RICTOR - RICTOR - Wikipedia

Nesmí být zaměňována s Vládce.
RICTOR
Identifikátory
AliasyRICTOR, AVO3, PIA, hAVO3, RPTOR nezávislý společník komplexu MTOR 2
Externí IDOMIM: 609022 MGI: 1926007 HomoloGene: 34317 Genové karty: RICTOR
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomic location for RICTOR
Genomic location for RICTOR
Kapela5p13.1Start38,937,920 bp[1]
Konec39,074,399 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RICTOR gnf1h04394 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

253260

78757

Ensembl

ENSG00000164327

ENSMUSG00000050310

UniProt

Q6R327

Q6QI06

RefSeq (mRNA)

NM_001285439
NM_001285440
NM_152756

NM_030168

RefSeq (protein)

NP_001272368
NP_001272369
NP_689969

NP_084444

Místo (UCSC)Chr 5: 38,94 - 39,07 MbChr 15: 6,71 - 6,8 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Na rapamycin necitlivý společník cíle savců rapamycinu (RICTOR) je protein že u lidí je kódován RICTOR gen.[5][6]

RICTOR a mTOR jsou složky proteinového komplexu, který integruje signály odvozené od živin a růstových faktorů k regulaci buněčného růstu.[6]

Struktura

Gen RICTOR se nachází na chromozom 5 na 5p13,1 s délkou sekvence 5440 bp, orientovanou na minusové vlákno.[7][8] Přeložený protein RICTOR obsahuje 1709 aminokyselin a je přítomen v cytosolu. RICTOR obsahuje několik konzervovaných oblastí a funkční domény RICTOR dosud nebyly pozorovány.[9] Nicméně pomocí kapalinová chromatografie -tandemová hmotnostní spektrometrie analýza, bylo na RICTOR identifikováno 21 fosforylačních míst. Ukázalo se, že z těchto míst T1135 prochází fosforylací reagující na růstový faktor prostřednictvím S6K1.[10]

Funkce

RICTOR je podjednotka savčího cíle rapamycinového komplexu 2 (mTORC2 ) který obsahuje mTOR, GβL, RICTOR (tento protein) a mSIN1.[11]

Savčí cíl rapamycinu (mTOR ) je vysoce konzervovaný Ser / Thr kináza který reguluje buněčný růst a proliferaci.[12]

mTOR může existovat jako komplex mTOR 1 (mTORC1 ) nebo komplex mTOR 2 (mTORC2 ). RICTOR je klíčovou součástí mTORC2, který na rozdíl od mTORC1 není přímo inhibován rapamycin. mTORC2 a RICTOR konkrétně bylo prokázáno, že fosforyluje Akt /protein kináza B (PKB) na SER473. Tato fosforylace se aktivuje Akt /PKB, kde deregulace Akt /PKB se podílí na rakovině a cukrovce.[13]

Bylo prokázáno, že RICTOR a mTORC2 hrají zásadní roli v embryonálním růstu a vývoji, snad kvůli kontrole, kterou mTORC2 působí na aktin organizace cytoskeletu.[14]

RICTOR je podjednotka komplexu mTORC2, který aktivuje signalizaci Akt / PKB, což vede k buněčné proliferaci a přežití.

Nařízení

FoxO transkripční faktory mohou aktivovat expresi RICTORU. Bylo prokázáno, že FoxO inhibuje mTORC1, zatímco aktivuje Akt prostřednictvím zvýšení RICTOR.[15]

Degradace

Perifosin Bylo prokázáno, že interferuje s aktivitou mTOR degradací jeho složek, jako je RICTOR.[16]

Interakce

RICTOR byl prokázán komunikovat hrát a hrát roli v:

* KIAA1303,[17]* MTOR[11][17][18][19][20][21][22]
*EGFR*Fibroblastový růstový faktor
*Receptor nervového růstového faktoru* Peptidyl-tyrosinová fosforylace

[23]

* TOR*Protein kináza B
* Signalizace zprostředkovaná fosfoinositidem [23]* Kostimulace T buněk [23]
*Migrace buněk [23]*aktin organizace cytoskeletu [23]
Řetězce představují důkaz interakce RICTORU s jinými proteiny (jinými bublinami)

Klinický význam

Mezi nemoci spojené s mutací v genu RICTOR patří foramen magnum meningiom a syringomyelia. Aktivace Akt / PMB je také zapojena do metabolismus glukózy a ukázalo se, že aktivace Akt pomocí RICTOR zprostředkovává metabolismus glukózy a lipidů.[24] Proto byl vliv RICTOR a mTORC2 na signalizaci Akt spojován s inzulínovou rezistencí a cukrovka typu 2.

