Predikce struktury nukleových kyselin - Nucleic acid structure prediction

Tento článek je o výpočetní predikci struktury nukleových kyselin. Experimentální metody viz Stanovení struktury nukleových kyselin.

Predikce struktury nukleových kyselin je výpočetní metoda k určení sekundární a terciární struktura nukleové kyseliny z jeho posloupnosti. Sekundární strukturu lze předpovědět z jedné nebo několika sekvencí nukleové kyseliny. Terciární strukturu lze předpovědět ze sekvence nebo srovnávacím modelováním (pokud je známa struktura homologní sekvence).

Problém predikce sekundární struktury nukleové kyseliny závisí hlavně na párování bází a základní stohování interakce; mnoho molekul má několik možných trojrozměrných struktur, takže předpovídání těchto struktur zůstává mimo dosah, pokud není zřejmá sekvence a funkční podobnost se známou třídou molekul nukleových kyselin, jako je přenos RNA (tRNA) nebo mikroRNA (miRNA). Mnoho metod predikce sekundární struktury závisí na variantách dynamické programování a proto nejsou schopni efektivně identifikovat pseudoknoty.

I když jsou metody podobné, existují malé rozdíly v přístupech k predikci struktury RNA a DNA. In vivo, Struktury DNA jsou s větší pravděpodobností duplexy s plnou doplňkovost mezi dvěma řetězci, zatímco struktury RNA se pravděpodobně skládají do složitých sekundárních a terciárních struktur, jako například v ribozom, spliceosome nebo přenos RNA. Je to částečně proto, že nadbytečný kyslík v RNA zvyšuje sklon k vodíkové vazby v páteři nukleové kyseliny. The energetické parametry jsou také odlišné pro dvě nukleové kyseliny. Metody predikce struktury mohou sledovat zcela teoretický přístup nebo hybridní zahrnující experimentální data.[1][2]

Predikce struktury jedné sekvence

Společným problémem vědců pracujících s RNA je určit trojrozměrnou strukturu molekuly, která má pouze sekvenci nukleové kyseliny. Avšak v případě RNA je velká část konečné struktury určena sekundární struktura nebo intra-molekulární párování bází interakce molekuly. To dokazuje vysoká ochrana párování bází u různých druhů.

Nejstabilnější struktura

Sekundární struktura malých molekul RNA je do značné míry určena silnými lokálními interakcemi, jako jsou Vodíkové vazby a základní stohování. Součet volné energie pro takové interakce by měl poskytnout aproximaci stability dané struktury. Předpovědět skládací volnou energii dané sekundární struktury, empiricky model nejbližšího souseda se používá. V modelu nejbližšího souseda změna volné energie pro každý motiv závisí na posloupnosti motivu a jeho nejbližších párů bází.[3] Model a parametry minimální energie pro páry Watson – Crick, páry GU a smyčkové oblasti byly odvozeny z empirických kalorimetrických experimentů, nejaktuálnější parametry byly publikovány v roce 2004,[4] ačkoli většina softwarových balíků používá předchozí sadu sestavenou v roce 1999.[5]

Nejjednodušší způsob, jak najít nejnižší strukturu volné energie, by bylo generovat všechny možné struktury a vypočítat pro ni volnou energii, ale počet možných struktur pro sekvenci se exponenciálně zvyšuje s délkou RNA: počet sekundárních struktur = (1,8)N, N- počet nukleotidů.[6] U delších molekul je počet možných sekundárních struktur obrovský: sekvence 100 nukleotidů má více než 1025 možné sekundární struktury.[3]

Algoritmy dynamického programování

Nejpopulárnější metody pro predikci sekundární struktury RNA a DNA zahrnují dynamické programování.[7][8] Jeden z prvních pokusů o predikci sekundární struktury RNA byl proveden Ruth Nussinov a spolupracovníci, kteří vyvinuli algoritmus založený na dynamickém programování, který maximalizoval délku a počet sérií „bloků“ (polynukleotidových řetězců).[7] Každý „blok“ vyžadoval alespoň dva nukleotidy, což snížilo požadavky algoritmu na ukládání přes přístupy založené na párování bází.[7] Nussinov et al. později publikoval přizpůsobený přístup se zlepšeným výkonem, který zvýšil limit velikosti RNA na ~ 1 000 bází skládáním stále větších podsekcí při ukládání výsledků předchozích záhybů, nyní známých jako Nussinovův algoritmus.[8] V roce 1981 navrhli Michael Zuker a Patrick Stiegler rafinovaný přístup s výkonem srovnatelným s řešením Nussinov et al., Ale s další schopností najít také „suboptimální“ sekundární struktury.[9]

