerogenních DC (tolDCs) snižuje jejich schopnost předcházet cukrovce u neobézního diabetu (NOD) - model vážné kombinované imunodeficience adoptivního přenosu diabetu stejně jako u myší NOD“. Hranice v imunologii. 9: 290. doi:10.3389 / fimmu.2018.00290. ISSN  1664-3224. PMC  5820308. PMID  29503651.
  13. ^ Hilkens, CMU; Isaacs, J D (květen 2013). „Tolerogenní dendritická buněčná terapie pro revmatoidní artritidu: kde jsme teď?“. Klinická a experimentální imunologie. 172 (2): 148–157. doi:10.1111 / cei.12038. ISSN  0009-9104. PMC  3628318. PMID  23574312.
  14. ^ Smits HH, de Jong EC, Wierenga EA, Kapsenberg ML (březen 2005). „Různé tváře regulačních DC v homeostáze a imunitě“. Trendy v imunologii. 26 (3): 123–9. doi:10.1016 / j.it.2005.01.002. PMID  15745853.
  15. ^ Cella M, Döhring C, Samaridis J, Dessing M, Brockhaus M, Lanzavecchia A, Colonna M (květen 1997). „Nový inhibiční receptor (ILT3) exprimovaný na monocytech, makrofágech a dendritických buňkách zapojených do zpracování antigenu“. The Journal of Experimental Medicine. 185 (10): 1743–51. doi:10.1084 / jem.185.10.1743. PMC  2196312. PMID  9151699.
  16. ^ Probst HC, McCoy K, Okazaki T, Honjo T, van den Broek M (březen 2005). „Klidové dendritické buňky indukují toleranci periferních CD8 + T buněk prostřednictvím PD-1 a CTLA-4.“ Přírodní imunologie. 6 (3): 280–6. doi:10.1038 / ni1165. PMID  15685176.
  17. ^ Mahnke K, Knop J, Enk AH (prosinec 2003). „Indukce tolerogenních DC:‚ jste to, co jíte'". Trendy v imunologii. 24 (12): 646–51. doi:10.1016 / j.it.2003.09.012. PMID  14644138.
  18. ^ Yvon ES, Vigouroux S, Rousseau RF, Biagi E, Amrolia P, Dotti G, Wagner HJ, Brenner MK (listopad 2003). „Nadměrná exprese ligandu Notch, Jagged-1, indukuje aloantigen-specifické lidské regulační T buňky“. Krev. 102 (10): 3815–21. doi:10.1182 / krev-2002-12-3826. PMID  12842995.
  19. ^ Ezzelarab M, Thomson AW (srpen 2011). „Tolerogenní dendritické buňky a jejich role při transplantaci“. Semináře z imunologie. 23 (4): 252–63. doi:10.1016 / j.smim.2011.06.007. PMC  3192911. PMID  21741270.
  20. ^ Xia S, Guo Z, Xu X, Yi H, Wang Q, Cao X (říjen 2008). „Programy jaterního mikroprostředí diferenciace hematopoetických progenitorů na regulační dendritické buňky, udržování tolerance jater“. Krev. 112 (8): 3175–85. doi:10.1182 / krev-2008-05-159921. PMC  2569171. PMID  18669892.
  21. ^ Ilarregui JM, Croci DO, Bianco GA, Toscano MA, Salatino M, Vermeulen ME, Geffner JR, Rabinovich GA (září 2009). „Tolerogenní signály dodávané dendritickými buňkami do T buněk prostřednictvím imunoregulačního obvodu poháněného galektinem-1 zahrnujícím interleukin 27 a interleukin 10“. Přírodní imunologie. 10 (9): 981–91. doi:10.1038 / ni.1772. PMID  19668220.
  22. ^ Rémy S, Blancou P, Tesson L, Tardif V, Brion R, Royer PJ, Motterlini R, Foresti R, Painchaut M, Pogu S, Gregoire M, Bach JM, Anegon I, Chauveau C (únor 2009). „Oxid uhelnatý inhibuje TLR indukovanou imunogenicitu dendritických buněk“. Journal of Immunology. 182 (4): 1877–84. doi:10,4049 / jimmunol.0802436. PMID  19201840.
  23. ^ A b Gordon JR, Ma Y, Churchman L, Gordon SA, Dawicki W (2014-01-31). "Regulační dendritické buňky pro imunoterapii při imunologických onemocněních". Hranice v imunologii. 5: 7. doi:10.3389 / fimmu.2014.00007. PMC  3907717. PMID  24550907.
