O-toluidin - O-Toluidine
Jména | |
---|---|
Preferovaný název IUPAC 2-methylanilin[1] | |
Ostatní jména Ó-Metylanilin Ó-Toluidin L-Amino-2-methylbenzen 2-aminotoluen | |
Identifikátory | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
ChemSpider | |
Informační karta ECHA | 100.002.209 |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Vlastnosti | |
C7H9N | |
Molární hmotnost | 107.156 g · mol−1 |
Vzhled | Bezbarvá kapalina |
Zápach | Aromatický zápach podobný anilinu |
Hustota | 1,004 g / cm3 |
Bod tání | −23,7 ° C (−10,7 ° F; 249,5 K) |
Bod varu | 200 až 202 ° C (392 až 396 ° F; 473 až 475 K) |
0,19 g / 100 ml při 20 ° C | |
Tlak páry | 0,307531 mmHg (25 ° C) |
Nebezpečí | |
Klasifikace EU (DSD) (zastaralý) | T Ó N |
NFPA 704 (ohnivý diamant) | |
Bod vzplanutí | 85 ° C (185 ° F; 358 K) |
481,67 ° C (899,01 ° F; 754,82 K) | |
Smrtelná dávka nebo koncentrace (LD, LC): | |
LD50 (střední dávka ) | 900 mg / kg (potkan, orálně) 3235 mg / kg (králík, orální) |
Související sloučeniny | |
Související sloučeniny | Toluidin |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Reference Infoboxu | |
Ó-Toluidin (ortho-toluidin) je organická sloučenina s chemický vzorec CH3C6H4NH2. Je to nejdůležitější ze tří izomerní toluidiny. Je to bezbarvá kapalina, i když komerční vzorky jsou často nažloutlé. Je předchůdcem herbicidů metolachlor a acetochlor.[2]
Syntéza a reakce
Ó-Toluidin je průmyslově vyráběn společností nitrace toluenu za vzniku směsi nitrotolueny, upřednostňující ortho isomer. Tato směs se oddělí destilací. 2-nitrotoluen se hydrogenuje za vzniku o-toluidinu.[2]
Přeměna Ó-toluidin do diazoniová sůl poskytuje přístup k 2-bromu, 2-kyano- a 2-chlortoluen deriváty.[3][4][5] Je také prokázána N-acetylace.[6]
Metabolismus
Distribuce a vylučování absorpce
Ó-Toluidin se vstřebává vdechováním a dermálním kontaktem. Rozsáhlá absorpce Ó-toluidin z gastrointestinální trakt bylo pozorováno.[7][8][9][10] Hlavní vylučování cesta je přes moč kde až třetina podané sloučeniny byla získána beze změny. Hlavními metabolity jsou 4-amino-m-krezol a v menší míře, N-acetyl-4-amino-m-krezol,[9] azoxytoluen, Ó-nitrosotoluen, N-acetyl-Ó-toluidin, N-acetyl-Ó-aminobenzylalkohol, kyselina antranilová, N-acetyl-anthranilová kyselina, 2-amino-m-krezol, p-hydroxy-Ó-toluidin. Konjugáty, které vznikly, převládaly síran konjugáty glukuronid konjugáty v poměru 6: 1.
