Období (gen) - Period (gene)
za | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Organismus | |||||||
Symbol | za | ||||||
Entrez | 31251 | ||||||
RefSeq (mRNA) | NM_080317 | ||||||
RefSeq (Prot) | NP_525056 | ||||||
UniProt | P07663 | ||||||
Další údaje | |||||||
Chromozóm | X: 2,58 - 2,59 Mb | ||||||
|
Doba (za) je gen lokalizovaný na X chromozomu Drosophila melanogaster. Oscilace v úrovních obou za transkript a jeho odpovídající protein PER mají dobu přibližně 24 hodin a společně hrají ústřední roli v molekulárním mechanismu Drosophila biologické hodiny pohánějící cirkadiánní rytmy v eklosi a pohybové aktivitě.[1][2] Mutace v každém genu se mohou zkrátit (zaS), prodloužit (zaL), a dokonce zrušit (za0) období cirkadiánního rytmu.[1]
Objev
Gen období a tři mutanti (zaS, zaL, a za0) byly izolovány v EMS mutageneze obrazovku Ronald Konopka a Seymour Benzer v roce 1971.[3] The zaS, zaL, a za0 Bylo zjištěno, že mutace se navzájem nekompletují, takže se dospělo k závěru, že tyto tři fenotypy byly způsobeny mutacemi ve stejném genu.[3] Objev mutantů, kteří změnili období cirkadiánních rytmů v eklosi a pohybové aktivitě (zaS a zaL) označil roli per genu v samotných hodinách a ne výstupní cestu. Gen období byl poprvé sekvenován v roce 1984 Michael Rosbash a kolegové.[4] V roce 1998 se zjistilo, že za produkuje dva transkripty (liší se pouze alternativním sestřihem jednoho nepřekládaného intronu), které oba kódují protein PER.[5]
Funkce
Cirkadiánní hodiny
v Drosophila, za Hladiny mRNA oscilují s obdobím přibližně 24 hodin, vrcholí během brzké subjektivní noci.[1] The za Produkt PER také osciluje s téměř 24hodinovým obdobím, s vrcholem asi šest hodin poté za Hladiny mRNA během střední subjektivní noci.[6][Citace je zapotřebí ] Když se zvyšuje hladina PER, inhibice za transkripce se zvyšuje a snižuje hladinu bílkovin. Protože se však protein PER nemůže přímo vázat na DNA, nemá přímý vliv na jeho vlastní transkripci; alternativně inhibuje své vlastní aktivátory.[7] Poté, co se PER vytvoří z per mRNA, dimerizuje se Nadčasový (TIM) a komplex jde do jádra a inhibuje transkripční faktory za a Tim, HODINY /CYKLUS heterodimer.[7] Tento komplex CLOCK / CYCLE funguje jako transkripční aktivátor pro za a Tim vazbou na specifické zesilovače (tzv E-boxy ) jejich promotérů.[7][8] Proto se snižuje inhibice CLK / CYC za a Tim Úrovně mRNA, které zase snižují úrovně PER a TIM.[7] Kryptochrom (CRY) je nyní protein citlivý na světlo, který v přítomnosti světla inhibuje TIM.[9] Když TIM není v komplexu s PER, jiným proteinem, doubletime nebo DBT fosforyluje PER a cílí jej na degradaci.[10]
U savců analogicky transkripce-překlad smyčky negativní zpětné vazby je pozorován.[11] Přeloženo ze tří savčích homologů drosophila-per, jeden ze tří proteinů PER (PER1, PER2 a PER3) dimerizuje prostřednictvím PAS doména s jedním ze dvou kryptochrom proteiny (CRY1 a CRY2) za vzniku negativního prvku hodin.[11] Tento komplex PER / CRY se přesouvá do jádra po fosforylaci pomocí CK1-epsilon (epsilon kasein kinázy 1 ) a inhibuje CLK / BMAL1 heterodimer, transkripční faktor, který je vázán na E-boxy tří promotorů za a dva cry pomocí základní šroubovice-smyčka-šroubovice (BHLH) domény vázající DNA.[11]
Geny savců období 1 a období 2 hrají klíčovou roli při fotoentrénování cirkadiánních hodin na světelné pulsy.[12][13] Poprvé to bylo vidět v roce 1999, kdy Akiyama a kol. ukázaly, že mPer1 je nezbytný pro fázové posuny vyvolané uvolněním světla nebo glutamátu.[12] O dva roky později Albrecht a kol. našel genetický důkaz na podporu tohoto výsledku, když zjistil, že mutanti mPer1 nejsou schopni posunout hodiny v reakci na světelný puls pozdě v noci (ZT22) a že mutanti mPer2 nejsou schopni oddálit hodiny v reakci na časné noční světlo pulzní (ZT14).[13] Proto jsou mPer1 a mPer2 nezbytné pro každodenní resetování cirkadiánních hodin na normální světelné signály prostředí.[13]
za se také podílí na regulaci několika výstupních procesů biologických hodin, včetně páření[14] a reakce na oxidační stres,[15] přes za mutační a knockout experimenty.
