Omigapil - Omigapil

Omigapil
Omigapil skeletal.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaTCH346, CGP3466B
ATC kód
  • Žádný
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC19H17NÓ
Molární hmotnost275.351 g · mol−1
3D model (JSmol )

Omigapil (TCH346 nebo CGP3466) je lék který vyvinul Novartis a testováno v klinické testy pro jeho schopnost pomoci léčit Parkinsonova choroba (PD)[1] a Amyotrofní laterální skleróza (ALS).[2] Vývoj PD a ALS byl ukončen z důvodu nedostatečných výhod, ale společnost Santhera Pharmaceuticals koupila sloučeninu pro vývoj pro léčbu vrozená svalová dystrofie (CMD).[3][4][5][6]

Omigapil byl poprvé syntetizován v Ciba-Geigy, Basilej, Švýcarsko. Společnost Santhera Pharmaceuticals od té doby převzala výrobu omigapilu a předklinické studie pro CMD. V květnu 2008 bylo omigapilu uděleno označení pro vzácná onemocnění k zahájení klinických studií pro přípravek.[7] Farmakokinetické zahájení registrace je naplánováno na druhou polovinu roku 2012 za účelem stanovení vhodného farmakokinetického profilu léku pro děti s laminin-α2 - nedostatečná vrozená svalová dystrofie (MDC1A) a kolagen VI příbuzný myopatie. Společnost Santhera Pharmaceuticals použije klinické hodnocení fáze 1 k určení, zda je léčivý přípravek bezpečný a působí u dětí se stejným farmakokinetickým profilem jako u dospělých. Blížící se klinické hodnocení se bude konat ve Spojených státech v Národním ústavu pro neurologické poruchy a mozkové mrtvice / National Institute of Health (NNDCS / NINDS) (Bethesda, Maryland) a ve Velké Británii v Great Ormond Street Hospital (UCL).[8]

Mechanismus účinku

Omigapil se váže na GAPDH blokovat S-nitrosylaci, čímž zabrání expresi proapoptotického genu.

Omigapil inhibuje programovanou buněčnou smrt (apoptóza ) prostřednictvím enzymů glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza (GAPDH) a SIAH1. The glykolytický domácí enzym GAPDH je zprostředkován neurony syntáza oxidu dusnatého.[9] Po aktivaci oxidem dusnatým se GAPDH váže na ubikvitin ligáza SIAH1 a je transportován do jádra, kde aktivuje acetyltransferázy p300 / CBP pro zlepšení acetylace a následné transkripce. Cíle GAPDH proapoptotický geny jako p53, p53 upregulovaný modulátor apoptózy (PUMA) a p21 stejně jako další související cíle.[10] Chemogenetické studie naznačují, že omigapil inhibuje toto proapoptotické signalizační kaskáda zabráněním aktivace GAPDH prostřednictvím S-nitrosylace, což zase zabraňuje vazbě SIAH1 a translokaci do jádra (viz obrázek).[11] Bylo navrženo několik citací vazby na GAPDH.[12]

Omigapil byl původně vyvinut jako strukturně podobná molekula selegilin (L-deprenyl), a inhibitor monoaminooxidázy (MAO) blokující enzym MAO typu B, přesto omigapil neinhibuje žádný typ MAO.[13] Ukázalo se, že selegilin je problematický jako léčba Parkinsonovy choroby, protože je metabolizován na (meth) amfetamin, což vede k nepříznivým účinkům. Kvůli omigapilu tricyklické přirozeně, droga nemůže být metabolizována na amfetaminové deriváty.[14] Omigapil působí jako a neuroprotektivní činidlo v buněčných a hlodavčích modelech Parkinsonovy nemoci, jako je selegilin, ale jeho neuroprotektivní účinek je stokrát účinnější než selegilin v obou in vivo a in vitro studie.[15]

Farmakokinetika

Omigapil může procházet hematoencefalická bariéra a má orální biologická dostupnost jako omigapil mono-maleát sůl.[16] Studie prokázaly zvonovitý tvar křivka reakce na dávku pro modely hlodavců i primátů. The opice rhesus dávka byla optimalizována mezi 0,014 a 0,14 mg / kg podkožní.[17] Ve studiích u lidí s Parkinsonovou chorobou byly zvažovány dávky 0,5, 2,5 a 10 mg denně, což vedlo k výběru rozsahu dávky 0,3 až 3 mg denně u 70 kg jedince.[14] Bohužel a biomarker pro omigapil nebyla stanovena, což znamená, že klinické studie se při měření distribuce léků spoléhají na hladinu v plazmě namísto validovaného biomarkeru pro specifické měření expozice v mozku.[5][14]