Metabolismus Ó-toluidin zahrnuje mnoho konkurenčních aktivačních a deaktivačních drah, včetně N-acetylace, N-oxidace a N-hydroxylace a oxidace kruhu.[11] 4-Hydroxylace a N-acetylace toluidin jsou hlavní metabolické cesty u potkanů. Primární metabolismus Ó-toluidin probíhá v endoplazmatické retikulum. Vystavení Ó-toluidin zvyšuje mikrozomální aktivitu aryl-uhlovodíkové hydroxylázy (zejména v ledvinách), NADPH-cytochrom c reduktáza a obsah cytochromu P-450. Zprostředkován cytochromem P450 N-hydroxylace na N-hydroxy-Ó-toluidin, a karcinogenní metabolit, vyskytuje se v játrech. N-Hydroxy-Ó-toluidin může být buď metabolizován na Ó-nitrosotoluen nebo konjugovaný s kyselina glukuronová nebo sulfát a transportován do močového měchýře krví. Jakmile jste v močovém měchýři, N-hydroxy-Ó-toluidin může být uvolňován z konjugátů v prostředí kyselé moči, aby buď reagoval přímo s DNA, nebo byl bioaktivován sulfatací nebo acetylací cytosolickými sulfotransferázami nebo N-acetyltransferázy (pravděpodobně NAT1).[12] Postulovaná aktivovaná forma (na základě srovnání s jinými aromatickými aminy), N-acetoxy-Ó-toluidin, je reaktivní ester který tvoří elektrofilní arylnitreniové ionty, na které se může vázat DNA.[11][13][14] Jiné aktivační dráhy (dráhy oxidace kruhu) pro aromatické aminy zahrnují peroxidáza -katalyzované reakce, které tvoří reaktivní metabolity (chinon-iminy vytvořené z nekonjugovaných fenolických metabolitů) v močovém měchýři. Tyto metabolity mohou produkovat reaktivní formy kyslíku, což vede k oxidačnímu poškození buněk a kompenzační proliferaci buněk. Podpora tohoto mechanismu pochází ze studií oxidačního poškození DNA vyvolaného metabolity o-toluidinu v kultivovaných lidských buňkách (HL-60), DNA brzlíku telecího a fragmentů DNA z klíčových genů, o nichž se předpokládá, že se účastní karcinogeneze ( onkogen a gen potlačující tumor p53).[15][16] Tento mechanismus také podporuje pozorování Ó-toluidinem indukované poškození DNA (prasknutí vlákna) v kultivovaných lidských buňkách močového měchýře a buňkách močového měchýře vystavených krysám a myším in vivo na Ó-toluidin.[17][18]
Vazba hemoglobinu
Metabolity Ó-toluidinová vazba hemoglobin u potkanů.[19] Za relevantní metabolit se považuje Ó-nitrosotoluen.[14][20] který také způsobuje rakovinu močového měchýře u potkanů.[21] Nitrosotoluen přeměňuje hemoglobin na methemoglobin, což má za následek methemoglobinemie.[22][23][ISBN chybí ] Důkazy naznačují, že tato cesta je pro člověka relevantní.[11]
Karcinogenita
Ačkoli mechanismy karcinogenita o-toluidinu nejsou zcela známy, dostupné důkazy naznačují, že jsou složité a zahrnují několik klíčových způsobů působení, včetně metabolické aktivace, která vede k vazbě reaktivních metabolitů na DNA a proteiny, mutagenita, oxidační poškození DNA, chromozomální poškození a cytotoxicita.[15][16]
