Buňky thymického epitelu - Thymic epithelial cell

Buňky thymického epitelu (TEC) jsou specializované buňky s vysokým stupněm anatomické, fenotypové a funkční heterogenity, které se nacházejí v thymickém epitelu v thymickém stromatu. Brzlík, jako primární lymfoidní orgán, zprostředkovává vývoj a zrání T buněk. Mikroprostředí thymic je vytvořeno sítí TEC naplněnou thymocyty v různých vývojových fázích. TEC a thymocyty jsou nejdůležitějšími složkami brzlíku, které jsou nezbytné pro funkční produkci T lymfocyty a vlastní tolerance. Dysfunkce TEC způsobuje několik imunodeficience a autoimunitní onemocnění.[1][2]

Skupiny

Konečné anatomické umístění brzlíku je dosaženo za 6 týdnů v plod. TEC pocházejí z nehematopoetických buněk, které se vyznačují negativní expresí CD45 a pozitivní expresí EpCAM. Poté jsou TEC rozděleny do dvou fenotypicky a funkčně odlišných skupin, které mají odlišné umístění, expresi cytokeratinu, povrchové markery, faktory zrání, proteázy a funkci při výběru T buněk. Kortikální TEC (cTEC ) jsou uvedeny vně kůra region ve srovnání s medulární epiteliální buňky brzlíku (mTEC) umístěné ve vnitřní části dřeň. Jak cTEC, tak mTEC se účastní ukládání centrálních a periferní tolerance. cTEC hrají klíčovou roli v EU pozitivní výběr a mTEC eliminují auto-reaktivní thymocyty během negativní výběr.[2] Oba tyto typy buněk lze definovat a vzájemně odlišit jejich expresí cytokinů, chemokinů, kostimulačních molekul a transkripčních faktorů, které mají vliv na vývoj thymocytů.[3]TEC, umístěné v kortikomedulární křižovatce, vyjadřují dva typy cytokeratiny K5 a K8. Z těchto nezralých progenitorů jsou K5 + K8 + TEC odvozeny mTEC s typickou expresí K5, K14 a také cTEC, charakterizované expresí K8, K18.[2]

Zrání

Zrání dřeňových epiteliálních buněk dřeně

Během zrání mTEC jsou vyjádřeny vysoké hladiny MHCII, CD80, autoimunitní regulátor Aire a tkáňově omezené antigeny (TRA). Vyjádření Katepsin L. a Katepsin S. je také typický pro mTEC z důvodu účasti těchto proteáz na negativní selekci T buněk. Reprezentativními povrchovými značkami jsou UEA-1 a CD80. Po zrání pokračujte v mTEC do terminálního diferenciačního stádia, které je doprovázeno ztrátou specifických faktorů zrání (MHCII, Aire, CD80, TRA) a zahájením exprese involucrinu, markeru terminálně diferencovaného epitelu. Zbývající MHCIIhi CD80hi, podmnožina Aire + mTEC zemře apoptóza.[2][4][5]

Zrání kortikálních thymických epiteliálních buněk

Zrání cTEC je také zprostředkováno vysokou expresí molekul MHCII, ale je kombinováno s proteázami β5t, katepsinem L a TSSP. Tyto faktory se účastní pozitivní selekce T buněk. Specifické markery na povrchu cTEC jsou Ly51 a CD 205 a dokonce skupina TEC exprimujících marker CD205 představuje jednu z nezralých progenitorových buněk - progenitory potvrzené cTEC. Tyto buňky se také nazývají proymitorové buňky epitelu brzlíku (TEPC) a zajišťují, že kortikální a medulární epiteliální thymocyty sdílejí původ v postnatálním brzlíku. Progenitor se závazkem cTEC může generovat jak cTEC, tak mTEC, ve srovnání s progenitorem se závazkem mTEC, který je schopen produkovat pouze mTEC. Progenitory spáchané na mTEC jsou popsány expresí Clandinu 3 a Clandinu 4, které nejsou složkami potomků cTEC.[2][4][5]

Vývoj TEC

První kroky vývoje TEC jsou regulovány transkripční faktory (Hoxa3, Pax1 / 9, Eya1, Six1 / 4, Tbx1), z nichž většina je v postnatálním cTEC a nezralých TEC. Nejdůležitějším transkripčním faktorem pro všechny fáze vývoje TEC v embryonálním a postnatálním brzlíku je a Foxn1. Foxn1 řídí celý proces aktivací svých cílových genů s vazbou na specifickou sekvenci DNA prostřednictvím svých krabička vidlice doména. Je zvýrazněno přes 400 Foxn1 cílených genů, včetně kritických lokusů pro TEC diferenciaci a funkci. Vývoj TEC vyžaduje aktivitu dalších molekul a transkripčních regulátorů, jako je protein 63 (p63), který se účastní homeostázy různých epiteliálních linií, chromobox homolog 4 (Cbx4), který reguluje buněčnou proliferaci a diferenciaci, růstové faktory fibroblastů Fgf7 a Fgf10, které iniciují expanzi TEC, TNFT, CD40, lymfotoxinový β receptor (LTβR) a Ježková signální dráha, které by mohly redukovat TEC buňky ve fetálním a postnatálním brzlíku.[1][5]Tyto typické molekuly pro vývoj TEC progenitorů jsou většinou podobné a sdílené s cTEC. Raná stadia cTEC také vyžadují vysokou expresi Pax 1/9, Six1 / 4, Hixa3, ale mohla by být stanovena při absenci NFκB. Naproti tomu vývoj mTEC závisí na přítomnosti Relb, NFκB signálů a TNFR superrodina, ale mohlo by to být provedeno bez Foxn1.[1][5]

