Raymond J. Deshaies - Raymond J. Deshaies

Raymond J. Deshaies
narozený (1961-09-25) 25. září 1961 (věk 59)
Waterbury, Connecticut
NárodnostSpojené státy
Alma materUniversity of California, Berkeley (PhD)
Cornell University (BS)
Známý jakoObjevy cullin – RING ubikvitinových ligáz a objasnění jejich mechanismu působení a regulace, rodina JAMM ubikvitinových isopeptidáz, PROTACY (heterobifunkční malé molekuly, které podporují degradaci cíle) translokon Sec61 a nukleolární sekvestrace jako regulační mechanismus. Zakladatel společnosti Proteolix, který se vyvinul carfilzomib / Kyprolis®
Vědecká kariéra
PoleBiochemie, Buněčná biologie
InstituceAmgen
Kalifornský technologický institut
Doktorský poradceRandy Schekman

Raymond Joseph Deshaies (narozený 25 září 1961) je americký biochemik a buněčný biolog. Je senior viceprezidentem globálního výzkumu v Amgenu a hostujícím spolupracovníkem v Kalifornský technologický institut (Caltech). Předtím byl profesorem biologie na Caltech a vyšetřovatelem Howard Hughes Medical Institute. Je také spoluzakladatelem biotechnologických společností Proteolix a Cleave Biosciences. Jeho výzkum se zaměřuje na mechanismy a regulaci homeostázy bílkovin v eukaryotických buňkách, se zvláštním zaměřením na to, jak jsou proteiny konjugovány s ubikvitin a degradován proteazom.

Životopis

Deshaies se narodil ve Waterbury v Connecticutu 25. září 1961. Vystudoval Cornell University s B.S. v biochemii v roce 1983. Získal doktorát z biochemie u University of California, Berkeley, v roce 1988. Postgraduální studium absolvoval v Berkeley (1988-1990) a následně na University of California, San Francisco (1990-1994). Začínal jako odborný asistent na Caltech v roce 1994 a od roku 2000 byl povýšen na docenta a v roce 2005 profesorem. V roce 2000 byl jmenován asistentem vyšetřovatele na Lékařském institutu Howarda Hughese a v letech 2004–2017 získal titul vyšetřovatele. . Spoluzaložil biotechnologické společnosti Proteolix a Cleave Biosciences v letech 2003 a 2011. V roce 2006 také založil Proteome Exploration Laboratory na Caltech.

Vědecké příspěvky

Translokace bílkovin: Jako postgraduální student a postdoktorand spolupracoval s Dr. Randy Schekman na Kalifornské univerzitě v Berkeley objevil Deshaies Sec61, který zahrnuje srdce translokonu, který zprostředkovává inzerci sekrečních a membránových proteinů do endoplazmatického retikula všech eukaryotických buněk.[1][2] Pokračoval v identifikaci komplexu proteinů, které tvoří translocon v kvasinkových buňkách.[3] Kromě toho Deshaies objevil roli pro 70 kilodaltonové proteiny tepelného šoku (Hsp70s ) umožňující posttranslační inzerci proteinů do endoplazmatického retikula a mitochondriálních membrán.[4] Jednalo se o první specifickou, geneticky a biochemicky ověřenou funkci, která byla objevena u člena rodiny proteinů Hsp70.

Ubiquitinové ligázy SCF a cullin – RING: Jako postdoktorand pracuje s Dr. Marc Kirschner na Kalifornské univerzitě v San Francisku Deshaies objevil biochemickou funkci pro enzym konjugovaný s ubikvitinem CDC34, který ukázal zprostředkovává konjugaci ubikvitinu na proteiny G1 cyklinu v kvasinkových buňkách.[5]

