Radiobiologický důkaz protonů a jader HZE - Radiobiology evidence for protons and HZE nuclei


Studie s protony a HZE jádra z relativní biologická účinnost pro molekulární, buněčné a tkáňové koncové body, včetně indukce nádoru, prokázat riziko z kosmické záření vystavení.[1][2][3] Tyto důkazy mohou být extrapolovány na použitelné chronické stavy které se nacházejí ve vesmíru a z paprsků těžkých iontů, které se používají v urychlovačích.

Indukce rakoviny kosmickým zářením

Nezbytným krokem ke zlepšení hodnocení rizika rakoviny vesmíru je provedení studií o molekulární dráhy to může způsobit zahájení rakoviny a postup a rozšířit tyto studie, aby zjistili, jak mohou být tyto cesty narušeny Ionty HZE, včetně genetických i epigenetický modifikace, které jsou označeny jako charakteristické znaky rakoviny (Obrázek 4-8). Cílem tohoto výzkumu je vytvořit mechanističtější přístup k odhadu rizika a odpovědět na otázky, včetně toho, zda lze účinky HZE škálovat od účinků gama paprsky, zda je riziko lineární s nízkou dávkou a jak individuální citlivost na záření ovlivňuje rizika astronauti Populace vybraná pro mnoho faktorů souvisejících s excelentností ve zdraví.

Obrázek 4–8. Charakteristické znaky rakoviny [4] a možné mechanismy radiačního poškození, které vedou k těmto změnám pozorovaným u všech lidských nádorů.

Počáteční biologické jevy

Depozice energie ionty HZE je vysoce heterogenní s lokalizovaným příspěvkem podél trajektorie každé částice a boční difúze energetických elektronů (delta paprsky ), kterých je mnoho mikrometry z dráhy iontů.[5][6] Tyto částice se proto vyznačují vysokouNECHAT, nicméně, oni obsahují low-LET složka kožešiny na vysokoenergetické elektrony, které jsou vymrštěny ionty, když procházejí tkání. Biofyzikální modely ukázaly, že události depozice energie vysoko-LET zářením produkují rozdílné léze DNA, včetně komplexních zlomů DNA, a že existují kvalitativní rozdíly mezi vysokými a nízkými LET zářením jak v indukci, tak v oprava poškození DNA.[7][8][9] Počet jednořetězcových zlomů DNA (SSB) a dvouřetězcových zlomů (DSB), které jsou produkovány zářením, se u typu záření liší jen málo: u záření s vysokým LET je však vyšší podíl poškození DNA složitý; tj. shluky obsahující směsi dvou nebo více různých typů poškození (SSB, DSB atd.) v lokalizované oblasti DNA. Komplexní poškození je neobvyklé pro endogenní poškození nebo záření s nízkým LET a bylo spojeno se zvýšeným RBE hustě ionizujícího záření. Je známo, že oprava DSB probíhá přímým spojováním konců a homologními rekombinačními procesy. Naznačují to, že:

  • pro záření s vysokým LET, kde se složité DSB vyskytují s vysokou frekvencí, dochází k malé opravě, což vede k buněčná smrt

nebo

  • nesprávné opětovné připojení neopravitelných konců jinými radiačně indukovanými DSB vede k velkým delecím DNA a chromozomové aberace.

Zatímco vysoká účinnost při zabíjení buněk poskytuje důvody pro léčbu rakoviny těžkými ionty (hadronová terapie ), reziduální poškození v přežívajících buňkách vyvolává obavy z karcinogeneze.