Ve Spojených státech., Ó-toluidin byl poprvé uveden ve třetím ročníku Zpráva o karcinogenech „rozumně se předpokládá, že bude lidským karcinogenem“ v roce 1983, na základě dostatečných důkazů ze studií na pokusných zvířatech. Zpráva o karcinogenech (RoC) je a USA kongresově - vědecká vědecká zpráva o veřejném zdraví, která identifikuje látky, látky, směsi nebo expozice v životním prostředí, které představují nebezpečí pro osoby pobývající v Spojené státy[24] Od té doby byly publikovány další studie související s rakovinou a seznam Ó-toluidin byl změněn na „známý jako lidský karcinogen“. Ó-toluidin byl zvláště spojen s rakovina močového měchýře. To se stalo o 31 let později v EU Třináctá zpráva o karcinogenech (2014).[12] The Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) klasifikoval Ó-toluidin jako „karcinogenní pro člověka (skupina 1)“.[25]
Toxikologie
Tato sekce potřebuje další citace pro ověření.Červenec 2016) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) ( |
Hlavní cestou vylučování je moč, kde až třetina podané sloučeniny byla izolována beze změny. Ó-toluidin a jeho metabolity se vážou na hemoglobin. The Ó-toluidinový metabolit o-nitrosotoluen, je prokázáno, že způsobuje rakovinu močového měchýře u potkanů a předpokládá se, že se váže na hemoglobin u lidí. Ó- Expozice toluidinu byla u zvířat zkoumána v řadě různých stupňů.[8][12][26][27]
Jediná expozice
Ó-Toluidin byl zjištěn jako škodlivý pro potkany po akutní orální expozici LD50 900 a 940 mg / kg tělesné hmotnosti. Bylo také zjištěno, že sloučenina vykazuje nízkou toxicitu u králíků po akutní dermální expozici LD50 3235 mg / kg tělesné hmotnosti. Toxicita po inhalaci nebyla zjištěna. Mezi příznaky po akutní expozici patří cyanóza (modré nebo fialové zbarvení kůže v důsledku nízké saturace kyslíkem v tkáni), zvýšené methemoglobin úrovně a mírné podráždění kůže a silné podráždění očí králíků.
Krátkodobá expozice
Byla zkoumána pouze krátkodobá expozice u potkanů Ó-toluidin. Kožní expozice ovlivnila ovariální cyklus morfostruktura vaječníků, schopnost reprodukce a potomstvo u samic potkanů při podávání po dobu čtyř měsíců (Malysheva a Zaitseva, 1982). Samci potkanů léčených podobně vykazovali stimulaci spermatogeneze (produkce spermií) (Malysheva et al., 1983). Inhalační expozice nebyla identifikována. Krysy byly podávány se sloučeninou v dávce 1125 mg / kg tělesné hmotnosti po dobu pěti dnů (225 mg / kg tělesné hmotnosti za den). Pozorované příznaky zahrnovaly zvýšené hladiny methemoglobinu, dopravní zácpy, hemosideróza (porucha přetížení železem), krvetvorba (tvorba krevních buněčných složek) v slezina a 1,5 až 3,0násobné zvýšení hmotnosti sleziny.
Chronická expozice
Chronická orální expozice Ó-toluidin hydrochlorid vyvolal zvýšený výskyt nádory (benigní a maligní) u potkanů a myší. V jedné studii byly potkanům podány dávky přibližně 150 a 300 mg / kg tělesné hmotnosti (nízká dávka a vysoká dávka), byla také přítomna kontrolní skupina (NCI, 1979; Goodman et al., 1984). Expozice byla spojena s dávkovým poklesem přírůstku tělesné hmotnosti, snížením přežití a se zvýšeným výskytem mnoha typů rakoviny (sarkomy, angiosarkomy, fibrosarkomy, osteosarkomy, fibromy, fibroadenomy a mezoteliom ). Byly také pozorovány nenádorové účinky. Mezi ně patří hyperplazie (abnormální nárůst objemu tkáně), fibróza (tvorba přebytečné vláknité pojivové tkáně) a játra nekróza (předčasná smrt buněk v živé tkáni). Několik dalších studií, kde byly podávány krysy nebo myši Ó-toluidin po delší dobu měl podobné výsledky, mimo jiné včetně snížení přežití a zvýšeného výskytu různých typů rakoviny (Hecht et al., 1982; Weisburger et al., 1978; NCI, 1979; Weisburger et. al., 1978).