Po zahájení své laboratoře na Caltechu Deshaies studoval funkci Cdc34 a to, jak souvisí s postupem v cyklu buněčného dělení. Tyto studie vedly jeho laboratoř k objevu SCF komplex SCFCdc4,[6] který je předkem toho, co je nyní známo jako velká rodina ~ 250 enzymů známých jako cullin –RING ubikvitinové ligázy (CRL), které jsou konzervovány v eukaryotech a mají zásadní vliv na regulaci mnoha buněčných a organických procesů.[7][8] Souběžně stanovili paradigma cílení SCF substrátů závislého na fosforylaci.[9] Jeho laboratoř pokračovala objevováním kritické katalytické podjednotky SCFCdc4 (známý jako Rbx1 / Roc1 / Hrt1) a popíše jeho mechanismus účinku.[10] Následující studie identifikovaly klíčové aspekty mechanismu působení CRL.[11][12][13] Obzvláště pozoruhodné byly jejich objevy týkající se regulátorů CRL COP9 signalosom (CSN) a CAND1. V letech 2001-2002 laboratoř Deshaies ukázala, že CSN spolu s proteazomovou podjednotkou Rpn11 /PSMD14, jsou zakládajícími členy nové rodiny deubikvitinačních enzymů.[14][15] CSN hraje klíčovou roli v regulaci SCF a dalších CRL enzymů odstraněním proteinu podobného ubikvitinu NEDD8 z jejich podjednotky cullin.[16] V roce 2013 prokázali, že Cand1 má neobvyklou vlastnost, že je „katalyzátorem výměny proteinů“, který ekvilibruje F-box podjednotky SCF ubikvitinových ligáz s podjednotkou cullinového lešení.[17]

Proteasome: Skupina Deshaies propagovala použití afinitního čištění k rychlé purifikaci a charakterizaci složení eukaryotických proteazomů, což vedlo k objevu velkého množství faktorů, včetně Rpn13 a Ubp6, které interagují s proteazomem v kvasinkových buňkách.[18] V následné práci zjistili, že podjednotka Rpn11 zprostředkovává odstranění polyubikvitinových řetězců z proteazomových substrátů při jejich degradaci.[19]

P97 / VCP: Rané studie na p97 skupinou Deshaies odhalily proteomickou interakční síť, která zahrnuje všechny známé proteiny domény UBX, stejně jako velké množství enzymů ubikvitin ligázy, včetně více CRL.[20] Tato zjištění naznačila, že biologické role p97 byly mnohem širší, než se v té době myslelo. Poté následovala identifikace nových funkcí pro p97, včetně odstranění proteinů z chromatinu jako součást reakce na poškození DNA [21] a extrakce zastavených, rodících se polypeptidů z ribozomu.[22]

Vývoj léků: Deshaies, ve spolupráci s Craig Crews (Yale), dostal nápad používat heterobifunkční malé molekuly, označované jako PROTACY, uvázat buněčné proteiny na ubikvitin ligázu, což vede k ubikvitinaci a degradaci uvázaného proteinu.[23] Tento koncept podpořil zahájení biotechnologických společností Arvinas, C4 Therapeutics, Kymera, Oncopia a Cullgen. Skupina Deshaies také identifikovala malé molekuly, které inhibují cílení substrátů na proteazom [24] a odstranění ubikvitinových řetězců ze substrátů pomocí Rpn11.[25] Kromě toho objevili (ve spolupráci s Dr. Hughem Rosenem ze Scrippsu a Frankem Schoenenem z University of Kansas) inhibitory p97 DBeQ [26] a ML240.[27] ML240 sloužil jako základ pro vývoj CB-5083,[28] které vstoupily do klinických studií na lidech v roce 2014.

Výstup z mitózy: Kromě svých studií o degradaci proteinů pracovala laboratoř Deshaies intenzivně na kontrole buněčného cyklu v letech 1994-2005, včetně studií o regulaci úniku z mitózy. Stanovili klíčové paradigma, že výstup z mitózy je řízen uvolňováním proteinové fosfatázy Cdc14 z jejího nukleolárního kotevního proteinu Net1 v pozdní anafáze, což je vyvoláno působením mitotické výstupní sítě (MEN).[29] V pozdější práci zjistili, že časným krokem při uvolňování Cdc14 z Net1 je fosforylace Net1 mitotickým cyklin-Cdk komplexem [30]

Podnikání

V roce 2003 Deshaies spoluzaložil Proteolix s Dr. Craig Crews (Yale), Dr. Susan Molineaux a Dr. Phil Whitcome (zemřel), založené na technologii vyvinuté v laboratořích Crews and Deshaies. Instrumentální roli sehrál také Dr. Lawrence Lasky z Latterell Venture Partners. Proteolix stavěl na vývoji technologie, kterou vynalezl Dr. Crews carfilzomib / Kyprolis® prostřednictvím klinických studií střední fáze 2, než byl získán společností Onyx v roce 2009. Kyprolis® byl schválen FDA v roce 2012 pro léčbu mnohočetného myelomu a v roce 2013 společnost Amgen získala Onyx.