Účinnost na zvířecích modelech

Sloučenina vykazovala účinky na záchranu buněk v různých modelech apoptotické smrti neuronů, stejně jako v modelech neurodegenerace na hlodavcích a nehlodavcích. Omigapil zachraňuje in vitro Buňky PC12 z rotenon toxicita, p-amyloid toxicita, stažení výživy a laktacystin.[14] Omigapil může navíc zabránit NMDA a kainate receptor excitotoxicita u kortikálních neuronů potkanů ​​i toxicitu z cytosin arabinosid (ara C) v cerebelární granulární buňky. Omigapil také zachraňuje krysu oligodendrocyty z AMPA receptor excitotoxicita a embryonální krysa mezencefalický (střední mozek) dopaminergní buňky z toxicity do MPP + / MPTP.[18] V člověku neuroblastom (PAJU) buňky, omigapil může také zabránit toxicitě způsobené nadměrnou expresí rotenonu a GAPDH. Omigapil má aktivní koncentrační rozmezí od asi 10−12 M do 10−5 M, s maximem asi 10−9 M. Omigapil zabraňuje neurodegeneraci v obličeji motorický neuron axotomie zvířecí modely i myší modely progresivní motoriky neuronopatie, Nigrostriatální degenerace vyvolaná MPTP a oxidopamin -indukované neuronální poranění.[15] Omigapil také předchází smrti nigrostriatální dopaminergní neurony u opic léčených MPTP k napodobování příznaků Parkinsonovy choroby.[17] Zatímco omigapil dokázal zabránit programované buněčné smrti u vysoce rizikových buněk a zabránit zhoršení doprovodných motorických deficitů spojených s Parkinsonovými příznaky, omigapil nebyl schopen zvrátit již existující Parkinsonovy příznaky u MPTP opic.[17]

Klinické testy

Parkinsonova choroba a ALS

Na základě výše uvedených preklinických výsledků byly provedeny klinické studie u obou Parkinsonova choroba a Amyotrofní laterální skleróza, ale omigapil se ukázal jako neúčinný pro obě nemoci.[5] Není jasné, zda nesrovnalosti ve výsledcích mezi laboratorními studiemi a klinickými studiemi spočívají v nesprávném modelování patogeneze onemocnění na zvířecích modelech, nedostatečných dávkách studovaného léčiva, necitlivých klinických cílových parametrech nebo abnormálním odběru vzorků v populaci pacientů. Bylo však zjištěno, že lék je bezpečný pro použití u lidí bez významných závažných vedlejších účinků.[5]

Výzkum

Vrozená svalová dystrofie

Omigapil se může zlepšit vrozená svalová dystrofie (CMD) příznaky.[19] Toto vzácné, ale smrtelné onemocnění dítěte má příznaky od těžké novorozenecké hypotonie ("syndrom disketové kojence „) na periferní neuropatii, neschopnost stát nebo chodit, dýchací potíže a případně předčasná smrt v raném životě. Většina případů CMD je důsledkem genetické mutace v laminin-α2, podjednotka laminin -211 protein, který slouží jako základní mechanické spojení mezi bazální membrána a svalové vlákno v kosterním a srdečním svalu.[20] Výsledkem je svalová degenerace a demyelinizace z periferní nervy.[21]

Bylo zjištěno, že myší model vrozené svalové dystrofie s deficitem laminin-a2 (MDC1A) pozitivně reaguje na omigapil inhibicí apoptózy ve svalech, snížením úbytku tělesné hmotnosti a deformací skeletu, zvýšenou pohybovou aktivitou a ochranou před časnou úmrtností.[22] Kromě toho bylo shledáno, že omigapil je ještě účinnější při zlepšování funkce a síly svalů, když je spojen s nadměrnou expresí minicelulární molekuly extracelulární matrice.úšklebek u myší MDC1A.[23] Omigapil spojený s nadměrnou expresí mini-agrinu funguje jako duální léčba, která zvyšuje schopnost mechanického zatížení a zlepšuje regeneraci svalů u myší MDC1A. Vzhledem k tomu, že technologie pro podávání mini-agrinu do kosterního svalstva u lidských subjektů ještě není k dispozici, je omigapil připraven na klinické studie u člověka, které pomohou zprostředkovat CMD. Omigapil prošel rozsáhlým klinickým zkoumáním Parkinsonovy nemoci a ALS, což naznačuje, že je bezpečné zahájit klinické pokusy s vrozenou svalovou dystrofií.[5][24]

Deprese

Bylo prošetřeno v kontextu ketamin - jako rychle působící antidepresivum.[25][je nutné ověření ]