Algoritmy dynamického programování poskytují prostředky k implicitní kontrole všech variant možných sekundárních struktur RNA bez výslovného generování struktur. Nejprve se stanoví nejnižší konformační volná energie pro každý možný fragment sekvence počínaje nejkratšími fragmenty a poté pro delší fragmenty. U delších fragmentů zrychluje rekurze na optimální změny volné energie určené pro kratší sekvence stanovení nejnižší skládací volné energie. Jakmile je vypočítána nejnižší volná energie úplné sekvence, je určena přesná struktura molekuly RNA.[3]

K detekci se běžně používají algoritmy dynamického programování párování bází vzory, které jsou „dobře vnořené“, tj. forma Vodíkové vazby pouze k základnám, které se navzájem nepřekrývají v pozici sekvence. Mezi sekundární struktury spadající do této kategorie patří dvojité šroubovice, kmenové smyčky a varianty vzoru "čtyřlístek" nalezené v přenos RNA molekuly. Tyto metody se spoléhají na předem vypočítané parametry, které odhadují energie zdarma spojené s určitými typy interakcí párování bází, včetně Watson-Crick a Hoogsteenovy páry bází. V závislosti na složitosti metody mohou být považovány jednotlivé páry bází a krátké segmenty dvou nebo tří bází pro začlenění efektů stohování základen. Tuto metodu nelze identifikovat pseudoknoty, které nejsou dobře vnořené, bez podstatných algoritmických úprav, které jsou výpočetně velmi nákladné.[10]

Suboptimální struktury

Přesnost predikce sekundární struktury RNA z jedné sekvence minimalizací volné energie je omezena několika faktory:

  1. Seznam hodnot volné energie v modelu nejbližšího souseda je neúplný
  2. Ne všechny známé RNA se skládají tak, aby odpovídaly termodynamickému minimu.
  3. Některé sekvence RNA mají více než jednu biologicky aktivní konformaci (tj. riboswitche )

Z tohoto důvodu může schopnost předpovídat struktury, které mají podobně nízkou volnou energii, poskytnout významné informace. Takové struktury se nazývají neoptimální struktur. MFOLD je jeden program, který generuje suboptimální struktury.[11]

Předpovídání pseudoknotů

Jedním z problémů při předpovídání sekundární struktury RNA je, že nemohou najít standardní metody minimalizace volné energie a statistické vzorkování pseudoknoty.[5] Hlavním problémem je, že obvyklé dynamické programovací algoritmy při předpovídání sekundární struktury berou v úvahu pouze interakce mezi nejbližšími nukleotidy, zatímco pseudoknotované struktury jsou tvořeny v důsledku interakcí mezi vzdálenými nukleotidy. Rivas a Eddy publikovali algoritmus dynamického programování pro predikci pseudoknotů.[10] Tento algoritmus dynamického programování je však velmi pomalý. Standardní algoritmus dynamického programování pro váhy minimalizace volné energie O (N3) v čase (N je počet nukleotidů v sekvenci), zatímco algoritmus Rivas a Eddy škáluje O (N6) včas. To přimělo několik vědců k implementaci verzí algoritmu, které omezují třídy pseudoknotů, což vede ke zvýšení výkonu. Například nástroj pknotsRG zahrnuje pouze třídu jednoduchých rekurzivních pseudoknotů a škál O (N4) v čase.[12]

Další přístupy k predikci sekundární struktury RNA

Dalším přístupem pro stanovení sekundární struktury RNA je vzorkování struktur z Boltzmann soubor,[13][14] jak dokládá program SFOLD. Program generuje statistický vzorek všech možných sekundárních struktur RNA. Algoritmus vzorkuje sekundární struktury podle Boltzmannova distribuce. Metoda vzorkování nabízí atraktivní řešení problému nejistot při skládání.[14]

Srovnávací predikce sekundární struktury

Strukturní prostor tRNA-PHE S. cerevisiae: energie a struktury byly vypočítány pomocí RNAsubopt a strukturní vzdálenosti vypočteny pomocí RNAdistance.

Metody kovarianční sekvence se spoléhají na existenci datové sady složené z více homologní Sekvence RNA se souvisejícími, ale odlišnými sekvencemi. Tyto metody analyzují kovariaci jednotlivých základních míst v vývoj; údržba na dvou široce oddělených místech páru nukleotidů párujících baze naznačuje přítomnost strukturně požadované vodíkové vazby mezi těmito pozicemi. Ukázalo se, že obecný problém predikce pseudoknotů je NP-kompletní.[15]

Obecně problém sladění a predikce struktury konsensu spolu úzce souvisí. Lze rozlišit tři různé přístupy k predikci konsensuálních struktur:[16]