Poškození a mutace chromozomů

Silně nabité částice jsou velmi účinné při produkci chromozomálních výměn s hodnotami RBE přesahujícími 30 palců mezifáze (vizualizováno pomocí předčasné kondenzace chromozomů) a 10 po ozáření mitóza za energický žehlička (Fe) ionty.[10] Podrobný vztah RBE vs. LET, který byl nalezen pro celkové výměny, je podobný jako u dřívějších studií mutace[11][12] a in vitro neoplastická transformace.[13] U všech těchto koncových bodů dosahuje RBE vrcholů kolem 100 až 200keV /μm než se sníží při velmi vysokém LET. Kvalita poškození chromozomů je však odlišná, když se srovnávají těžké ionty s řídce ionizujícím zářením. Mezi nimi jsou pozorovány velké rozdíly v genové expresi rentgenové záření a HZE ionty, což odráží rozdíly v drahách reakce na poškození.[14][15] Kvalitativní rozdíly v typu genové mutace byly také hlášeny.[16][17] Nové vícebarevné fluorescenční malířské techniky lidské chromozomy jasně prokázali, že high-LET α-částice a ionty Fe indukují mnoho složitějších přeskupení, které nakonec povedou k buněčné smrti. Ve skutečnosti pouze malá část počátečního poškození je transdukce pozdního chromozomálního poškození byla také měřena u potomků člověka lymfocyty které byly vystaveny s mnohem vyšší frekvencí v potomstvu buněk, které byly vystaveny těžkým iontům ve srovnání s paprsky gama.[18]

Genomická nestabilita

Genomická nestabilita byla pozorována in vitro i in vivo u potomků buněk, které jsou ozářeny těžkými ionty v několika modelových systémech.[19] Chybí přítomnost chromozomů telomery v potomstvu buněk, které byly vystaveny těžkým iontům, je obzvláště zajímavé. Sabatier a kol.[20][21] zjistili, že přesmyky zahrnující oblasti telomer jsou spojeny s chromozomální nestabilitou u člověka fibroblasty které se vyskytují mnoho generací po vystavení zrychleným těžkým iontům. Dysfunkce telomer hraje klíčovou roli při iniciaci nebo udržení genomové nestability, což je hlavní krok v progresi rakoviny. Účinky vyvolané těžkými ionty na stabilitu telomer byly také studovány pomocí siRNA (malá interferující ribonukleová kyselina) knockdown pro složky DNA-dependentní protein kináza (DNA-PK) u člověka lymfoblasty. Byly nalezeny rozdílné výsledky pro gama paprsky a jádra HZE, přičemž jádra železa byla mnohem účinnější při produkci fúzí DSB-telomer po vyřazení DNA-PK.[22] Buňky obsahující chromozomy s nedostatkem telomer budou buď stárnout, nebo podstoupit cykly rozbití-fúzní můstek (B / F / B), čímž podporuje genetickou nestabilitu. Osud normálních buněk, které obsahují jedinou terminální deleci, není znám, ale bylo prokázáno, že ztráta jediného telomeru v rakovinných buňkách může vést k nestabilitě více chromozomů.[23][24] Tyto nedávné výsledky naznačují, že nestabilita telomer může být důležitou ranou událostí v cestě k indukci rakoviny jádry HZE.

Účinky na rakovinu a tkáně

Studie na zvířatech přesvědčivě neprokázaly, že jádra HZE mají vyšší karcinogenní účinnost než záření s nízkým LET. Studie na zvířatech karcinogeneze s HZE jádry je extrémně omezený počet a použití zvířat náchylných k nádorům vnáší do výsledků zkreslení. Faktory relativní biologické účinnosti porovnávající gama paprsky s ionty HZE byly měřeny u myší nebo potkanů ​​na nádory kůže[25] a Harderian[26][27] nebo mléčná žláza,[28] při nízkých dávkách dosahuje hodnot až 25 až 50. Riziko a újmy na rakovině však nebudou plně charakterizovány, dokud nebude dostatečně popsán vztah mezi kvalitou záření a latencí, kde se nádory objevují dříve po ozáření vysokým LET. Dřívější latence a zvyšující se účinnost, která je financována s ionty HZE, které jsou podobné těm v dřívějších studiích s neutrony,[29][30] spolu s nedostatečnou odezvou gama záření, která je vidět v mnoha studiích s nízkými dávkami, naznačuje, že koncepty škálování, které se používají v současných přístupech k hodnocení rizik, nejsou schopny popsat důležité kvalitativní účinky a že faktory relativní biologické účinnosti mohou v zásadě , být nedefinovatelný nebo vadný koncept.