Expozice člověka
Akutní expozice člověka Ó-toluidin může působit bolestivě hematurie (přítomnost červených krvinek v moči) (Goldbarb a Finelli, 1974). Chronická expozice Ó-toluidin u lidí byl také pozorován v několika retrospektivních kohortních studiích v barvivo průmysl. Výsledky zahrnují zvýšený výskyt úmrtí a zvýšený výskyt úmrtí rakovina močového měchýře. Ukázalo se však obtížné definitivně je propojit Ó-toluidin v důsledku expozice jiným očekávaným karcinogenním sloučeninám v průmyslu barviv. Jedna studie hodnotila zvýšený výskyt úmrtnosti a rakoviny močového měchýře u 906 zaměstnavatelů továrny na barvení v roce 2006 severní Itálie po průměrnou latentní dobu 25 let. Úmrtnost na rakovinu močového měchýře byla významně vyšší u zaměstnavatelů než u lidí vystavených pouze konkrétním chemikáliím přítomným v továrně, při používání nebo občasném kontaktu. Ó- Bylo zjištěno, že toluidin je téměř jistý, že může způsobit rakovinu močového měchýře u mužů.
Další zapisovatel studie očekával a pozoroval případy rakoviny močového měchýře v gumárenské továrně v severní část státu New York (Ward a kol., 1991). Studie hodnotila 1 749 mužů a žen po dobu 15 let. Expozice byla primárně vůči Ó-toluidin a anilin a bylo pozorováno významné zvýšení výskytu rakoviny močového měchýře. Karcinogenitu však nelze připsat Ó-toluidin definitivně. Mezi další studie patří Vigliani & Barsotti (1961), Khlebnikova et al. (1970), Zavon a kol. (1973), Conso & Pontal (1982) a Rubino et al. (1982).
Specifické mechanismy karcinogenity Ó-toluidin není zcela objasněn, ale je o nich známo, že jsou komplexní a zahrnují metabolickou aktivaci, která vede k tvorbě reaktivních metabolitů. Dříve zmíněno Ó-nitrosotoluen, který způsobuje rakovinu u potkanů, je příkladem těchto reaktivních metabolitů. Výzkum to naznačil Ó-toluidin je mutagen a způsobuje oxidační poškození DNA a poškození chromozomů (Skipper et al. 2010). Několik studií ukázalo, že sloučenina indukuje v kultivovaných lidských buňkách oxidativní poškození DNA a rozrušení řetězců (Watanabe et al. 2010; Ohkuma et al. 1999, Watanabe et al. 2010). Poškození DNA bylo také pozorováno u potkanů a myší vystavených in vivo Ó-toluidin (Robbiano a kol. 2002, Sekihashi a kol. 2002) a dokonce i poškození chromozomů ve velkém měřítku bylo pozorováno v kvasinkách a savčích buňkách vystavených Ó-toluidin in vitro. Obecněji je známo, že chromozomální nestabilita je vyvolána aromatickými aminy v buňkách močového měchýře. Chromozomální nestabilita může vést k aneuploidii (přítomnost abnormálního počtu chromozomů v buňce), která je pozorována v rakovinných buňkách, a ke ztrátě heterozygozity (ztráta celého genu a okolní chromozomální oblasti), což může vést k genu potlačujícího nádor (Höglund et al. 2001, Sandberg 2002, Phillips a Richardson 2006).
Specifické stanovení glukózy
Ó-Toluidin lze také použít k měření sérum glukóza koncentrace ve formě octová kyselina –Ó-toluidin.[28] The Ó-toluidinová reakce pro odhad koncentrace glukózy v séru získala obrovskou popularitu v 70. letech. Tuto metodu většinou používaly klinické laboratoře. Kvůli možnému ohrožení zdraví mají nyní laboratoře upravenou metodu s použitím alternativních sloučenin.
Reference
- ^ Nomenklatura organické chemie: Doporučení IUPAC a preferovaná jména 2013 (modrá kniha). Cambridge: Královská společnost chemie. 2014. s. 669. doi:10.1039 / 9781849733069-FP001. ISBN 978-0-85404-182-4.
Názvy „toluidin“, „anisidin“ a „fenetidin“, pro které Ó-, m-, a p- byly použity k rozlišení izomerů a „xylidin“, pro který byly použity číselné lokalizace, jako je 2,3-, se již nedoporučuje, ani odpovídající předpony „toluidin“, „anisidino“, „fenetidin“, a „xylidino“.
