ULK1 - ULK1

ULK1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyULK1, ATG1, ATG1A, UNC51, Unc51.1, hATG1, unc-51 jako autofagie aktivující kináza 1
Externí IDOMIM: 603168 MGI: 1270126 HomoloGene: 2640 Genové karty: ULK1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomické umístění pro ULK1
Genomické umístění pro ULK1
Kapela12q24,33Start131,894,622 bp[1]
Konec131,923,150 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ULK1 209333 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

8408

22241

Ensembl

ENSG00000177169

ENSMUSG00000029512

UniProt

O75385

O70405

RefSeq (mRNA)

NM_003565

NM_009469
NM_001347394

RefSeq (protein)

NP_003556

NP_001334323
NP_033495

Místo (UCSC)Chr 12: 131,89 - 131,92 MbChr 5: 110,78 - 110,81 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

ULK1 je enzym že u lidí je kódován ULK1 gen.[5][6]

Kináza aktivující autofagii jako Unc-51 (ULK1 / 2) jsou dvě podobné izoformy enzym že u lidí jsou kódovány ULK1 / 2 geny.[5][6] Jedná se konkrétně o kinázu autofagie, zejména v reakci na stažení aminokyselin. Nebylo provedeno mnoho studií, které by tyto dva porovnávaly izoformy, ale byly zaznamenány určité rozdíly.[7]

Funkce

Ulk1 / 2 je důležitý protein v autofagii pro buňky savců a je homologní ATG1 v droždí. Je součástí komplexu ULK1, který je nezbytný v počátečních krocích biogeneze autofagosomu. Komplex ULK1 také sestává z proteinu interagujícího s kinázou rodiny 200 kDa (FIP200 nebo RB1CC1) a proteinů obsahujících doménu HORMA (Hop / Rev7 / Mad2) ATG13 a ATG101.[8] ULK1 se konkrétně jeví jako nejdůležitější pro autofagii a je aktivován za podmínek deprivace živin několika předřazenými signály, po nichž následuje zahájení autofagie.[9] ULK1 a ULK2 však vykazují vysokou funkční redundanci; studie ukázaly, že ULK2 může kompenzovat ztrátu ULK1. Autofagie závislá na výživě je plně inhibována, pouze pokud jsou vyřazeny ULK1 i ULK2.

ULK1 má mnoho navazujících fosforylačních cílů, které pomáhají při této indukci izolační membrány / autofagozomu. V poslední době byl objasněn mechanismus autofagie. Modely navrhly, že aktivní ULK1 přímo fosforyluje Beclin-1 na Ser 14 a aktivuje pro-autofagii fosfoinositid 3-kinázy třídy III (PI (3) K), VPS34 komplex, podporovat indukci a zrání autofagie.[10]

Ulk1 / 2 je negativně regulován mTORC1 aktivita, která je aktivní během podnětů prostředí anabolického typu. Naproti tomu Ulk1 / 2 je aktivován AMPK aktivita od hladových signálů.[11]

Ulk1 / 2 může mít kritické role nad rámec toho, co ATG1 hraje v kvasinkách, včetně nervového růstu a vývoje.

Interakce

Když je aktivní, mTORC1 inhibuje autofagii fosforylací jak ULK1, tak ATG13, což snižuje kinázovou aktivitu ULK1. Za podmínek hladovění je mTORC1 inhibován a disociuje se od ULK1, což mu umožňuje být aktivní. AMPK se aktivuje, když se zvyšuje intracelulární AMP, ke kterému dochází za hladovění, což inaktivuje mTORC1, a tak přímo aktivuje ULK1. AMPK také přímo fosforyluje ULK1 na více místech v oblasti linkeru mezi kinázou a C-koncovými doménami.[8]

ULK1 může sám fosforylovat, stejně jako ATG13 a RB1CC1, které jsou regulačními proteiny; přímý substrát ULK1 však nebyl identifikován, ačkoli nedávné studie naznačují, že fosforyluje Beclin-1.