Tabulka 4-12. Studie indukce nádoru s HZE Nuclei
Model nádoruKonečný bodTyp HZEOdkaz
Myši (B6CF1)Zkrácení životaC, Ar, FeAinsworth (1986) [31]
Myši (B6CH1)Harderova žlázaOn, C, Ar, FeFry a kol. (1985) [26]
Myši (B6CH1)Harderova žlázaOn, Ne, Fe, NbAlpen a kol. (1993) [27]
Krysa (Sprague-Dawley)Kožní nádoryNe, Ar, FeBurns (1992)[25]
Krysa (Sprague-Dawley)Nádory mléčné žlázyFeDicello a kol. (2004)[28]
Myši (nesoucí karcinom
zvíře (CBA))		Leukémie, jaterní nádoryFe, p, SiUllrich, v přípravě [29]

Nedávné studie diskutovaly o relativním významu poškození a mutace DNA nebo extracelulární matrix remodelace a další necílové účinky jako iniciátory karcinogensis.[32] Tkáňové efekty, které jsou nezávislé na Poškození DNA a které byly spojeny se zahájením nebo progresí rakoviny, zahrnují genomovou nestabilitu,[33] remodelace extracelulární matrix, perzistentní zánět, a oxidační poškození.[34] Další studie zkoumají možné vztahy mezi radiací a aktivací spících nádorů a modulací angiogeneze.[35]

Tzv. Kolemjdoucí nebo necílené účinky může mít obrovské důsledky pro průzkum vesmíru. Necílené účinky mohou vést k nadlineárnímu křivka reakce na dávku při nízkých dávkách, což možná snižuje účinnost stínění kosmických lodí; ale může také poskytnout ochranu odstraněním poškozených buněk z organismu. Oba efekty zpochybňují konvenční lineární předpokladový model bezlimitního rizika, který je aktuálně přijat radioprotection na Zemi a ve vesmíru. Tyto účinky také naznačují důležité cíle pro biologická protiopatření, která budou pravděpodobně účinnější než protiopatření zaměřená na poškození DNA.

Výsledky v tkáních naznačují, že rozdíly v biologické odpovědi mezi vysokou a nízkou LET se liší v závislosti na uvažovaném kontextu modelu (tj. 2D vs. 3D vs. zvíře). V důsledku mnoha druhů částic, energií a dávek zájmu, které jsou ve vesmíru, byly v minulosti náklady na experimenty na zvířatech zakázány. V poslední době se však studie 3D lidské kokultury ukazují jako účinná metoda, pomocí které lze studovat rizika rakoviny v realističtějším kontextu.[32][36]