- ^ A b Bowers, Joseph S. „Toluidiny“. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH. doi:10.1002 / 14356007.a27_159.
- ^ H. T. Clarke, R. R. Read (1925). „o-Tolunitril a p-Tolunitril“. Org. Synth. 4: 69. doi:10.15227 / orgsyn.004.0069.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
- ^ L. A. Bigelow (1929). „o-bromtoluen“. Org. Synth. 9: 22. doi:10.15227 / orgsyn.009.0022.
- ^ C. S. Marvel, S. M. McElvain (1923). „o-chlortoluen a p-chlortoluen“. Org. Synth. 3: 33. doi:10.15227 / orgsyn.003.0033.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
- ^ Rolf Huisgen, Klaus Bast (1962). „Indazol“. Org. Synth. 42: 69. doi:10.15227 / orgsyn.042.0069.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
- ^ Cheever, K .; Richards, D .; Plotnick, H. (1980). "Metabolismus Ó-, m- a p-toluidin u dospělého samce krysy ". Toxicol. Appl. Pharm. 56 (3): 361–369. doi:10.1016 / 0041-008x (80) 90069-1. PMID 7222020.
- ^ A b Hiles, R. C .; Abdo, K. M. (1990). „5. ortho-Toluidin ". In Buhler, D. R.; Reed, D. J. (eds.). Rozpouštědla dusíku a fosforu (2. vyd.). Elsevier. 202–207.
- ^ A b Syn, O. S .; Everett, D. W .; Fiala, E. S. (1980). "Metabolismus Ó- [methyl-14C] toluidin u krysy F344 ". Xenobiotica. 10 (7–8): 457–468. doi:10.3109/00498258009033781. PMID 7445517.
- ^ Brock, W. J .; Hundley, S. G .; Lieder, P. H. (1990). "Jaterní makromolekulární vazba a tkáňová distribuce ortho- a odst-toluidin u potkanů ". Toxicol. Lett. 54 (2–3): 317–325. doi:10.1016 / 0378-4274 (90) 90199-v. PMID 1701932.
- ^ A b C Riedel, K .; Scherer, G .; Engl, J .; Hagedorn, H. W .; Tricker, A. R. (2006). "Stanovení tří karcinogenních aromatických aminů v moči kuřáků a nekuřáků". J. Anal. Toxicol. 30 (3): 187–195. doi:10.1093 / jat / 30.3.187. PMID 16803653.
- ^ A b C "Ó-Toluidin " (PDF). Zpráva o karcinogenech (13. vydání). Americký národní institut zdraví.
- ^ Kadlubar, F. F .; Badawi, A. F. (1995). „Genetická citlivost a tvorba aduktu karcinogen-DNA v karcinogenezi lidského močového měchýře“. Toxicol. Lett. 82–83: 627–632. doi:10.1016/0378-4274(95)03507-9. PMID 8597119.
- ^ A b Angličtina, J. C .; Bhat, V. S .; Ball, G. L .; C. J., McLellan (2012). „Stanovení celkové přípustné koncentrace o-toluidinu v pitné vodě zahrnující expozici a citlivost v raném stadiu života“. Regul. Toxicol. Pharmacol. 64 (2): 269–284. doi:10.1016 / j.yrtph.2012.08.011. PMID 22940434.
- ^ A b Ohkuma, Y. Y .; Hiraku, S .; Oikawa, S .; Yamashita, N .; Murata, M .; Kawanishi, S. (1999). „Zřetelné mechanismy poškození oxidační DNA dvěma karcinogenními metabolity Ó-toluidin ". Oblouk. Biochem. Biophys. 372 (1): 97–106. doi:10.1006 / abbi.1999.1461. PMID 10562421.