Drosphila melanogaster má přirozeně se vyskytující variace v opakováních Thr-Gly, vyskytující se podél zeměpisné šířky. Mouchy se 17 opakováními Thr-Gly se častěji vyskytují v jižní Evropě a 20 opakováními Thr-Gly se vyskytují častěji v severní Evropě.[16]
Non-cirkadiánní
Kromě svých cirkadiánních funkcí za se také podílí na řadě dalších necikadiánních procesů.
Gen savčího období 2 hraje klíčovou roli v růstu nádoru u myší; myši s knock-outem mPer2 vykazují významné zvýšení vývoje nádoru a významné snížení apoptózy.[17] Předpokládá se, že je to způsobeno cirkadiánní deregulací mPer2 běžné suprese nádorů a regulačních genů buněčného cyklu, jako je Cyklin D1, Cyklin A, Mdm-2, a Gadd45 α, stejně jako transkripční faktor c-myc, který je přímo řízen cirkadiánními regulátory prostřednictvím reakcí zprostředkovaných E boxem.[17] Navíc myši s knock-out mPer2 vykazují zvýšenou citlivost na gama záření a vývoj nádoru, který dále implikuje mPer2 do vývoje rakoviny prostřednictvím regulace drah reagujících na poškození DNA.[17] Cirkadiánní kontrola hodinově řízených genů, které fungují při kontrole buněčného růstu a odezvě na poškození DNA, tedy může ovlivnit vývoj rakoviny in vivo.[17]
za se ukázalo jako nezbytné a dostatečné pro dlouhodobá paměť (LTM) formace v Drosophila melanogaster. za mutanti vykazují nedostatky ve tvorbě LTM, které lze zachránit vložením a za transgen a vylepšeno o nadměrná exprese z za gen.[18] Tato odpověď chybí u mutací jiných hodinových genů (nadčasový, dClock, a cyklus).[18] Výzkum to naznačuje synaptický přenos přes za-vyjadřování buněk je nezbytné pro vyhledávání LTM.[18]
za Bylo také prokázáno, že prodlužuje životnost ovocné mušky, což naznačuje roli ve stárnutí.[19] Tento výsledek je však stále kontroverzní, protože experimenty nebyly úspěšně zopakovány jinou výzkumnou skupinou.
U myší se ukázalo, že existuje souvislost mezi per2 a preferovaným příjmem alkoholu.[20] Spotřeba alkoholu byla také spojena se zkrácením doby volného chodu.[21] Účinek alkoholismu na geny per1 a per2 také souvisí s depresí spojenou s alkoholem a dispozicí jedince k relapsu k alkoholismu.[21]
Savčí homology z za
U savců existují tři známé geny rodiny PER: PER1, PER2, a PER3. Savčí molekulární hodiny mají homology na bílkoviny nacházející se v Drosophila. Homolog z HODINY hraje stejnou roli v lidských hodinách a CYC je nahrazeno BMAL1.[7] PLAKAT má dva lidské homology, CRY1 a CRY2.[22] Jean-Christophe Leloup a Albert Goldbeter vyvinuli výpočetní model pro model k simulaci zpětnovazební smyčky vytvořené interakcemi mezi těmito proteiny a geny, včetně za gen a protein PER.[23]
|
|
|
Lidské homology vykazují sekvenci a podobnost aminokyselin s Drosophila Per a také obsahují doménu PAS a jaderná lokalizace sekvence, které mají Drosophila Per. Lidské proteiny jsou rytmicky exprimovány v suprachiasmatické jádro stejně jako oblasti mimo SCN. Navíc, zatímco Drosophila PER se pohybuje mezi cytoplazmou a jádrem, savčí PER je více rozčleněn: mPer1 se primárně lokalizuje do jádra a mPer2 do cytoplazmy.[24]
Klinický význam
Rodinný syndrom pokročilé fáze spánku je známo, že je spojena s mutacemi v savčím genu Per2. Lidé trpící touto poruchou mají kratší období a pokročilou fázi, kdy jdou spát podvečer (kolem 19:00) a vstávají před východem slunce (kolem 4:00). V roce 2006 německá laboratoř identifikovala konkrétní fosforylované zbytky PER2, které jsou mutovány u lidí trpících FASPS.[25] Chronoterapie se někdy používá jako léčba, jako pokus o změnu fáze hodin jednotlivce pomocí cyklů jasného světla.
