TMC1 - TMC1

O astronomickém objektu viz TMC-1.
TMC1
Identifikátory
AliasyTMC1, DFNA36, DFNB11, DFNB7, transmembránový kanál jako 1
Externí IDOMIM: 606706 MGI: 2151016 HomoloGene: 23670 Genové karty: TMC1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 9 (lidský)
Chr.Chromozom 9 (lidský)[1]
Chromozom 9 (lidský)
Genomická poloha pro TMC1
Genomická poloha pro TMC1
Kapela9q21.13Start72,521,608 bp[1]
Konec72,838,291 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TMC1 gnf1h05140 na fs.png

PBB GE TMC1 gnf1h05137 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

117531

13409

Ensembl

ENSG00000165091

ENSMUSG00000024749

UniProt

Q8TDI8

Q8R4P5

RefSeq (mRNA)

NM_138691

NM_028953

RefSeq (protein)

NP_619636

NP_083229

Místo (UCSC)Chr 9: 72,52 - 72,84 MbChr 19: 20,78 - 20,95 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein podobný transmembránovému kanálu 1 je protein že u lidí je kódován TMC1 gen.[5][6][7] TMC1 obsahuje šest transmembránových domén s konci C i N na endoplazmatické straně membrány a velkou smyčkou mezi doménami 4 a 5. Tato topologie je podobná topologii přechodné kanály potenciálního receptoru (TRP),[5] skupina proteinů zapojených do vnímání smyslů, jako je teplota, chuť, tlak a zrak.[8] TMC1 byla umístěna v postnatální myší kochlei,[5] a knockouty pro TMC1 a TMC2 výsledkem jsou sluchové i vestibulární deficity (problémy se ztrátou sluchu a rovnováhou), což naznačuje, že TMC1 je molekulární součástí sluchové transdukce.[9]

Funkce

Tento gen je považován za člena genové rodiny, u které se předpokládá, že bude kódovat transmembránový bílkoviny. Až donedávna byla specifická funkce tohoto genu relativně neznámá; bylo známo, že je vyžadováno pouze pro normální funkci kochleární vláskové buňky.[7] Nový výzkum však naznačuje, že TMC1 interaguje s Odkaz na tip bílkoviny protocadherin 15 a kadherin 23 označující, že TMC1, spolu s TMC2, jsou nezbytné proteiny pro vlásková buňka mechanotransdukce.[10] Konkrétně TMC1 a TMC2 mohou být dvě podjednotky kanálu tvořící póry, které reagují na vychýlení hrotu odkazu ve vlasových buňkách.[11]

Vzhledem k implikaci do funkce kochleárních vláskových buněk a jeho interakci s vazbami špiček vláskových buněk je TMC1 mutován a manipulován, aby lépe porozuměl receptoru a současně produkoval molekulární model hluchoty. Zatímco hluchota může nastat v jakékoli fázi sluchového zpracování, bylo prokázáno, že DFNA36 (typ progresivní ztráty sluchu) a DFNB7 / B11 (vrozená ztráta sluchu) vznikají z mutací TMC1. DFNA36 je výsledkem dominantní missense mutace a DFNB7 / B11 je výsledkem recesivní mutace.[5] Oba byly modelovány na myších, známých jako Beethovenův model a dnový model.[6] Gen TMC1 je umístěn na chromozom 9q 31-q21 a dominantní mutace spojená s DFNA36 se vyskytuje na aminokyselině 572[12] což naznačuje význam této aminokyseliny v celkové funkci TMC1. Nyní, když se ukázalo, že TMC1 interaguje s proteiny špičkového spoje PCDH15 a CDH23,[10] další otázkou může být, zda je nebo není aminokyselina 572 nezbytná pro interakce hrotového spoje TMC1.

Vědci v roce 2015 uvedli, že geneticky neslyšící myši léčené TMC1 genová terapie obnovil část svého sluchu.[13][14]