Reference

  1. ^ Výzkum, rada pro radiační efekty; Země, divize zapnuta; Akademie, Life Studies, National Research Council of the National, National Research Council (2006). Zdravotní rizika z expozice nízkým úrovním ionizujícího záření: BEIR VII Fáze 2 ([Online-Ausg.] Ed.). Washington: Národní akademie Press. ISBN  978-0-309-09156-5. Citováno 27. června 2012.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  2. ^ NCRP (2006). „Informace potřebné k vypracování doporučení radiační ochrany pro vesmírné mise nad oběžnou dráhu nízké Země“. Zpráva NCRP č. 153. Archivovány od originál dne 10. června 2015. Citováno 27. června 2012.
  3. ^ Cucinotta, Francis A; Durante, Marco (2006). „Riziko rakoviny z expozice galaktickým kosmickým paprskům: důsledky pro průzkum vesmíru lidmi“. Onkologie lancety. 7 (5): 431–5. doi:10.1016 / S1470-2045 (06) 70695-7. PMID  16648048.}
  4. ^ Hanahan, D; Weinberg, R.A. (2000). "Charakteristické znaky rakoviny". Buňka. 100 (1): 57–70. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  5. ^ Goodhead, D.T. (1994). "Počáteční události v buněčných účincích ionizujícího záření: seskupené poškození DNA". International Journal of Radiation Biology. 65 (1): 7–17. doi:10.1080/09553009414550021. PMID  7905912.
  6. ^ Cucinotta, F.A; Wilson, J. W.; Williams, J. R.; Dicello, J.F (2000). „Analýza výsledků MIR-18 pro fyzickou a biologickou dozimetrii: Účinnost radiačního stínění v LEO“. Měření záření. 32 (3): 181–91. Bibcode:2000RadM ... 32..181C. doi:10.1016 / S1350-4487 (99) 00273-5. PMID  11543368.
  7. ^ CENA K. M. (1998). "Přehled údajů o indukci dsb pro různá vyzařování kvality". International Journal of Radiation Biology. 74 (2): 173–84. doi:10.1080/095530098141564. PMID  9712547.
  8. ^ Sutherland, B. M. (2000). „Poškození seskupené DNA indukovaná v izolované DNA a v lidských buňkách nízkými dávkami ionizujícího záření“. Sborník Národní akademie věd. 97 (1): 103–108. Bibcode:2000PNAS ... 97..103S. doi:10.1073 / pnas.97.1.103. PMC  26623. PMID  10618378.
  9. ^ Rydberg, Bjorn; Cooper, Brian; Cooper, Priscilla K .; Holley, William R .; Chatterjee, Aloke (2005). „Dávka závislá na nesprávném navázání dvouvláknových zlomů DNA vyvolaných zářením v lidských fibroblastech: Experimentální a teoretická studie pro vysoké a nízké LET záření“. Radiační výzkum. 163 (5): 526–34. Bibcode:2005RadR..163..526R. doi:10.1667 / RR3346. PMID  15850414. S2CID  25993848.
  10. ^ George, Kerry; Durante, Marco; Willingham, Veronica; Wu, Honglu; Yang, Tracy C .; Cucinotta, Francis A. (2003). „Biologická účinnost zrychlených částic pro indukci poškození chromozomu měřená v lidských metafázích a mezifázových lymfocytech“. Radiační výzkum. 160 (4): 425–35. Bibcode:2003RadR..160..425G. doi:10.1667 / RR3064. PMID  12968931. S2CID  10553138.
  11. ^ Kiefer, J .; Stoll, U .; Schneider, E. (1994). "Indukce mutace těžkými ionty". Pokroky ve vesmírném výzkumu. 14 (10): 257–65. Bibcode:1994AdSpR..14..257K. doi:10.1016/0273-1177(94)90475-8. PMID  11539959.
  12. ^ Kiefer, J (2002). „Mutagenní účinky těžce nabitých částic“. Journal of Radiation Research. 43 Suppl: S21–5. Bibcode:2002JRadR..43S..21K. doi:10.1269 / jrr.43.s21. PMID  12793725.
  13. ^ Tracy Chui-hsu Yang; Laurie M. Craise; Man-Tong Mei; Cornelius A. Tobias (1985). "Transformace neoplastických buněk těžce nabitými částicemi". Radiační výzkum. 8: S177 – S187. doi:10.2307/3583525. JSTOR  3583525.
