Ribonukleáza L. - Ribonuclease L - Wikipedia

RNASEL
Protein RNASEL PDB 1wdy.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyRNASEL, PRCA1, RNS4, ribonukleáza L
Externí IDOMIM: 180435 MGI: 1098272 HomoloGene: 8040 Genové karty: RNASEL
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomická poloha pro RNASEL
Genomická poloha pro RNASEL
Kapela1q25.3Start182,573,634 bp[1]
Konec182,589,256 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RNASEL 221287 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6041

24014

Ensembl

ENSG00000135828

ENSMUSG00000066800

UniProt

Q05823

Q05921

RefSeq (mRNA)

NM_021133

NM_011882

RefSeq (protein)

NP_066956

NP_036012

Místo (UCSC)Chr 1: 182,57 - 182,59 MbChr 1: 153,75 - 153,76 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Ribonukleáza L. nebo RNase L. (pro latentní), někdy známý jako ribonukleáza 4 nebo Ribonukleáza závislá na 2'-5 'oligoadenylát syntetáze - je interferon (IFN) -indukovaný ribonukleáza který po aktivaci zničí všechny RNA v rámci buňka (buněčné i virové). RNáza L je enzym že u lidí je kódován RNASEL gen.[5]

Tento gen kóduje složku interferonem regulovaného 2'-5'oligoadenylátového (2'-5'A) systému, který funguje v antivirové a antiproliferativní roli interferonů. RNáza L je aktivována dimerizací, ke které dochází po 2'-5'A vazbě, a vede ke štěpení veškeré RNA v buňce. To může vést k aktivaci MDA5, an RNA helikáza podílí se na výrobě interferonů.

Syntéza a aktivace

RNase L aktivační dráha-FN faktory váží transkripci receptoru a olova a modifikace OAS. Virová dsRNA váže OAS, takže se vytváří 2'-5'A, což vede k dimerizaci RNázy L. Aktivovaná RNáza L štěpí veškerou RNA v buňce, což může aktivovat MDA5, což vede k produkci interferonu.

RNáza L je během normálního buněčného cyklu přítomna ve velmi malém množství. Když se interferon váže na buněčné receptory, aktivuje transkripci přibližně 300 genů k dosažení antivirového stavu. Mezi produkovanými enzymy je RNáza L, která je zpočátku v neaktivní formě. Sada kódů přepsaných genů pro 2’-5 ‘oligoadenylát syntetáza (OAS).[6] Přepsaná RNA je poté spojena a upravena v jádru, než dosáhne cytoplazmy a je převedena do neaktivní formy OAS. Umístění OAS v buňce a délka oligoadenylátu 2’-5 ’závisí na post-transkripčních a post-translačních modifikacích OAS.[6]

OAS se aktivuje pouze při virové infekci, když dochází k těsnému navázání neaktivní formy proteinu na virovou dsRNA, skládající se z retrovirus “ ssRNA a její doplňkové vlákno, koná se. Jakmile je aktivní, OAS převede ATP na pyrofosfát a 2'-5'-vázané oligoadenyláty (2-5A), které jsou na 5 'konci fosforylované.[7] 2-5 Molekuly se poté váží na RNázu L a podporují její aktivaci dimerizací. Ve své aktivované formě štěpí RNáza L všechny molekuly RNA v buňce vedoucí k autofagie a apoptóza. Některé z výsledných fragmentů RNA mohou také dále indukovat produkci IFN-p, jak je uvedeno v části Význam.[8]

Tento dimerizace a aktivaci RNázy L lze rozpoznat pomocí Fluorescenční rezonanční přenos energie (FRET), protože oligoribonukleotidy obsahující tlumič a fluorofor na opačných místech se přidají k roztoku s neaktivní RNázou L. Signál FRET se poté zaznamená jako tlumič a fluorofor jsou velmi blízko u sebe. Po přidání molekul 2-5A se aktivuje RNáza L, štěpí oligoribonukleotidy a interferuje se signálem FRET.[9]

Význam

RNáza L je součástí vrozené imunitní obrany těla, konkrétně antivirového stavu buňky. Když je buňka v antivirovém stavu, je vysoce odolná proti virovým útokům a je také připravena podstoupit apoptóza po úspěšné virové infekci. Degradace veškeré RNA v buňce (k níž obvykle dochází při zastavení translační aktivity způsobené protein kináza R. ) je poslední zastávkou buňky proti viru před pokusem o apoptózu.