Reference

  1. ^ Olanow, C. W .; Schapira, A. H .; Lewitt, P. A .; Kieburtz, K .; Sauer, D .; Olivieri, G .; Pohlmann, H .; Hubble, J. (prosinec 2006). „TCH346 jako neuroprotektivní léčivo při Parkinsonově chorobě: dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie“. Lancet Neurol. 5 (12): 1013–1020. doi:10.1016 / S1474-4422 (06) 70602-0. PMID  17110281.
  2. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00036413 pro „12týdenní multicentrickou studii bezpečnosti a dávkování 3 perorálních dávek TCH346 u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou“ na ClinicalTrials.gov
  3. ^ "Santhera testuje sloučeninu v CMD". Archivovány od originál dne 2011-10-25. Citováno 2011-09-18.
  4. ^ Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (2011). „Inhibitory apoptózy a mini-agrin mají u myší s vrozenou svalovou dystrofií další výhody. EMBO Molekulární medicína. 3 (8): 465–479. doi:10.1002 / emmm.201100151. PMC  3377088. PMID  21674808.
  5. ^ A b C d E Olanow CW, Schapira AH, LeWitt PA, Kieburtz K, Sauer D, Olivieri G, Pohlmann H, Hubble J (prosinec 2006). „TCH346 jako neuroprotektivní léčivo při Parkinsonově chorobě: dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie“. Lancet Neurol. 5 (12): 1013–20. doi:10.1016 / S1474-4422 (06) 70602-0. PMID  17110281.
  6. ^ „Santhera Pharmaceuticals: Development of SNT-317 (INN: omigapil) in CMD and other neuromuscular chorôb“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 04.03.2016. Citováno 2012-05-07.
  7. ^ Výbor pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění. „Veřejné shrnutí stanoviska k označení pro vzácná onemocnění: Omigapil maleát pro vrozenou svalovou dystrofii s nedostatkem merosinu (laminin alfa 2)“ (PDF). EMA / COMP / 204694/2008 rev.1.
  8. ^ Kampaň svalové dystrofie. „Nová spolupráce na podporu klinické studie omigapilu pro vrozenou svalovou dystrofii“. Citováno 13. května 2012.
  9. ^ Hara MR, Agrawal N, Kim SF, Cascio MB, Fujimuro M, Ozeki Y, Takahashi M, Cheah JH, Tankou SK, Hester LD, Ferris CD, Hayward SD, Snyder SH, Sawa A (červenec 2005). „S-nitrosylovaný GAPDH iniciuje apoptotickou buněčnou smrt jadernou translokací po navázání na Siah1“. Nat. Cell Biol. 7 (7): 665–74. doi:10.1038 / ncb1268. PMID  15951807.
  10. ^ Sen N, Hara MR, Kornberg MD, Cascio MB, Bae BI, Shahani N, Thomas B, Dawson TM, Dawson VL, Snyder SH, Sawa A (červenec 2008). „Jaderný GAPDH indukovaný oxidem dusnatým aktivuje p300 / CBP a zprostředkovává apoptózu“. Nat. Cell Biol. 10 (7): 866–73. doi:10.1038 / ncb1747. PMC  2689382. PMID  18552833.
  11. ^ Hara MR, Thomas B, Cascio MB, Bae BI, Hester LD, Dawson VL, Dawson TM, Sawa A, Snyder SH (březen 2006). „Neuroprotekce farmakologickou blokádou kaskády smrti GAPDH“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (10): 3887–9. doi:10.1073 / pnas.0511321103. PMC  1450161. PMID  16505364.
  12. ^ Jenkins JL, Tanner JJ (březen 2006). "Struktura lidské D-glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázy s vysokým rozlišením". Acta Crystallogr. D. 62 (Pt 3): 290–301. doi:10.1107 / S0907444905042289. PMID  16510976.
  13. ^ Kragten E, Lalande I, Zimmermann K, Roggo S, Schindler P, Muller D, van Oostrum J, Waldmeier P, Furst P (březen 1998). „Glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza, předpokládaný cíl antiapoptotických sloučenin CGP 3466 a R - (-) - deprenyl“. J. Biol. Chem. 273 (10): 5821–8. doi:10.1074 / jbc.273.10.5821. PMID  9488718.
  14. ^ A b C d Waldmeier P, Bozyczko-Coyne D, Williams M, Vaught JL (listopad 2006). „Nedávná klinická selhání Parkinsonovy choroby s inhibitory apoptózy zdůrazňují potřebu změny paradigmatu v objevu léčiv pro neurodegenerativní onemocnění.“ Biochem. Pharmacol. 72 (10): 1197–206. doi:10.1016 / j.bcp.2006.06.031. PMID  16901468.