  14. ^ Ding, Liang-Hao; Shingyoji, Masato; Chen, Fanqing; Chatterjee, Aloke; Kasai, Kiyomi-Eguchi; Chen, David J. (2005). „Změny genové exprese v normálních lidských kožních fibroblastech vyvolané HZE-částicovým zářením“. Radiační výzkum. 164 (4): 523–6. Bibcode:2005RadR..164..523D. doi:10.1667 / RR3350.1. PMID  16187761. S2CID  20737366.
  15. ^ Chang, P. Y .; Bjornstad, K. A .; Rosen, C. J .; McNamara, M. P .; Mancini, R .; Goldstein, L. E.; Chylack, L. T .; Blakely, E. A. (2005). "Účinky železných iontů, protonů a paprsků X na diferenciaci buněk lidského objektivu". Radiační výzkum. 164 (4): 531–9. Bibcode:2005RadR..164..531C. doi:10.1667 / RR3368.1. PMID  16187763. S2CID  36254885.
  16. ^ Kronenberg, A. (1994). „Indukce mutací v lidských lymfoidních buňkách energetickými těžkými ionty“. Pokroky ve vesmírném výzkumu. 14 (10): 339–46. Bibcode:1994AdSpR..14j.339K. doi:10.1016/0273-1177(94)90486-3. PMID  11538026.
  17. ^ Kronenberg, A .; Gauny, S .; Criddle, K .; Vannais, D .; Ueno, A .; Kraemer, S .; Waldren, C. A. (1995). "Mutageneze těžkých iontů: účinky lineárního přenosu energie a genetická vazba". Radiační a environmentální biofyzika. 34 (2): 73–8. doi:10.1007 / BF01275209. PMID  7652154. S2CID  39047862.
  18. ^ Durante, M .; George, K .; Wu, H .; Cucinotta, F. A. (2002). „Karyotypy lidských lymfocytů vystavených vysoce energetickým železným iontům“. Radiační výzkum. 158 (5): 581–90. doi:10.1667 / 0033-7587 (2002) 158 [0581: KOHLET] 2,0 CO; 2. ISSN  0033-7587. PMID  12385635.
  19. ^ Měření, Národní rada pro radiační ochranu a (1997). Nejistoty v odhadech rizika smrtelné rakoviny použitých v radiační ochraně. Zpráva NCRP č. 126. ISBN  978-0-929600-57-4. Citováno 27. června 2012.[stránka potřebná ]
  20. ^ Sabatier, Laure; Dutrillaux, Bernard; Martin, Maria Berta (1992). "Chromozomální nestabilita". Příroda. 357 (6379): 548. Bibcode:1992 Natur.357..548S. doi:10.1038 / 357548a0. PMID  1608466. S2CID  5283772.
  21. ^ Sabatier, L .; Ricoul, M; Pottier, G; Murnane, JP (2005). „Ztráta jediného telomeru může mít za následek nestabilitu více chromozomů v buněčné linii lidského nádoru“. Výzkum molekulární rakoviny. 3 (3): 139–50. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-04-0194. PMID  15798094.
  22. ^ Zhang, Qinming; Williams, Eli S .; Askin, Kristin F .; Peng, Yuanlin; Bedford, Joel S .; Liber, Howard L .; Bailey, Susan M. (2005). „Potlačení DNA-PK pomocí RNAi má různé kvantitativní účinky na dysfunkci telomer a mutagenezi v lidských lymfoblastech ošetřených paprsky y nebo částicemi HZE“. Radiační výzkum. 164 (4): 497–504. Bibcode:2005RadR..164..497Z. doi:10.1667 / RR3366.1. PMID  16187756. S2CID  38076120.
  23. ^ Feldser, David M .; Hackett, Jennifer A .; Greider, Carol W. (2003). „Stanovisko: Dysfunkce telomer a zahájení nestability genomu“. Nature Reviews Cancer. 3 (8): 623–7. doi:10.1038 / nrc1142. PMID  12894250. S2CID  11705780.
  24. ^ Maser, R. S .; Depinho, RA (2002). „Spojování chromozomů, krizí a rakoviny“. Věda. 297 (5581): 565–9. Bibcode:2002Sci ... 297..565M. doi:10.1126 / science.297.5581.565. PMID  12142527. S2CID  27618717.
  25. ^ A b Fredric J. Burns; Yi Jin; Karen L. Koenig; Stephen Hosselet (1993). "Nízká karcinogenita elektronového záření ve vztahu k argonovým iontům v kůži krysy". Radiační výzkum. 135 (2): 178–188. Bibcode:1993RadR..135..178B. doi:10.2307/3578293. JSTOR  3578293. PMID  8367589.