Pozitivní a negativní výběr

Pozitivní výběr

Dvojitě negativní (DN) T buňky jako progenitory s expresí CD44 a CD25, ale bez CD4 a CD8 exprese coreceptoru, jsou proliferovány a diferencovány do dvojitě pozitivních (DP) stadií. Tyto CD4 + a CD8 + dvojité pozitivní T lymfocyty již exprimují kompletně rekombinované TCR, které jsou testovány na rozpoznávání vlastních a ne-vlastních molekul MHCI a MHCII prezentace vlastních antigenů na cTEC. Thymocyty, které adekvátně interagují s MHC komplexem, přežily a byly odkloněny na CD4 + nebo CD8 + jednotlivé pozitivní (SP) T lymfocyty. Tyto jednotlivé pozitivní buňky migrují z kůry do míchy, kde proces pokračuje jako negativní selekce.[6]

Negativní výběr

Bez negativní selekce nejsou tymocyty schopny reagovat na spouštění TCR proliferací, kvůli možnosti přítomnosti auto-reaktivních klonů T-buněk. Během negativní selekce získávají T-lymfocyty kompetenci k eliminaci potenciálně samovolně reagujících buněk apoptózou. Takže pokud TCR vykazuje vysokou nebo nevhodnou afinitu k vlastnímu antigenu exprimovanému na mTEC, thymocyt bude zničen. mTEC exprimoval široký repertoár vlastních peptidů prezentovaných na molekulách MHC. Medulla je také důležitá pro implementaci vlastní tolerance, kterou zprostředkovává CD4 + CD25 + Foxp3 nTreg buňky. Vývoj Foxp3 Treg je podporován mTEC během negativní selekce, když thymocyty mají TCR specificity se střední afinitou k vlastním antigenům.[1][6]

Nemoci

TEC, jako součást brzlíku, hrají klíčovou roli ve vývoji thymocytů a vlastní toleranci, takže jejich dysfunkce způsobuje mnoho autoimunitních onemocnění, nádorů imunodeficiencí. Nejčastěji se vyskytují epiteliální nádory vytvořené z TEC a thymocytů - thymomy a karcinom brzlíku. Abnormality zrání TEC indukují chronická zánětlivá onemocnění a snížený počet mTEC a cTEC vede k chronickému zánětlivému onemocnění střev (IBD ). Vývoj autoimunitního onemocnění je výsledkem rozpadu autotolerance expresí TRA zprostředkovanou Aire na mTEC nebo negativním regulačním systémem tvořeným buňkami CD4 + CD25 + Foxp3 nTreg. Aire zprostředkovává negativní selekci auto-reaktivních T-buněk a expresi orgánově specifických antigenů na mTEC. Výsledkem mutace jednoho genu v autoimunitním regulátoru Aire je systematické onemocnění OČEKÁVÁNO (APS-1), která se projevuje mukokutánní kandidózou, hypoparatyreoidismem a adrenální nedostatečností. Existuje mnoho autoimunitních onemocnění, například v důsledku selhání autotolerance TRA na mTEC autoimunitní tyroiditida, revmatoidní artritida nebo roztroušená skleróza. Cukrovka typu 1 je výsledkem absence vlastní tolerance, která je charakterizována sníženou expresí inzulinu 1 a inzulinu 2 (TRA) na mTEC. V průběhu je pozorováno poškození mTEC a cTEC Gravesova nemoc, Myasthenia gravis nebo HIV.[2]

Reference

  1. ^ A b C d Abramson, Jakub; Anderson, Graham (26. dubna 2017). "Buňky thymického epitelu". Výroční přehled imunologie. 35 (1): 85–118. doi:10,1146 / annurev-imunol-051116-052320. PMID  28226225.
  2. ^ A b C d E F Sun, Lina; Li, Hongran; Luo, Haiying; Zhao, Yong (2014). „Vývoj buněk thymického epitelu a jeho dysfunkce u lidských nemocí“. BioMed Research International. 2014: 206929. doi:10.1155/2014/206929. PMC  3929497. PMID  24672784.
  3. ^ Takahama, Yousuke; Ohigashi, Izumi; Baik, Song; Anderson, Graham (20. března 2017). "Generování diverzity v buňkách epitelu brzlíku" (PDF). Recenze přírody Imunologie. 17 (5): 295–305. doi:10.1038 / nri.2017.12.
  4. ^ A b Anderson, Graham; Takahama, Yousuke (červen 2012). "Thymic epiteliální buňky: hrdinové dělnické třídy pro vývoj T buněk a výběr repertoáru". Trendy v imunologii. 33 (6): 256–263. doi:10.1016 / j.it.2012.03.005. PMID  22591984.
  5. ^ A b C d Sun, Lina; Luo, Haiying; Li, Hongran; Zhao, Yong (15. dubna 2013). "Vývoj a diferenciace buněk thymického epitelu: buněčná a molekulární regulace". Protein & Cell. 4 (5): 342–355. doi:10.1007 / s13238-013-3014-0. PMC  4883051. PMID  23589020.
  6. ^ A b Alexandropoulos, Konstantina; Danzl, Nichole M. (28. března 2012). "Thymic epitelové buňky: antigen prezentující buňky, které regulují repertoár T buněk a vývoj tolerance". Imunologický výzkum. 54 (1–3): 177–190. doi:10.1007 / s12026-012-8301-r. PMID  22454100.