Homolog proteinových holubů - Protein pigeon homolog - Wikipedia
| GSAP | |||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||||||||||
| Aliasy | GSAP, PION, homolog proteinových holubů, protein aktivující gama-sekretázu | ||||||||||||||||
| Externí ID | OMIM: 613552 MGI: 2442259 HomoloGene: 45504 Genové karty: GSAP | ||||||||||||||||
| |||||||||||||||||
| Ortology | |||||||||||||||||
| Druh | Člověk | Myš | |||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||
| RefSeq (mRNA) | |||||||||||||||||
| RefSeq (protein) | |||||||||||||||||
| Místo (UCSC) | Chr 7: 77,31 - 77,42 Mb | Chr 5: 21,19 - 21,32 Mb | |||||||||||||||
| PubMed Vyhledávání | [3] | [4] | |||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||
Homolog proteinových holubů také známý jako protein aktivující gama-sekretázu (GSAP) je a protein že u lidí je kódován PION gen.[5]
Gen
Člověk PION Gen se nachází na dlouhém (q) rameni chromozom 7 v pásmu 11,23, od základní pár 76 778 007 na základní pár 76 883 653.[6] Vysoce konzervativní PION ortology byly identifikovány ve většině obratlovců pro které jsou k dispozici úplná data genomu.[7] Vzdálenější ortology jsou také vyjádřeny v hmyzu, včetně holub gen v Drosophila melanogaster že při mutaci produkuje „holuba“ fenotyp. Jméno člověka PION gen odvozuje odpovídající Drosophila gen.
| ||||||||||||||||||||||||||||||
Protein
Přepisovaný homologní protein lidského holuba je 854 aminokyselina zbytky na délku.[8] A 16 kDa fragment (GSAP-16K) odvozený od 121 zbytků z C-konec Oblast proteinu plné délky je známá jako protein aktivující y-sekretázu (GSAP).[9]
Funkce
Zvyšuje se protein aktivující y-sekretázu (GSAP) p-amyloid výroba prostřednictvím mechanismu zahrnujícího jeho interakce s oběma y-sekretáza a jeho substrát, amyloidový prekurzorový protein (APLIKACE).[9] Vazbou jak na enzym y-sekretázu, tak na jeho substrát APP zvyšuje GSAP afinitu a selektivitu enzymu pro tento konkrétní substrát.
Terapeutický cíl pro Alzheimerovu chorobu
Aktivační funkce GSAP může být inhibována protinádorovým léčivem imatinib (Gleevec), který zase brání y-sekretase v přeměně APP na plak vytvářející β-amyloid, aniž by to ovlivnilo ostatní funkce γ-sekretázy. Samotný imatinib se nedostává do mozku[10] takže imatinib nemohl být použit jako terapeutikum AD. Je však možné identifikovat léky podobné imatinibu, které se dostávají do mozku. GSAP tedy představuje potenciální terapeutický cíl pro léčbu Alzheimerova choroba (INZERÁT).[9]
Droga semagacestat na rozdíl od imatinibu působí přímou inhibicí y-sekretázy. Zatímco semagacestat snižuje tvorbu β-amyloidových plaků u pacientů s AD, je pro produkci dalších důležitých proteinů nutná také y-sekretáza.[11] Selhání semagacestatu zlepšit kognitivní funkce pacientů s AD může být způsobeno jeho neselektivní blokádou y-sekretázy. Selektivnější blokáda y-sekretázy poskytovaná inhibicí GSAP může způsobit, že GSAP bude účinnější a bezpečnější lékový cíl než y-sekretáza.[9]
Objev
The PION gen byl původně objeven ve velkém měřítku sekvenování genomu úsilí.[12] Nicméně funkce PION genový produkt zůstal záhadou. V laboratoři Paul Greengard, screening sloučenin, které by mohly inhibovat tvorbu β-amyloidu identifikovaného imatinibu,[13] nebylo však okamžitě známo, jak toho dosáhlo. Později Greengardova laboratoř zjistila, že imatinib inhibuje funkci GSAP a že GSAP zase funguje jako aktivátor γ-sekretázy.[9]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000186088 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000039934 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ "Entrez Gene: holubí homolog (Drosophila)".
- ^ „Human chr7: 76778007-76883653“. UCSC Genome Browser.
- ^ HomoloGene: 45504
- ^ UniProt: A4D1B5
- ^ A b C d E He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P (září 2010). „Protein aktivující gama-sekretázu je terapeutickým cílem pro Alzheimerovu chorobu“. Příroda. 467 (7311): 95–8. doi:10.1038 / nature09325. PMC 2936959. PMID 20811458. Shrnutí ležel – New York Times.
- ^ Dai H, Marbach P, Lemaire M, Hayes M, Elmquist WF (březen 2003). „Distribuce STI-571 do mozku je omezena efluxem zprostředkovaným P-glykoproteinem“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 304 (3): 1085–92. doi:10.1124 / jpet.102.045260. PMID 12604685. S2CID 15871348.
- ^ St George-Hyslop P, Schmitt-Ulms G (září 2010). „Alzheimerova choroba: Selektivní ladění gama-sekretázy“. Příroda. 467 (7311): 36–7. doi:10.1038 / 467036a. PMID 20811445. S2CID 13792782.
- ^ Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS a kol. (Prosinec 2002). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 lidských a myších cDNA sekvencí plné délky“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073 / pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- ^ Netzer WJ, Dou F, Cai D, Veach D, Jean S, Li Y, Bornmann WG, Clarkson B, Xu H, Greengard P (říjen 2003). „Gleevec inhibuje produkci beta-amyloidu, ale nikoli štěpení pomocí Notch“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (21): 12444–9. doi:10.1073 / pnas.1534745100. PMC 218777. PMID 14523244.