Rakovina

Aktivace Akt / PMB vede k proliferaci a přežití, proto je nadměrná aktivace dráhy Akt / PMB mTORC2 (včetně RICTOR) zahrnuta do rakovinového růstu.

V člověku kolorektální karcinom Bylo prokázáno, že RICTOR má asociaci s FBXW7 (mimo mTORC2) zprostředkovat ubikvitinace faktorů podporujících růst cyklin E a c-Myc. Signalizace zvýšeného růstového faktoru může dále potlačovat ubikvitinační účinek přípravku RICTOR-FBXW7, což vede k akumulaci cyklin E a c-Myc a následný postup buněčným cyklem.[25]

v glioblastom (GBM), RICTOR (spolu s EGFR) může sloužit jako účinný terapeutický cíl pro umlčení RNA, což vede ke snížené buněčné proliferaci. Společné umlčení RICTOR a EGFR vést ke zvýšené citlivosti na alkaloidy a alkylační činidla. Pro jednoho konkrétního PTEN - mutantní buněčná linie, společné umlčení vedlo k eradikaci nádoru.[26]

Bylo prokázáno, že RICTOR je významně nadměrně exprimován v dobře diferencovaných leiomyosarkomy. Kvůli vlivu RICTORU na aktin polymerace, RICTOR by mohl hrát roli při umožnění transkripce a následné diferenciace v těchto svalových buňkách.[27]