- ^ A b Watanabe, C; Egami, T; Midorikawa, K .; Hiraku, Y .; Oikawa, S .; Kawanishi, S; Murata, M. (2010). „Poškození DNA a estrogenní aktivita vyvolaná látkou znečišťující životní prostředí 2-nitrotoluen a jeho metabolitem“. Environ. Zdraví Prev. Med. 15 (5): 319–326. doi:10.1007 / s12199-010-0146-1. PMC 2921039. PMID 21432561.
- ^ Robbiano, L .; Carrozzino, R .; Bacigalupo, M .; Corbu, C .; Brambilla, G. (2002). „Korelace mezi indukcí fragmentace DNA v buňkách močového měchýře u potkanů a lidí a tkáňově specifickou karcinogenní aktivitou“. Toxikologie. 179 (1–2): 115–128. doi:10.1016 / s0300-483x (02) 00354-2. PMID 12204548.
- ^ Sekihashi, K .; Yamamoto, A .; Matsumura, Y .; Ueno, S .; Watanabe-Akanuma, M .; Kassie, F; Knasmuller, S .; Tsuda, S .; Sasaki, Y. F. (2002). "Srovnávací vyšetření více orgánů myší a potkanů v kometovém testu". Mutat. Res. 517 (1–2): 53–75. doi:10.1016 / s1383-5718 (02) 00034-7. PMID 12034309.
- ^ Birnier, G .; Neumann, H. (1988). „Biomonitoring aromatických aminů. II: Hemoglobinová vazba některých monocyklických aromatických aminů“. Oblouk. Toxicol. 62 (2–3): 110–115. doi:10.1007 / BF00570128. PMID 3196145. S2CID 33391149.
- ^ Eyer, P. (1983). "Červené krvinky jako citlivý cíl pro aktivované toxické arylaminy". Oblouk. Toxicol. Suppl. Archivy toxikologie. 6: 3–12. doi:10.1007/978-3-642-69083-9_1. ISBN 978-3-540-12392-7. PMID 6578736.
- ^ Hecht, S. S .; El-Bayoumy, K .; Rivenson, A .; Fiala, E. (1983). „Biologická zkouška na karcinogenitu 1,2-dimethyl-4-nitrosobifenylu, Ó-nitrosotoluen, nitrosobenzen a odpovídající aminy u syrských zlatých křečků ". Cancer Lett. 20 (3): 349–354. doi:10.1016/0304-3835(83)90034-4. PMID 6627231.
- ^ Databáze nebezpečných látek (HSDB, online databáze). Národní toxikologický informační program. National Library of Medicine, Bethesda, MD: Americké ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb. 1997.
- ^ Clayton, G. D .; Clayton, F. E., eds. (1981). Patty's Industrial Hygiene and Toxicology. 2A (3. rev. Vyd.). New York: John Wiley & Sons.
- ^ Burwell, S. M. (2014). Zpráva o karcinogenech (13. vydání).
- ^ „Monografie IARC“. monografie.iarc.fr. Citováno 2016-06-13.
- ^ Gregg, N .; et al. (1998). o-toluidin. Světová zdravotnická organizace. str. 5–22. ISBN 92-4-153007-3. (Klasifikace NLM: QV 235.)
- ^ Rubino, G. F .; Scansetti, G .; Piolatto, G .; Fira, E. (1982). "Karcinogenní účinek aromatických aminů: Epidemiologická studie o roli Ó-toluidin a 4,4'-methylenebis (2-methylanilin) při vyvolání rakoviny močového měchýře u člověka “. Obálka Res. 27 (2): 241–254. Bibcode:1982ER ..... 27..241R. doi:10.1016/0013-9351(82)90079-2. PMID 7084156.
- ^ Rej, R. (1973). „Studie přímého Óstanovení toluidinu v krvi ". Clin. Chim. Acta. 43 (1): 105–11. doi:10.1016/0009-8981(73)90125-3. PMID 4351090.