Viz také
Reference
- ^ A b C Hardin PE, Hall JC, Rosbash M (únor 1990). „Zpětná vazba genového produktu z období Drosophila na cirkadiánní cyklování jeho úrovní messengerové RNA“. Příroda. 343 (6258): 536–40. Bibcode:1990 Natur.343..536H. doi:10.1038 / 343536a0. PMID 2105471. S2CID 4311836.
- ^ Dunlap, JC (leden 1999). "Molekulární základy pro cirkadiánní hodiny". Buňka. 96 (2): 271–290. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80566-8. PMID 9988221. S2CID 14991100.
- ^ A b Konopka RJ, Benzer S (září 1971). „Hodinové mutanty Drosophila melanogaster“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 68 (9): 2112–6. Bibcode:1971PNAS ... 68,2112K. doi:10.1073 / pnas.68.9.2112. PMC 389363. PMID 5002428.
- ^ Reddy P, Zehring WA, Wheeler DA, Pirrotta V, Hadfield C, Hall JC, Rosbash M (říjen 1984). „Molekulární analýza dobového lokusu v Drosophila melanogaster a identifikace transkriptu podílejícího se na biologických rytmech“. Buňka. 38 (3): 701–10. doi:10.1016/0092-8674(84)90265-4. PMID 6435882. S2CID 316424.
- ^ Cheng Y, Gvakharia B, Hardin PE (listopad 1998). "Dva alternativně složené přepisy z Drosophila rytmy genové záchrany z období s odlišnými molekulárními a behaviorálními charakteristikami ". Molekulární a buněčná biologie. 18 (11): 6505–6514. doi:10.1128 / MCB.18.11.6505. PMC 109236. PMID 9774666.
- ^ Siwicki KK, Eastman C, Peterson G, Rosbash M, Hall JC (duben 1988). „Protilátky proti genovému produktu z období Drosophila odhalují různorodou distribuci tkání a rytmické změny ve vizuálním systému“. Neuron. 1 (2): 141–150. doi:10.1016/0896-6273(88)90198-5. PMID 3152288. S2CID 18926915.
- ^ A b C d E Ishida N, Kaneko M, Allada R (srpen 1999). „Biologické hodiny“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (16): 8819–20. Bibcode:1999PNAS ... 96.8819I. doi:10.1073 / pnas.96.16.8819. PMC 33693. PMID 10430850.
- ^ Hao H, Allen DL, Hardin PE (červenec 1997). „Cirkadiánní enhancer zprostředkovává cyklování mRNA závislé na PER v Drosophila melanogaster“. Molekulární a buněčná biologie. 17 (7): 3687–3693. doi:10.1128 / MCB.17.7.3687. PMC 232220. PMID 9199302.
- ^ Ceriani MF, Darlington TK, Staknis D, Más P, Petti AA, Weitz CJ, Kay SA (červenec 1999). Msgstr "Světlo závislé sekvestrace TIMELESS CRYPTOCHROME". Věda. 285 (5427): 553–6. doi:10.1126 / science.285.5427.553. PMID 10417378.
- ^ Kivimäe S, Saez L, Young MW (červenec 2008). "Aktivace PER represoru přes fosforylační spínač zaměřený na DBT". PLOS Biology. 6 (7): e183. doi:10.1371 / journal.pbio.0060183. PMC 2486307. PMID 18666831.
- ^ A b C Ko CH, Takahashi JS (červenec 2006). „Molekulární složky cirkadiánních hodin savců“. Lidská molekulární genetika. 15 (2): 271–277. doi:10,1093 / hmg / ddl207. PMID 16987893.
- ^ A b Akiyama M, Kouzu Y, Takahashi S, Wakamatsu H, Moriya T, Maetani M, Watanabe S, Tei H, Sakaki Y, Shibata S (únor 1999). „Inhibice exprese mPer1 vyvolané světlem nebo glutamátem potlačuje fázové posuny do myších cirkadiánních lokomotorických a suprachiasmatických rytmů palby“. J. Neurosci. 19 (3): 1115–21. doi:10.1523 / JNEUROSCI.19-03-01115.1999. PMC 6782139. PMID 9920673.
- ^ A b C Albrecht U, Zheng B, Larkin D, Sun ZS, Lee CC (duben 2001). "MPer1 a mper2 jsou nezbytné pro normální resetování cirkadiánních hodin". J. Biol. Rytmy. 16 (2): 100–4. doi:10.1177/074873001129001791. PMID 11302552. S2CID 9067400.