Interferon beta (IFN-β), interferon typu I odpovědný za antivirovou aktivitu, je indukován RNAsou L a protein 5 spojený s diferenciací melanomu (MDA5) v infikované buňce. Vztah mezi RNAsou L a MDA5 při produkci IFN byl potvrzen siRNA testy umlčují expresi kterékoli molekuly a zaznamenávají výrazný pokles produkce IFN.[10] MDA5, an RNA helikáza, je známo, že je aktivován komplexním dsRNA s vysokou molekulovou hmotností transkribovanou z virového genomu.[11][10][12] V buňce s RNAsou L může být aktivita MDA5 dále zvýšena.[10] Pokud je aktivní, RNAse L štěpí a identifikuje virovou RNA a přivádí ji do aktivačních míst MDA5, čímž zvyšuje produkci IFN-p. Fragmenty RNA produkované RNAsou L mají dvouvláknové oblasti a také specifické markery, které jim umožňují identifikaci pomocí RNAsy L a MDA5.[8] Některé studie naznačují, že vysoké hladiny RNAsy L mohou ve skutečnosti inhibovat produkci IFN-p, ale stále existuje jasná vazba mezi aktivitou RNAsy L a produkcí IFN-p.[8]

Dále se ukázalo, že RNáza L se účastní mnoha chorob. V roce 2002 byl lokus „dědičná rakovina prostaty 1“ (HPC1) mapován na gen RNASEL, což naznačuje, že mutace v tomto genu způsobují predispozici k rakovině prostaty.[13][14] Poruchy dráhy OAS / RNase L v syndrom chronické únavy (CFS) byly vyšetřovány.[15][16]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000135828 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000066800 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Squire J, Zhou A, Hassel BA, Nie H, Silverman RH (červen 1994). „Lokalizace interferonu indukovaného, ​​2-5A-dependentního genu RNasy (RNS4) na lidský chromozom 1q25“. Genomika. 19 (1): 174–5. doi:10.1006 / geno.1994.1033. PMID  7514564.
  6. ^ A b N. Sarkar, Saumendra; Pandley, Mitali; C. Sen, Ganes (2005). Interferonové metody a protokoly. Totowa, New Jersey, USA: Human Press Inc. str. 81–102. ISBN  978-1-58829-418-0.
  7. ^ Liang, Shu-Ling; Quirk, David; Zhou, Aimin (září 2006). „RNáza L: její biologické role a regulace“. Život. 58 (9): 508–514. doi:10.1080/15216540600838232. PMID  17002978.
  8. ^ A b C Banerjee, Shuvojit; Chakrabarti, Arindam; Kant Jha, Babal; R. Weiss, Susan; H. Silverman, Robert (25. února 2014). „Specifické účinky buněčného typu RNázy L na virovou indukci beta interferonu“. mBio. 5 (2): e00856-14. doi:10,1128 / mBio.00856-14. PMC  3940032. PMID  24570368.
  9. ^ S. Thakur, Chandar; Xu, Zan; Wang, Zhengfu; Novince, Zachary; H. Silverman, Robert (2005). Interferonové metody a protokoly. Totowa, New Jersey, USA: Human Press Inc. str. 103–114. ISBN  978-1-58829-418-0.
  10. ^ A b C Luthra, Priya; Sun, Dengyun; H. Silverman, Robert; On, Biao (18. ledna 2011). „Aktivace exprese IFN-β virovou mRNA prostřednictvím RNázy L a MDA5“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (5): 2118–2123. doi:10.1073 / pnas.1012409108. PMC  3033319. PMID  21245317.
  11. ^ Pichlmair, Andreas; Schulz, Oliver; Tan, Choon-Ping; Rehwinkel, Jan; Kato, Hiroki; Takeuchi, Osamu; Akira, Shizuo; Way, Michael; Schiavo, Giampietro; Reis e Sousa, Caetano (říjen 2009). „Aktivace MDA5 vyžaduje struktury RNA vyššího řádu generované během virové infekce“. Journal of Virology. 83 (20): 10761–10769. doi:10.1128 / JVI.00770-09. ISSN  1098-5514. PMC  2753146. PMID  19656871.
  12. ^ Pichlmair, Andreas; Schulz, Oliver; Tan, Choon-Ping; Rehwinkel, Jan; Kato, Hiroki; Takeuchi, Osamu; Akira, Shizuo; Way, Michael; Schiavo, Giampietro; Reis e Sousa, Caetano (říjen 2009). „Aktivace MDA5 vyžaduje struktury RNA vyššího řádu generované během virové infekce“. Journal of Virology. 83 (20): 10761–10769. doi:10.1128 / JVI.00770-09. PMC  2753146. PMID  19656871.
  13. ^ "Entrezův gen: RNASEL ribonukleáza L (závislá na 2 ', 5'-oligoisoadenylát-syntetáze)" ".
  14. ^ Carpten J, Nupponen N, Isaacs S a kol. (Únor 2002). „Germlinové mutace v genu ribonukleázy L v rodinách vykazujících vazbu s HPC1“. Genetika přírody. 30 (2): 181–4. doi:10.1038 / ng823. PMID  11799394.
  15. ^ Nijs J, De Meirleir K (listopad – prosinec 2005). "Poškození dráhy 2-5A syntetáza / RNáza L u syndromu chronické únavy". In Vivo. 19 (6): 1013–21. PMID  16277015.
  16. ^ Suhadolnik RJ a kol. (1997). „Biochemický důkaz nové nízkomolekulární RNasy L závislé na 2-5A při syndromu chronické únavy“. J Interferon Cytokine Res. 17 (7): 377–85. doi:10.1089 / jir.1997.17.377. PMID  9243369.

Další čtení

externí odkazy

Kategorie: RibonukleázyKategorie: Rakovina prostaty