Podjednotky mTOR RICTOR a RAPTOR vykazovaly zvýšenou expresi, která rostla s adenom hypofýzy staging nádoru. Proto, mTOR, RPTOR a RICTOR významně korelovaly s růstem a invazí adenomů hypofýzy a mohou mít u těchto pacientů důležitou prediktivní a prognostickou hodnotu.[28]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000164327 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000050310 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, Wagner L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T , Max SI, Wang J, Hsieh F, Diatchenko L, Marusina K, Farmer AA, Rubin GM, Hong L, Stapleton M, Soares MB, Bonaldo MF, Casavant TL, Scheetz TE, Brownstein MJ, Usdin TB, Toshiyuki S, Carninci P, Prange C, Raha SS, Loquellano NA, Peters GJ, Abramson RD, Mullahy SJ, Bosak SA, McEwan PJ, McKernan KJ, Malek JA, Gunaratne PH, Richards S, Worley KC, Hale S, Garcia AM, Gay LJ, Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (prosinec 2002). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 lidských a myších cDNA sekvencí plné délky“. Proc Natl Acad Sci U S A. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073 / pnas.242603899. PMC  139241. PMID  12477932.
  6. ^ A b „Entrez Gene: RICTOR na rapamycin necitlivý společník mTOR“.
  7. ^ "Shrnutí genů a bílkovin: RICTOR". EMBL-EBI.
  8. ^ „Homo sapiens rapamycin necitlivý společník mTOR, mRNA (klon cDNA OBRÁZEK: 5787163), částečné CD“. UniGene.
  9. ^ Sparks CA, Guertin DA (2010). „Cílení na mTOR: vyhlídky na inhibitory komplexu 2 mTOR v léčbě rakoviny“. Onkogen. 29 (26): 3733–44. doi:10.1038 / dne 2010.139. PMC  3031870. PMID  20418915.
  10. ^ Dibble CC, Asara JM, Manning BD (2009). „Charakterizace fosforylačních míst RICTOR odhaluje přímou regulaci komplexu mTOR 2 pomocí S6K1“. Mol. Buňka. Biol. 29 (21): 5657–70. doi:10.1128 / MCB.00735-09. PMC  2772744. PMID  19720745.
  11. ^ A b Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2004). „RICTOR, nový vazebný partner mTOR, definuje dráhu necitlivou na rapamycin a nezávislou na raptoru, která reguluje cytoskelet“. Curr. Biol. 14 (14): 1296–302. doi:10.1016 / j.cub.2004.06.054. PMID  15268862. S2CID  4658268.
  12. ^ Harris TE, Lawrence JC (2003). "TOR signalizace". Sci. STKE. 2003 (212): re15. doi:10.1126 / stke.2122003re15. PMID  14668532. S2CID  10760217.
  13. ^ Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (2005). „Fosforylace a regulace Akt / PKB komplexem RICTOR-mTOR“. Věda. 307 (5712): 1098–101. doi:10.1126 / science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  14. ^ Shiota C, Woo JT, Lindner J, Shelton KD, Magnuson MA (2006). „Multiallelické narušení genu RICTOR u myší ukazuje, že komplex mTOR 2 je nezbytný pro růst a životaschopnost plodu“. Dev. Buňka. 11 (4): 583–9. doi:10.1016 / j.devcel.2006.08.013. PMID  16962829.
  15. ^ Chen CC, Jeon SM, Bhaskar PT, Nogueira V, Sundararajan D, Tonic I, Park Y, Hay N (2010). „FoxO inhibují mTORC1 a aktivují Akt indukcí exprese Sestrin3 a RICTOR“. Dev. Buňka. 18 (4): 592–604. doi:10.1016 / j.devcel.2010.03.008. PMC  3031984. PMID  20412774.
  16. ^ Fu L, Kim YA, Wang X, Wu X, Yue P, Lonial S, Khuri FR, Sun SY (2009). „Perifosin inhibuje savčí cíl signalizace rapamycinu usnadněním degradace hlavních složek v ose mTOR a indukuje autofagii“. Cancer Res. 69 (23): 8967–76. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2190. PMC  2789206. PMID  19920197.
  17. ^ A b Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY, Huang Q, Qin J, Su B (říjen 2006). „SIN1 / MIP1 udržuje integritu komplexu RICTOR-mTOR a reguluje fosforylaci Akt a specificitu substrátu“. Buňka. 127 (1): 125–37. doi:10.1016 / j.cell.2006.08.033. PMID  16962653. S2CID  230319.
  18. ^ Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, Lin S, Rüegg MA, hala A, hala MN (listopad 2004). „Savčí komplex TOR 2 řídí cytoskelet aktinů a je necitlivý na rapamycin.“ Nat. Cell Biol. 6 (11): 1122–8. doi:10.1038 / ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  19. ^ Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W, Sculley T, Carr SA, Sabatini DM (září 2006). „mSin1 je nezbytný pro fosforylaci Akt / PKB a jeho izoformy definují tři odlišné mTORC2“. Curr. Biol. 16 (18): 1865–70. doi:10.1016 / j.cub.2006.08.001. PMID  16919458. S2CID  8239162.
  20. ^ Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, Guan KL (říjen 2006). „Identifikace Sin1 jako základní složky TORC2 potřebné pro tvorbu komplexu a aktivitu kinázy“. Genes Dev. 20 (20): 2820–32. doi:10.1101 / gad.1461206. PMC  1619946. PMID  17043309.
  21. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, Markhard AL, Sabatini DM (duben 2006). „Prodloužené ošetření rapamycinem inhibuje sestavení mTORC2 a Akt / PKB“. Mol. Buňka. 22 (2): 159–68. doi:10.1016 / j.molcel.2006.03.029. PMID  16603397.
  22. ^ Sarbassov DD, Sabatini DM (listopad 2005). „Redoxní regulace dráhy a komplexu raptor-mTOR citlivého na živiny“. J. Biol. Chem. 280 (47): 39505–9. doi:10,1074 / jbc.M506096200. PMID  16183647.
  23. ^ A b C d E http://www.phosphosite.org/proteinAction.do?id
  24. ^ Kumar A, Lawrence JC, Jung DY, Ko HJ, Keller SR, Kim JK, Magnuson MA, Harris TE (2010). „Ablace rictoru specifická pro tukové buňky u myší narušuje inzulínem regulované tukové buňky a metabolismus glukózy a lipidů v celém těle“. Cukrovka. 59 (6): 1397–406. doi:10 2337 / db09-1061. PMC  2874700. PMID  20332342.
  25. ^ Guo Z, Zhou Y, Evers BM, Wang Q (2012). „RICTOR reguluje degradaci c-Myc a cyklinu E závislou na FBXW7 v buňkách kolorektálního karcinomu“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 418 (2): 426–32. doi:10.1016 / j.bbrc.2012.01.054. PMC  3278531. PMID  22285861.
  26. ^ Verreault M, Weppler SA, Stegeman A, Warburton C, Strutt D, Masin D, Bally MB (2013). „Kombinovaná RNAi zprostředkovaná suprese RICTOR a EGFR vedla k úplné regresi tumoru v modelu ortotopického glioblastomu tumoru“. PLOS ONE. 8 (3): e59597. doi:10.1371 / journal.pone.0059597. PMC  3598699. PMID  23555046.
  27. ^ Gibault L, Ferreira C, Pérot G, Audebourg A, Chibon F, Bonnin S, Lagarde P, Vacher-Lavenu MC, Terrier P, Coindre JM, Aurias A (2012). „Od ztráty exprese PTEN po roli RICTOR v diferenciaci hladkého svalstva: komplexní zapojení dráhy mTOR u leiomyosarkomů a pleomorfních sarkomů“. Mod. Pathol. 25 (2): 197–211. doi:10.1038 / modpathol.2011.163. PMID  22080063.
  28. ^ Jia W, Sanders AJ, Jia G, Liu X, Lu R, Jiang WG (srpen 2013). "Exprese regulátorů dráhy mTOR v adenomech lidské hypofýzy naznačuje klinický průběh". Anticancer Res. 33 (8): 3123–31. PMID  23898069.

Další čtení