Při proteotoxickém stresu bylo zjištěno, že ULK1 fosforyluje adaptorový protein p62, což zvyšuje vazebnou afinitu p62 k ubikvitinu.[8][12]

ULK1 bylo prokázáno komunikovat s Raptor, 1, Třída III-PI3K, GABARAPL2,[7] GABARAP,[7][8] SYNGAP1[9] a SDCBP.[9]

Struktura

ULK1 je protein 112 kDa. Obsahuje N-koncovou kinázovou doménu, oblast bohatou na serin-prolin a C-koncovou interakční doménu. Experimentálně bylo prokázáno, že oblast bohatá na serin-prolin je místem fosforylace mTORC1 a AMPK - negativním a pozitivním regulátorem aktivity ULK1. C-koncová doména obsahuje dvě domény interagující s mikrotubuly a transportní (MIT) domény a působí jako lešení, které spojuje ULK1, ATG13 a FIFP200 dohromady za vzniku komplexu, který je nezbytný pro zahájení autofagie. Domény časného autofagického cílení / tetheringu (EAT) na C-konci jsou uspořádány jako domény MIT skládající se ze dvou svazků se třemi šroubovicemi. MIT domény také zprostředkovávají interakce s membránami. N-konec obsahuje doménu serin-threonin kinázy. ULK1 také obsahuje velké aktivační smyčka mezi N a C koncem, který je kladně nabitý. Tato oblast může regulovat aktivitu kinázy a hrát roli v rozpoznávání různých substrátů. ULK1 a ULK2 sdílejí významnou homologii v C-terminální i N-terminální doméně.[9]

Posttranslační úpravy

ULK1 je fosforylován AMPK na Ser317 a Ser777 pro aktivaci autofagie; mTOR se účastní inhibiční fosforylace ULK1 na Ser757.[13] Navíc se ULK1 může autofosforylovat sám na Thr180, aby se usnadnila vlastní aktivace.[14]

Zdá se, že cílení viru na ULK1 narušuje autofagii hostitele. Virová proteináza 3C Coxsackievirus B3 může proteolyticky zpracovávat ULK1 štěpením po glutaminovém (Q) zbytku 524, oddělením N-koncové kinázové domény od C-koncové domény časné autofagie cílení / přivázání (EAT).[15]

Související nemoci

Vzhledem k roli ULK1 v autofagii je mnoho nemocí, jako je rakovina,[16] neurodegenerativní poruchy, poruchy neurového vývoje,[17] a Crohnova choroba[18] lze připsat jakémukoli narušení regulace autofagie.