Klinický význam

Mutace v tomto genu byly spojeny s progresivní postlingvální ztráta sluchu, nesyndromová hluchota[15] a hluboký prelingvální hluchota.[7] Mutace TMC1 nejsou spojeny s jinými příznaky nebo abnormalitami, které jsou známé jako Nesyndromická ztráta sluchu a naznačuje, že TMC1 funguje hlavně ve sluchovém vjemu.[16] Navíc recesivní mutace genu vedou jak ke ztrátě funkce TMC1, tak k hluboké hluchotě[12] indikace funkce TMC1 je nezbytná pro zpracování zvukových signálů.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000165091 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024749 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d Kurima K, Peters LM, Yang Y, Riazuddin S, Ahmed ZM, Naz S, Arnaud D, Drury S, Mo J, Makishima T, Ghosh M, Menon PS, Deshmukh D, Oddoux C, Ostrer H, Khan S, Riazuddin S Deininger PL, Hampton LL, Sullivan SL, Battey JF, Keats BJ, Wilcox ER, Friedman TB, Griffith AJ (březen 2002). „Dominantní a recesivní hluchota způsobená mutacemi nového genu TMC1 požadovaného pro funkci kochleárních vláskových buněk“. Nat Genet. 30 (3): 277–84. doi:10.1038 / ng842. PMID  11850618. S2CID  40110588.
  6. ^ A b Vreugde S, Erven A, Kros CJ, Marcotti W, Fuchs H, Kurima K, Wilcox ER, Friedman TB, Griffith AJ, Balling R, Hrabé De Angelis M, Avraham KB, Steel KP (2002). „Beethoven, model myši pro dominantní, progresivní ztrátu sluchu DFNA36“. Nat Genet. 30 (3): 257–8. doi:10.1038 / ng848. PMID  11850623. S2CID  26408685.
  7. ^ A b C „Entrez Gene: TMC1 transmembránový kanál podobný 1“.
  8. ^ Vriens J, Nilius B, Voets T (2014). "Periferní termosenzace u savců". Recenze přírody Neurovědy. 15 (9): 573–89. doi:10.1038 / nrn3784. PMID  25053448. S2CID  27149948.
  9. ^ Kawashima Y, Géléoc GS, Kurima K, Labay V, Lelli A, Asai Y, Makishima T, Wu DK, Della Santina CC, Holt JR, Griffith AJ (2011). „Mechanotransdukce ve vlasových buňkách vnitřního ucha myši vyžaduje geny podobné transmembránovým kanálům“. J. Clin. Investovat. 121 (12): 4796–809. doi:10.1172 / JCI60405. PMC  3223072. PMID  22105175.
  10. ^ A b Maeda R, Kindt KS, Mo W, Morgan CP, Erickson T, Zhao H, Clemens-Grisham R, Barr-Gillespie PG, Nicolson T (2014). „Tip-link protein protocadherin 15 interaguje s proteiny podobnými transmembránovým kanálům TMC1 a TMC2“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 111 (35): 12907–12. doi:10.1073 / pnas.1402152111. PMC  4156717. PMID  25114259.
  11. ^ Pan B, Géléoc GS, Asai Y, Horwitz GC, Kurima K, Ishikawa K, Kawashima Y, Griffith AJ, Holt JR (2013). „TMC1 a TMC2 jsou složky mechanotransdukčního kanálu ve vlasových buňkách vnitřního ucha savce“. Neuron. 79 (3): 504–15. doi:10.1016 / j.neuron.2013.06.019. PMC  3827726. PMID  23871232.
  12. ^ A b Kitajiri S, Makishima T, Friedman TB, Griffith AJ (2007). „Nová mutace v lokusu ztráty sluchu DFNA36 odhaluje kritickou funkci a potenciální korelaci genotyp-fenotyp pro aminokyselinu 572 TMC1“. Clin. Genet. 71 (2): 148–52. doi:10.1111 / j.1399-0004.2007.00739.x. PMID  17250663. S2CID  28449072.
  13. ^ Gallacher, James (9. července 2015). „Hluchota by mohla být léčena virem, říkají vědci“. UK: BBC. Citováno 9. července 2015.
  14. ^ Askew, Charles; et al. (8. července 2015). „Genová terapie Tmc obnovuje sluchové funkce u neslyšících myší“. Science Translational Medicine. Americká asociace pro rozvoj vědy. 7 (295): 295ra108. doi:10.1126 / scitranslmed.aab1996. PMC  7298700. PMID  26157030.
  15. ^ Riahi Z, Bonnet C, Zainine R, Louha M, Bouyacoub Y, Laroussi N, Chargui M, Kefi R, Jonard L, Dorboz I, Hardelin JP, Salah SB, Levilliers J, Weil D, McElreavey K, Boespflug OT, Besbes G , Abdelhak S, Petit C (2014). „Sekvenování celého exomu identifikuje nové příčinné mutace v tuniských rodinách s nesyndromovou hluchotou“. PLOS ONE. 9 (6): e99797. doi:10.1371 / journal.pone.0099797. PMC  4057390. PMID  24926664.
  16. ^ Duman D, Tekin M (2012). „Autosomálně recesivní nesyndromické geny hluchoty: recenze“. Přední Biosci. 17 (7): 2213–36. doi:10.2741/4046. PMC  3683827. PMID  22652773.

Další čtení