  1. Skládání zarovnání
  2. Simultánní zarovnání sekvence a skládání
  3. Zarovnání předpokládaných struktur

Zarovnejte a poté složte

Praktické heuristický přístup je použít vícenásobné zarovnání sekvence nástroje k produkci srovnání několika sekvencí RNA, k nalezení konsensuální sekvence a jejímu složení. Kvalita zarovnání určuje přesnost modelu struktury konsensu. Konsenzuální sekvence se skládají za použití různých přístupů podobně jako u problému predikce individuální struktury. Příkladem termodynamického skládání je program RNAalifold.[17] Příkladem různých přístupů jsou programy Pfold a ILM. Program Pfold implementuje a SCFG.[18] ILM (iterated loop matching), na rozdíl od jiných algoritmů pro skládání zarovnání, může vrátit pseudoknotové struktury. Využívá kombinaci termodynamika a vzájemné informace skóre obsahu.[19]

Zarovnejte a složte

Vývoj často zachovává funkční strukturu RNA lépe než sekvence RNA.[17] Společným biologickým problémem je tedy odvodit společnou strukturu pro dvě nebo více vysoce odlišných, ale homologních sekvencí RNA. V praxi se zarovnání sekvencí stává nevhodným a nepomáhá zlepšit přesnost predikce struktury, když je podobnost sekvence dvou sekvencí menší než 50%.[20]

Strukturované programy zarovnání zlepšují výkon těchto zarovnání a většina z nich jsou varianty Sankoffova algoritmu.[21] Sankoffův algoritmus je v zásadě sloučením zarovnání sekvence a Nussinova [7] (maximální párování) skládací metoda dynamického programování.[22] Samotný Sankoffův algoritmus je teoretické cvičení, protože vyžaduje extrémní výpočetní zdroje (O.(n3m) v čase a O.(n2m) v prostoru, kde n je délka sekvence am je počet sekvencí). Některé pozoruhodné pokusy o implementaci omezených verzí Sankoffova algoritmu jsou Foldalign,[23][24] Dynalign,[25][26] PMmulti / PMcomp,[22] Stemloc,[27] a Murlet.[28] V těchto implementacích je omezena maximální délka zarovnání nebo varianty možných konsensuálních struktur. Například Foldalign se zaměřuje na místní zarovnání a omezuje možnou délku zarovnání sekvencí.

Přeložte a zarovnejte

Méně široce používaným přístupem je složení sekvencí pomocí metod predikce struktury jediné sekvence a zarovnání výsledných struktur pomocí stromových metrik.[29] Zásadní slabinou tohoto přístupu je, že predikce jednotlivých sekvencí jsou často nepřesné, takže jsou ovlivněny všechny další analýzy.

Predikce terciární struktury

Jakmile je známa sekundární struktura RNA, dalším úkolem je předpovědět terciární struktura. Největším problémem je určit strukturu oblastí mezi dvouvláknovými šroubovicovými oblastmi. Molekuly RNA také často obsahují posttranskripčně modifikované nukleosidy, které kvůli novým možným nekanonickým interakcím způsobují mnoho problémů s predikcí terciární struktury.[30][31][32][33]

Metody predikce trojrozměrné struktury mohou používat srovnávací modelování, které vychází ze související známé struktury známé jako šablona.[34] Alternativní strategií je de novo modelování sekundární struktury RNA[35] který využívá principy založené na fyzice, jako je molekulární dynamika[36] nebo náhodné vzorkování konformační krajiny[37] následuje screening se statistickým potenciálem pro skórování.[38] Tyto metody buď používají celoatomovou reprezentaci[39] struktury nukleové kyseliny nebo hrubozrnného zobrazení.[40] Struktury s nízkým rozlišením generované mnoha z těchto metod modelování jsou poté podrobeny zdokonalení s vysokým rozlišením.[41]