V roce 2011 Deshaies spolu s Dr. Sethem Cohenem (University of California, San Diego), Dr. Frank Parlati, Dr. Peter Thompson a Dr. Laurou Shawverovou založili společnost Cleave Biosciences na základě technologie vyvinuté v laboratořích Cohen a Deshaies. Dr. Lawrence Lasky, tentokrát ve společnosti US Venture Partners, opět hrál důležitou roli. Společnost Cleave stavěla na technologii vyvinuté ve spolupráci laboratoří Deshaies, Rosen (Scripps) a Schoenen (University of Kansas) a vyvinula CB-5083, který je silným a selektivním inhibitorem p97. CB-5083 vstoupil do klinických studií lidské fáze 1 v roce 2014.

V květnu 2017 odstoupil Deshaies z Kalifornského technologického institutu a Howarda Hughese Medical Institute, aby přijali pozici hlavního viceprezidenta pro výzkum v Amgenu. V roce 2018 byl jmenován SVP pro globální výzkum a má na starosti všechny výzkumné projekty až po podání žádosti IND.

Ocenění

  • 2016 - zvolen do USA Národní akademie věd
  • 2011 - zvolen do Americká akademie umění a věd
  • 2007 - zvolen za člena Americké asociace pro pokrok ve vědě
  • 1999 - Cena ASCB – Promega Early Career Life Scientist Award
  • 1997 - Cena Beckman Young Investigator Award
  • 1997 - Burroughs-Wellcome New Investigator Award
  • 1995 - Searle Scholar Award
  • 1990 - Lucille P. Markey Charitable Trust Scholar Award