  15. ^ A b Waldmeier PC, Boulton AA, Cools AR, Kato AC, Tatton WG (2000). "Neuroreskuční účinky ligandu GAPDH CGP 3466B". J. Neural Transm. Suppl. (60): 197–214. doi:10.1007/978-3-7091-6301-6_13. PMID  11205140.
  16. ^ Sagot, Y; Toni, N; Perrelet, D; Lurot, S; King, B; Rixner, H; Mattenberger, L; Waldmeier, PC; Kato, A C (1. října 2000). „Perorálně aktivní antiapoptotická molekula (CGP 3466B) zachovává mitochondrie a zvyšuje přežití na zvířecím modelu motoneuronové choroby.“. British Journal of Pharmacology. 131 (4): 721–728. doi:10.1038 / sj.bjp.0703633. PMC  1572390. PMID  11030721.
  17. ^ A b C Andringa G, Eshuis S, Perentes E, Maguire RP, Roth D, Ibrahim M, Leenders KL, Cools AR (listopad 2003). „TCH346 předchází motorickým příznakům a ztrátě striatálního vychytávání FDOPA u bilaterálně primátů léčených MPTP“. Neurobiol. Dis. 14 (2): 205–17. doi:10.1016 / S0969-9961 (03) 00125-6. PMID  14572443.
  18. ^ Andringa G, Cools AR (2000). „Neuroprotektivní účinky CGP 3466B v nejlepším in vivo modelu Parkinsonovy nemoci, bilaterálně opici rhesus ošetřené MPTP“. J. Neural Transm. Suppl. (60): 215–25. doi:10.1007/978-3-7091-6301-6_14. PMID  11205142.
  19. ^ Erb, M .; Meinen, S .; Barzaghi, P .; Sumanovski, L. T .; Courdier-Fruh, I .; Ruegg, M. A .; Meier, T. (16. září 2009). „Omigapil zlepšuje patologii svalové dystrofie způsobené nedostatkem lamininu-2“. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 331 (3): 787–795. doi:10.1124 / jpet.109.160754. PMID  19759319.
  20. ^ Colognato H, Yurchenco PD (červen 2000). "Forma a funkce: rodina lamininů heterotrimerů". Dev. Dyn. 218 (2): 213–34. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0177 (200006) 218: 2 <213 :: AID-DVDY1> 3.0.CO; 2-R. PMID  10842354.
  21. ^ Miyagoe-Suzuki Y, Nakagawa M, Takeda S (2000). „Merosin a vrozená svalová dystrofie“. Microsc. Res. Tech. 48 (3–4): 181–91. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0029 (20000201/15) 48: 3/4 <181 :: AID-JEMT6> 3.0.CO; 2-Q. PMID  10679965.
  22. ^ Erb M, Meinen S, Barzaghi P, Sumanovski LT, Courdier-Früh I, Rüegg MA, Meier T (prosinec 2009). „Omigapil zlepšuje patologii svalové dystrofie způsobenou nedostatkem lamininu-alfa2“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 331 (3): 787–95. doi:10.1124 / jpet.109.160754. PMID  19759319.
  23. ^ Meinen S, Lin S, Thurnherr R, Erb M, Meier T, Rüegg MA (srpen 2011). „Inhibitory apoptózy a mini-agrin mají u myší s vrozenou svalovou dystrofií další výhody. EMBO Molekulární medicína. 3 (8): 465–79. doi:10.1002 / emmm.201100151. PMC  3377088. PMID  21674808.
  24. ^ Miller R, Bradley W, Cudkowicz M, Hubble J, Meininger V, Mitsumoto H, Moore D, Pohlmann H, Sauer D, Silani V, Strong M, Swash M, Vernotica E (srpen 2007). „Randomizovaná studie fáze II / III s TCH346 u pacientů s ALS“. Neurologie. 69 (8): 776–84. doi:10.1212 / 01.wnl.0000269676.07319.09. PMID  17709710.
  25. ^ Harraz, Maged M .; Tyagi, Richa; Cortés, Pedro; Snyder, Solomon H. (2016-10-23). „Antidepresivní účinek ketaminu prostřednictvím mTOR je zprostředkován inhibicí nitrergní degradace Rheb“. Molekulární psychiatrie. 21 (3): 313–319. doi:10.1038 / mp.2015.211. ISSN  1359-4184. PMC  4830355. PMID  26782056.

Další čtení

  • Andringa G, Eshuis S, Perentes E, Maguire RP, Roth D, Ibrahim M, Leenders KL, Cools AR (2003). „TCH346 předchází motorickým příznakům a ztrátě striatálního vychytávání FDOPA u bilaterálně primátů léčených MPTP“. Neurobiologie nemocí. 14 (2): 205–217. doi:10.1016 / S0969-9961 (03) 00125-6. PMID  14572443.

externí odkazy