- ^ Sakai T, Ishida N (červenec 2001). „Cirkadiánní rytmy páření žen řízené hodinovými geny v Drosophile“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 (16): 9221–5. Bibcode:2001PNAS ... 98.9221S. doi:10.1073 / pnas.151443298. PMC 55401. PMID 11470898.
- ^ Krishnan N, Davis AJ, Giebultowicz JM (září 2008). „Cirkadiánní regulace reakce na oxidační stres u Drosophila melanogaster“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 374 (2): 299–303. doi:10.1016 / j.bbrc.2008.07.011. PMC 2553425. PMID 18627767.
- ^ Costa R, Peixoto AA, Barbujani G, Kyriacou CP (říjen 1992). "Latitudinal cline in a Drosophila clock gen". Proc. Biol. Sci. 250 (1327): 43–49. doi:10.1098 / rspb.1992.0128. PMID 1361061. S2CID 8441173.
- ^ A b C d Fu L, Pelicano H, Liu J, Huang P, Lee C (říjen 2002). „Cirkadiánní gen Period2 hraje důležitou roli při potlačení nádoru a odezvě na poškození DNA in vivo.“ Buňka. 111 (1): 41–50. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00961-3. PMID 12372299. S2CID 968337.
- ^ A b C Sakai T, Tamura T, Kitamoto T, Kidokoro Y (listopad 2004). „Hodinový gen, tečka, hraje klíčovou roli při formování dlouhodobé paměti v Drosophile“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (45): 16058–63. Bibcode:2004PNAS..10116058S. doi:10.1073 / pnas.0401472101. PMC 528738. PMID 15522971.
- ^ Krishnan N, Kretzschmar D, Rakshit K, Chow E, Giebultowicz JM (listopad 2009). „Období genu cirkadiánních hodin prodlužuje rozpětí zdraví při stárnutí Drosophila melanogaster“. Stárnutí. 1 (11): 937–48. doi:10,18632 / stárnutí. 100103. PMC 2815745. PMID 20157575.
- ^ Spanagel R, Pendyala G, Abarca C, Zghoul T, Sanchis-Segura C, Magnone MC, Lascorz J, Depner M, Holzberg D, Soyka M, Schreiber S, Matsuda F, Lathrop M, Schumann G, Albrecht U (leden 2005) . „Hodinový gen Per2 ovlivňuje glutamatergický systém a moduluje konzumaci alkoholu“ (PDF). Nat. Med. 11 (1): 35–42. doi:10,1038 / nm1163. PMID 15608650. S2CID 11106714.
- ^ A b Spanagel R, Rosenwasser AM, Schumann G, Sarkar DK (srpen 2005). „Spotřeba alkoholu a biologické hodiny těla“. Alkohol. Clin. Exp. Res. 29 (8): 1550–7. doi:10.1097 / 01. alc.0000175074.70807.fd. PMID 16156052.
- ^ Griffin EA, Staknis D, Weitz CJ (říjen 1999). "Role CRY1 a CRY2 nezávislé na cirkadiánních hodinách savců". Věda. 286 (5440): 768–71. doi:10.1126 / science.286.5440.768. PMID 10531061.
- ^ Leloup JC, Goldbeter A (červen 2003). „Směrem k podrobnému výpočetnímu modelu pro cirkadiánní hodiny savců“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (12): 7051–6. Bibcode:2003PNAS..100.7051L. doi:10.1073 / pnas.1132112100. PMC 165828. PMID 12775757.
- ^ Vielhaber E, Eide E, Rivers A, Gao ZH, Virshup DM (červenec 2000). „Nukleární vstup cirkadiánního regulátoru mPER1 je řízen savčí kasein kinázou I epsilon“. Molekulární buněčná biologie. 20 (13): 4888–99. doi:10.1128 / MCB.20.13.4888-4899.2000. PMC 85940. PMID 10848614.
- ^ Vanselow K, Vanselow JT, Westermark PO, Reischl S, Maier B, Korte T, Herrmann A, Herzel H, Schlosser A, Kramer A (říjen 2006). „Diferenciální účinky fosforylace PER2: molekulární základ pro syndrom lidské familiární pokročilé fáze spánku (FASPS)“. Genes Dev. 20 (19): 2660–72. doi:10,1101 / gad.397006. PMC 1578693. PMID 16983144.
externí odkazy
- PER1 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- PER2 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- PER3 + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Brody TB. „Gene: period“. Interaktivní muška, Drosophila. Společnost pro vývojovou biologii.
- "Genová zpráva: Dmelper". FlyBase. flybase.org.