Reference

  1. ^ Deshaies, R.J., Fish, L.E. a Jagendorf, A.T. (1984). Propustnost obalů chloroplastů pro Mg2 +. Účinky na syntézu bílkovin. Plant Physiol. 74, 956-961
  2. ^ Stirling, C. J., Rothblatt, J., Hosobuchi, M., Deshaies, R. a Schekman, R. (1992). Mutace translokace proteinů jsou defektní při inzerci integrálních membránových proteinů do endoplazmatického retikula. Mol. Biol. Cell 3, 129-142
  3. ^ Deshaies, R. J., Sanders, S., Feldheim, D. a Schekman, R. (1991). Sestavení kvasinkových Sec proteinů podílejících se na translokaci do endoplazmatického retikula do multisubunitního komplexu vázaného na membránu. Nature 349, 806-808
  4. ^ Deshaies, R.J., Koch, B.D., Werner-Washburne, M., Craig, E.A. a Schekman, R. (1988). Podrodina stresových proteinů usnadňuje translokaci sekrečních a mitochondriálních prekurzorových polypeptidů. Nature 332, 800-805
  5. ^ Deshaies, R.J., Chau, V. a Kirschner, M.W. (1995). Ubikvitinace G1 cyklinu Cln2p cestou závislou na Cdc34p. EMBO J. 14, 303-312
  6. ^ Feldman, R.M.R., Correll, C.C., Kaplan, K.B., a Deshaies, R.J. (1997). Komplex Cdc4, Skp1 a Cdc53 / Cullin katalyzuje ubikvitinaci fosforylovaného CDK inhibitoru Sic1. Cell 91, 221-230
  7. ^ Petroski, M.D. a Deshaies, R. J. (2005). Funkce a regulace ubikvitinových ligáz cullin-RING. Nat. Rev. Mol. Buňka. Biol. 6, 9-20
  8. ^ Deshaies, R.J. a Joazeiro, C.A.P. (2009). RING doména E3 ubikvitinové ligázy. Annu. Biochem. 78, 399-434
  9. ^ Verma, R., Annan, R., Huddleston, M., Carr, S., Reynard, G. a Deshaies, R.J. (1997). Fosforylace Sic1p pomocí G1 cyklin / Cdk je nutná pro jeho degradaci a vstup do S fáze. Science 278, 455-460
  10. ^ Seol, JH, Feldman, RMR, Zachariae, W., Shevchenko, A., Correll, CC, Lyapina, S., Chi, Y., Galova, M., Claypool, J., Sandmeyer, S., Nasmyth, K , Shevchenko, A. a Deshaies, RJ (1999). Cdc53 / cullin a základní podjednotka Hrt1 RING-H2 SCF definují ubikvitin ligázový modul, který aktivuje enzym E2 Cdc34. Genes Dev. 13, 1614-1626
  11. ^ Petroski, M.D. a Deshaies, R.J. (2005). Mechanismus syntézy řetězce vázaného na lysin 48 ubiquitinu řetězcem komplexu cullin-RING ubikvitin-ligáza SCF-Cdc34. Cell 123, 1107-1120
  12. ^ Pierce, N., Kleiger, G., Shan, S. a Deshaies, R.J. (2009). Detekce postupného ubikvitinace v milisekundovém časovém měřítku. Nature 462, 615-619
  13. ^ Kleiger, G., Saha, A., Lewis, S., Kuhlman, B. a Deshaies, R.J. (2009). Rychlá montáž a demontáž E2-E3 umožňují procesní ubikvitilaci substrátů ubikvitin ligázy cullin-RING. Cell 139, 957-968
  14. ^ Cope, G.A., Suh, G.S., Aravind, L., Schwarz, S.E., Zipursky, S.L., Koonin, E.V. a Deshaies, R.J. (2002). Role predikovaného metaloproteázového motivu Jab1 / Csn5 při štěpení NEDD8 z CUL1. Science 298, 608-611
  15. ^ Verma, R., Aravind L., Oania, R., McDonald, W.H., Yates, J. R. III, Koonin, E.V. a Deshaies, R.J. (2002). Úloha metaloproteázy Rpn11 při deubikvitinaci a degradaci proteazomem 26S. Science 298, 611-615
  16. ^ Lyapina, S., Cope, G., Shevchenko, A., Serino, G., Tsuge, T., Zhou, C., Wolf, D.A., Wei, N., Shevchenko, A. a Deshaies, R.J. (2001). Podpora štěpení konjugátu NEDD-CUL1 signálem COP9. Science 18, 1382-1385
  17. ^ Pierce, NW, Lee, JE, Liu, X., Sweredoski, MJ, Graham, RL, Larimore, EA, Rome, M., Zheng, N., Clurman, BE, Hess, S., Shan, SO a Deshaies , RJ (2013). Cand1 podporuje sestavování nových komplexů SCF prostřednictvím dynamické výměny proteinů F boxu. Buňka 153, 206-215