  24. ^ Rutella S, Danese S, Leone G (září 2006). „Tolerogenní dendritické buňky: modulace cytokinů dospívá“. Krev. 108 (5): 1435–40. doi:10.1182 / krev-2006-03-006403. PMID  16684955.
  25. ^ Giannoukakis, Nick; Phillips, Brett; Finegold, David; Harnaha, Jo; Trucco, Massimo (01.09.2011). „Fáze I (bezpečnost) studie autologních tolerogenních dendritických buněk u pacientů s diabetem 1. typu“. Péče o cukrovku. 34 (9): 2026–2032. doi:10.2337 / dc11-0472. ISSN  0149-5992. PMC  3161299. PMID  21680720.
  26. ^ Levings MK, Gregori S, Tresoldi E, Cazzaniga S, Bonini C, Roncarolo MG (únor 2005). „Diferenciace Tr1 buněk nezralými dendritickými buňkami vyžaduje IL-10, ale ne CD25 + CD4 + Tr buňky“. Krev. 105 (3): 1162–9. doi:10.1182 / krev-2004-03-1211. PMID  15479730.
  27. ^ Jonuleit H, Schmitt E, Schuler G, Knop J, Enk AH (listopad 2000). „Indukce neproliferujících CD4 (+) T buněk produkujících interleukin 10 s regulačními vlastnostmi opakovanou stimulací alogenními nezralými lidskými dendritickými buňkami“. The Journal of Experimental Medicine. 192 (9): 1213–22. doi:10.1084 / jem.192.9.1213. PMC  2193357. PMID  11067871.
  28. ^ Lim DS, Kang MS, Jeong JA, Bae YS (květen 2009). „Polozralé DC jsou imunogenní a nejsou tolerogenní, pokud jsou naočkovány vysokou dávkou u myší s artritidou vyvolanou kolagenem“. European Journal of Immunology. 39 (5): 1334–43. doi:10.1002 / eji.200838987. PMID  19350558.
  29. ^ Voigtländer C, Rössner S, Cierpka E, Theiner G, Wiethe C, Menges M, Schuler G, Lutz MB (červenec 2006). „Dendritické buňky vyzrálé s TNF mohou být dále aktivovány in vitro a po subkutánní injekci in vivo, což převádí jejich tolerogenicitu na imunogenicitu.“ Journal of Immunotherapy. 29 (4): 407–15. doi:10.1097 / 01.cji.0000210081.60178.b4. PMID  16799336.
  30. ^ Belkaid Y (listopad 2007). „Regulační T buňky a infekce: nebezpečná nutnost“. Recenze přírody. Imunologie. 7 (11): 875–88. doi:10.1038 / nri2189. PMID  17948021.
  31. ^ Mills KH, McGuirk P (duben 2004). "Antigen-specifické regulační T buňky - jejich indukce a role v infekci". Semináře z imunologie. 16 (2): 107–17. doi:10.1016 / j.smim.2003.12.006. PMID  15036234.
  32. ^ Grainger JR, Hall JA, Bouladoux N, Oldenhove G, Belkaid Y (březen 2010). „Dialog mikrobů a dendritických buněk řídí osud regulačních T-buněk“. Imunologické recenze. 234 (1): 305–16. doi:10.1111 / j.0105-2896.2009.00880.x. PMC  3404740. PMID  20193027.
  33. ^ Gabrilovich D (prosinec 2004). "Mechanismy a funkční význam nádorem indukovaných defektů dendritických buněk". Recenze přírody. Imunologie. 4 (12): 941–52. doi:10.1038 / nri1498. PMID  15573129.
  34. ^ Ghiringhelli F, Puig PE, Roux S, Parcellier A, Schmitt E, Solary E, Kroemer G, Martin F, Chauffert B, Zitvogel L (říjen 2005). „Nádorové buňky převádějí nezralé myeloidní dendritické buňky na buňky vylučující TGF-beta indukující proliferaci regulačních T buněk CD4 + CD25 +“. The Journal of Experimental Medicine. 202 (7): 919–29. doi:10.1084 / jem.20050463. PMC  2213166. PMID  16186184.
  35. ^ Morelli AE, Thomson AW (srpen 2007). "Tolerogenní dendritické buňky a snaha o transplantační toleranci". Recenze přírody. Imunologie. 7 (8): 610–21. doi:10.1038 / nri2132. PMID  17627284.