Konkrétně u rakoviny se ULK1 stala atraktivním terapeutickým cílem.[Citace je zapotřebí ] Protože autofagie působí jako znak přežití buněk pro buňky, umožňuje nádorům (jakmile jsou již vytvořeny) přežít deprivaci energie a další stresy, jako jsou chemoterapeutika. Z tohoto důvodu se inhibice autofagie může ukázat jako prospěšná. Inhibitory tedy byly zacíleny na ULK1.[19]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000177169 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029512 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kuroyanagi H, Yan J, Seki N, Yamanouchi Y, Suzuki Y, Takano T a kol. (Červenec 1998). „Lidská ULK1, nová serin / threoninkináza související s UNC-51 kinázou Caenorhabditis elegans: klonování cDNA, exprese a přiřazení chromozomů“. Genomika. 51 (1): 76–85. doi:10.1006 / geno.1998.5340. PMID  9693035.
  6. ^ „Entrez Gene: ULK1 unc-51-like kinase 1 (C. elegans)“.
  7. ^ Ro SH, Jung CH, Hahn WS, Xu X, Kim YM, Yun YS a kol. (Prosinec 2013). "Výrazné funkce Ulk1 a Ulk2 v regulaci metabolismu lipidů v adipocytech". Autofagie. 9 (12): 2103–14. doi:10,4161 / auto.26563. PMC  4028344. PMID  24135897.
  8. ^ A b C Lin MG, Hurley JH (duben 2016). "Struktura a funkce komplexu ULK1 v autofagii". Současný názor na buněčnou biologii. 39: 61–8. doi:10.1016 / j.ceb.2016.02.010. PMC  4828305. PMID  26921696.
  9. ^ A b Lazarus MB, Novotný CJ, Shokat KM (leden 2015). "Struktura lidské autofagie iniciující kinázu ULK1 v komplexu se silnými inhibitory". ACS Chemická biologie. 10 (1): 257–61. doi:10.1021 / cb500835z. PMC  4301081. PMID  25551253.
  10. ^ Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J a kol. (Červenec 2013). „ULK1 indukuje autofagii fosforylací Beclin-1 a aktivací lipid kinázy VPS34“. Přírodní buněčná biologie. 15 (7): 741–50. doi:10.1038 / ncb2757. PMC  3885611. PMID  23685627.
  11. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (únor 2011). „AMPK a mTOR regulují autofagii přímou fosforylací Ulk1“. Přírodní buněčná biologie. 13 (2): 132–41. doi:10.1038 / ncb2152. PMC  3987946. PMID  21258367.
  12. ^ Lim J, Lachenmayer ML, Wu S, Liu W, Kundu M, Wang R a kol. (2015). „Proteotoxický stres indukuje fosforylaci p62 / SQSTM1 pomocí ULK1 k regulaci selektivní autofagické clearance proteinových agregátů“. Genetika PLoS. 11 (2): e1004987. doi:10.1371 / journal.pgen.1004987. PMC  4344198. PMID  25723488.
  13. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL (únor 2011). „AMPK a mTOR regulují autofagii přímou fosforylací Ulk1“. Přírodní buněčná biologie. 13 (2): 132–41. doi:10.1038 / ncb2152. PMC  3987946. PMID  21258367.
  14. ^ Xie Y, Kang R, Sun X, Zhong M, Huang J, Klionsky DJ, Tang D (2015-01-02). „Posttranslační modifikace proteinů souvisejících s autofagií v makroautofagii“. Autofagie. 11 (1): 28–45. doi:10.4161/15548627.2014.984267. PMC  4502723. PMID  25484070.
  15. ^ Mohamud Y, Shi J, Tang H, Xiang P, Xue YC, Liu H a kol. (Listopad 2020). „Coxsackievirová infekce indukuje nekanonickou autofagii nezávislou na komplexech ULK a PI3K“. Vědecké zprávy. 10 (1): 19068. doi:10.1038 / s41598-020-76227-7. PMID  33149253.
  16. ^ Chen MB, Ji XZ, Liu YY, Zeng P, Xu XY, Ma R a kol. (Květen 2017). „Nadměrná exprese Ulk1 u lidské rakoviny žaludku souvisí s klasifikací T pacientů a relapsem rakoviny“. Cílový cíl. 8 (20): 33704–33712. doi:10.18632 / oncotarget.16734. PMC  5464904. PMID  28410240.
  17. ^ Lee KM, Hwang SK, Lee JA (září 2013). „Neuronální autofagie a neurovývojové poruchy“. Experimentální neurobiologie. 22 (3): 133–42. doi:10.5607 / cs.2013.22.3.133. PMC  3807000. PMID  24167408.
  18. ^ Henckaerts L, Cleynen I, Brinar M, John JM, Van Steen K, Rutgeerts P, Vermeire S (červen 2011). "Genetická variace autofagického genu ULK1 a riziko Crohnovy choroby". Zánětlivá onemocnění střev. 17 (6): 1392–7. doi:10.1002 / ibd.21486. PMID  21560199. S2CID  44342825.
  19. ^ Egan DF, Chun MG, Vamos M, Zou H, Rong J, Miller CJ a kol. (Červenec 2015). „Inhibice malé molekuly autofagální kinázy ULK1 a identifikace substrátů ULK1“. Molekulární buňka. 59 (2): 285–97. doi:10.1016 / j.molcel.2015.05.031. PMC  4530630. PMID  26118643.

Další čtení