  18. ^ Verma, R., Chen, S., Feldman, R., Schieltz, D., Yates, J. a Deshaies, R.J. (2000). Proteasomální proteomika: identifikace proteinů interagujících s proteazomy citlivých na nukleotidy hmotnostní spektrometrickou analýzou afinitně čištěných proteazomů. Mol. Biol. Cell 11, 3425-39
  19. ^ Verma, R., Aravind L., Oania, R., McDonald, W.H., Yates, J. R. III, Koonin, E.V. a Deshaies, R.J. (2002). Úloha metaloproteázy Rpn11 při deubikvitinaci a degradaci proteazomem 26S. Science 298, 611-615
  20. ^ Alexandru, G., Graumann, J., Smith, G.T., Kolawa, N.J., Fang, R. a Deshaies, R.J. (2008). UBXD7 váže více ubikvitinových ligáz a implikuje p97 do obratu HIF1a. Cell 134, 804-816
  21. ^ Verma, R., Oania, R., Fang, R., Smith, G.T. a Deshaies, R.J. (2011). Cdc48 / p97 zprostředkovává UV-závislý obrat RNA Pol II. Mol. Cell 41, 82-92
  22. ^ Verma, R., Oania, R.S., Kolawa, NJ a Deshaies, R.J. (2013). Cdc48 / p97 podporuje degradaci aberantních rodících se polypeptidů vázaných na ribozom. Elife 2, e00308
  23. ^ Sakamoto, K.M., Kim, K.B., Kumagai, A., Mercurio, F., Crews, C.C. a Deshaies, R.J. (2001). Protacs: Chimérické molekuly, které cílí na proteiny do komplexu Skp1-Cullin-F box pro ubikvitinaci a degradaci. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 8554-9
  24. ^ Verma, R., Peters, N.R., Tochtrop, G.P., Sakamoto, K.M., D’Onofrio, M., Varadan, R., Fushman, D., Deshaies, R.J. a King, R.W. (2004). Ubistatiny inhibují degradaci závislou na proteazomu vazbou ubikvitinového řetězce. Science 306, 117-120
  25. ^ Li, J; Yakushi, T; Parlati, F; Mackinnon, AL; Perez, C; Smět; Carter, KP; Colayco, S; Magnuson, G; Brown, B; Nguyen, K; Vasile, S; Suyama, E; Smith, LH; Sergienko, E; Pinkerton, AB; Chung, TDY; Palmer, AE; Pass, I; Hess, S; Cohen, SM; Deshaies, RJ (2017). „Capzimin je silný a specifický inhibitor proteazomové isopeptidázy Rpn11“. Přírodní chemická biologie. 13 (5): 486–493. doi:10.1038 / nchembio.2326. PMC  5570473. PMID  28244987.
  26. ^ Chou, TF, Brown, SJ, Minond, D., Nordin, BE, Li, K., Jones, AC, Chase, P., Porubsky, PR, Stoltz, BM, Schoenen, FJ, Patricelli, MP, Hodder, P Rosen, H. a Deshaies, RJ (2011) Reverzibilní inhibitor p97, DBeQ, zhoršuje jak dráhy ubikvitin-dependentní, tak autofagické clearance bílkovin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 4834-4839
  27. ^ Chou, T.F., Li, K., Frankowski, K.J., Schoenen, F.J. a Deshaies, R.J. (2013). Studie vztahu struktury a aktivity odhalila ML240 a ML241 jako silné a selektivní inhibitory p97 ATPázy. Chem. Med. Chem. 8, 297-312
  28. ^ Anderson, DJ, Le Moigne, R., Djakovic, S., Kumar, B., Rice, J., Wong, S., Wang, J., Yao, B., Valle, E., Kiss von Soly, S ., Madriaga, A., Soriano, F., Menon, MK, Wu, ZY, Kampmann, M., Chen, Y., Weissman, JS, Aftab, BT, Jakes, FM, Shawver, L., Zhou, HJ , Wustrow, D. a Rolfe, M. (2015). Cílení na AAA ATPázu p97 jako přístup k léčbě rakoviny prostřednictvím narušení homeostázy bílkovin. Cancer Cell 28, 653-665
  29. ^ Shou, W., Seol, J.H., Shevchenko, A., Baskerville, C., Moazed, D., Chen, Z.W.S., Jang, J., Shevchenko, A., Charbonneau, H. a Deshaies, R.J. (1999). Výjezd z mitózy vyvolané Tem1-dependentním uvolňováním proteinové fosfatázy Cdc14 z nukleolárního komplexu RENT. Cell 97, 233-244
  30. ^ Azzam, R., Chen, S.L., Shou, W., Mah, A.S., Alexandru, G., Nasmyth, K., Annan, R.S., Carr, S.A. a Deshaies, R.J. (2004). Fosforylace cyklinem B-Cdk je základem uvolnění mitotického výstupu. Science 305, 516-519

externí odkazy

  • Oficiální web Kyprolis. [1]
  • Štěpte biologické vědy. [2]
  • Proteome Exploration Laboratory, Caltech. [3]
  • Systém ubikvitinových proteinů. Série přednášek Raymonda Deshaiese, iBiology (video). [4]