  26. ^ A b Fry, R.J.M .; Ullrich, R.L .; Powers-Risius, P .; Alpen, E.L .; Ainsworth, E.J. (1983). "Karcinogeneze vysokého záření LET". Pokroky ve vesmírném výzkumu. 3 (8): 241–8. Bibcode:1983AdSpR ... 3..241F. doi:10.1016/0273-1177(83)90194-1. PMID  11542751.
  27. ^ A b E. L. Alpen; P. Powers-Risius; S. B. Curtis; R. DeGuzman (1993). „Tumorigenní potenciál záření částic nabitých částicemi High-Z, High-LET“. Radiační výzkum. 136 (3): 382–391. Bibcode:1993RadR..136..382A. doi:10.2307/3578551. JSTOR  3578551. PMID  8278580.
  28. ^ A b J F Dicello; Křesťan; F A Cucinotta; DS Gridley; R Kathirithamby; J Mann; R Markham; M F Moyers; G R Novak; S Piantadosi; R Ricart-Arbona; D M Simonson; J. D Strandberg; M Vazquez; J R Williams; Y Zhang; H Zhou; D Huso (2004). „In vivo mamární tumourigeneze u krys Sprague – Dawley a mikrodozimetrické koreláty“. Fyzika v medicíně a biologii. 49 (16): 3817–30. Bibcode:2004PMB .... 49.3817D. doi:10.1088/0031-9155/49/16/024. PMID  15446807.
  29. ^ A b R. L. Ullrich (1983). "Indukce nádoru u samic myší BALB / c po štěpení neutronem nebo γ ozařováním". Radiační výzkum. 93 (3): 506–515. Bibcode:1983RadR ... 93..506U. doi:10.2307/3576029. JSTOR  3576029. PMID  6344126.
  30. ^ Fry, RJM; Storer, JB (1987). Lett, John T .; Augenstein, Leroy George (eds.). Karcinogeneze vnějšího záření. Pokroky v radiační biologii. 13. New York: Academic Press. 31–90. doi:10.1016 / B978-0-12-035413-9.50006-6. ISBN  978-0-12-035413-9. ISSN  0065-3292. OCLC  1461254.
  31. ^ Ainsworth, E.J. (1986). "Časné a pozdní reakce savců na silně nabité částice". Adv. Space Res. 6 (11): 153–165. Bibcode:1986AdSpR ... 6k.153A. doi:10.1016/0273-1177(86)90288-7. PMID  11537215.
  32. ^ A b Barcellos-Hoff, Mary Helen; Park, Catherine; Wright, Eric G. (2005). "Radiace a mikroprostředí - tumorigeneze a terapie". Nature Reviews Cancer. 5 (11): 867–75. doi:10.1038 / nrc1735. PMID  16327765. S2CID  27710571.
  33. ^ Park, Catherine C .; Henshall-Powell, Rhonda L .; Erickson, Anna C .; Talhouk, Rabih; Parvin, Bahram; Bissell, Mina J .; Barcellos-Hoff, Mary Helen (2003). „Ionizující záření indukuje dědičné narušení interakcí epiteliálních buněk“. Sborník Národní akademie věd. 100 (19): 10728–33. Bibcode:2003PNAS..10010728P. doi:10.1073 / pnas.1832185100. JSTOR  3147373. PMC  196872. PMID  12960393.
  34. ^ Seymour, Colin B .; Mothersill, Carmel (2004). "Radiačně vyvolané vedlejší účinky - důsledky pro rakovinu". Nature Reviews Cancer. 4 (2): 158–64. doi:10.1038 / nrc1277. PMID  14964312. S2CID  32241343.
  35. ^ Folkman, Judah; Watson, Karol; Ingber, Donald; Hanahan, Douglas (1989). "Indukce angiogeneze během přechodu z hyperplazie na neoplazii". Příroda. 339 (6219): 58–61. Bibcode:1989 Natur.339 ... 58F. doi:10.1038 / 339058a0. PMID  2469964. S2CID  4366882.
  36. ^ Enriqueta Riballo; Martin Kühne; Nicole Rief; Aidan Doherty; Graeme C.M. Kovář; María-José Recio; Caroline Reis; Kirsten Dahm; Andreas Fricke; Andrea Krempler; Antony R. Parker; Stephen P. Jackson; Andrew Gennery; Penny A. Jeggo; Markus Löbrich (2004). „Cesta dvouvláknového zlomu, který se znovu připojí v závislosti na ATM, Artemis a proteinech lokalizovaných na ohniscích γ-H2AX“. Molekulární buňka. 16 (5): 715–24. doi:10.1016 / j.molcel.2004.10.029. PMID  15574327.

Tento článek zahrnujepublic domain materiál z Národní úřad pro letectví a vesmír dokument: „Rizika lidského zdraví a výkonnosti u misí pro průzkum vesmíru“ (PDF). (NASA SP-2009-3405, str. 141-144)