Viz také

Reference

  1. ^ Ponce-Salvatierra, Almudena; -, Astha; Merdas, Katarzyna; Chandran, Nithin; Ghosh, Pritha; Mukherjee, Sunandan; Bujnicki, Janusz M (2019-01-22). „Výpočtové modelování struktury RNA 3D na základě experimentálních dat“. Zprávy o biologických vědách. 39 (2): BSR20180430. doi:10.1042 / bsr20180430. ISSN  0144-8463. PMC  6367127. PMID  30670629.CS1 maint: číselné názvy: seznam autorů (odkaz)
  2. ^ Magnus, Marcin; Matelska, Dorota; Łach, Grzegorz; Chojnowski, Grzegorz; Boniecki, Michal J; Purta, Elzbieta; Dawson, Wayne; Dunin-Horkawicz, Stanislaw; Bujnicki, Janusz M (2014-04-23). „Výpočtové modelování RNA 3D struktur pomocí experimentálních omezení“. RNA Biology. 11 (5): 522–536. doi:10,4161 / rna.28826. ISSN  1547-6286. PMC  4152360. PMID  24785264.
  3. ^ A b C Mathews D.H. (2006). "Revoluce v predikci sekundární struktury RNA". J. Mol. Biol. 359 (3): 526–532. doi:10.1016 / j.jmb.2006.01.067. PMID  16500677.
  4. ^ Mathews DH, Disney MD, Childs JL, Schroeder SJ, Zuker M, Turner DH (2004). "Začlenění omezení chemické modifikace do dynamického programovacího algoritmu pro predikci sekundární struktury RNA". Sborník Národní akademie věd USA. 101 (19): 7287–7292. Bibcode:2004PNAS..101,7287 mil. doi:10.1073 / pnas.0401799101. PMC  409911. PMID  15123812.
  5. ^ A b Mathews DH, Sabina J, Zuker M, Turner DH (1999). "Rozšířená závislost termodynamických parametrů na sekvenci zlepšuje predikci sekundární struktury RNA". J Mol Biol. 288 (5): 911–40. doi:10.1006 / jmbi.1999.2700. PMID  10329189.
  6. ^ Zuker M .; Sankoff D. (1984). "Sekundární struktury RNA a jejich predikce". Býk. Matematika. Biol. 46 (4): 591–621. doi:10.1016 / s0092-8240 (84) 80062-2.
  7. ^ A b C d Nussinov R, Piecznik G, Grigg JR a Kleitman DJ (1978) Algoritmy pro párování smyček. SIAM Journal on Applied Mathematics.
  8. ^ A b Nussinov R, Jacobson AB (1980). „Rychlý algoritmus pro predikci sekundární struktury jednovláknové RNA“. Proc Natl Acad Sci U S A. 77 (11): 6309–13. Bibcode:1980PNAS ... 77.6309N. doi:10.1073 / pnas.77.11.6309. PMC  350273. PMID  6161375.
  9. ^ Zuker M, Stiegler P (1981). „Optimální počítačové skládání velkých sekvencí RNA pomocí termodynamiky a pomocných informací“. Nucleic Acids Res. 9 (1): 133–48. doi:10.1093 / nar / 9.1.133. PMC  326673. PMID  6163133.
  10. ^ A b Rivas E, Eddy SR (1999). Msgstr "Algoritmus dynamického programování pro predikci struktury RNA včetně pseudoknotů". J Mol Biol. 285 (5): 2053–68. arXiv:fyzika / 9807048. doi:10.1006 / jmbi.1998.2436. PMID  9925784.
  11. ^ Zuker M (2003). „Mfold webový server pro skládání nukleových kyselin a predikci hybridizace“. Výzkum nukleových kyselin. 31 (13): 3406–3415. doi:10,1093 / nar / gkg595. PMC  169194. PMID  12824337.
  12. ^ Reeder J .; Giegerich R. (2004). „Návrh, implementace a vyhodnocení praktického algoritmu skládání pseudoknotů založeného na termodynamice“. BMC bioinformatika. 5: 104. doi:10.1186/1471-2105-5-104. PMC  514697. PMID  15294028.
  13. ^ McCaskill JS (1990). "Rovnovážná rozdělení funkce a pravděpodobnosti vazby párů bází pro sekundární strukturu RNA". Biopolymery. 29 (6–7): 1105–19. doi:10,1002 / bip.360290621. hdl:11858 / 00-001M-0000-0013-0DE3-9. PMID  1695107.
  14. ^ A b Ding Y, Lawrence CE (2003). „Statistický vzorkovací algoritmus pro predikci sekundární struktury RNA“. Nucleic Acids Res. 31 (24): 7280–301. doi:10.1093 / nar / gkg938. PMC  297010. PMID  14654704.
  15. ^ Lyngsø RB, Pedersen CN (2000). "Predikce RNA pseudoknotu v energetických modelech". J Comput Biol. 7 (3–4): 409–427. CiteSeerX  10.1.1.34.4044. doi:10.1089/106652700750050862. PMID  11108471.
  16. ^ Gardner P.P .; Giegerich, Robert (2004). „Komplexní srovnání přístupů predikce srovnávací struktury RNA“. BMC bioinformatika. 5: 140. doi:10.1186/1471-2105-5-140. PMC  526219. PMID  15458580.
  17. ^ A b Hofacker IL, Fekete M, Stadler PF (2002). "Predikce sekundární struktury pro seřazené sekvence RNA". J Mol Biol. 319 (5): 1059–66. CiteSeerX  10.1.1.73.479. doi:10.1016 / S0022-2836 (02) 00308-X. PMID  12079347.
  18. ^ Knudsen B, Hein J (2003). „Pfold: Predikce sekundární struktury RNA pomocí stochastických bezkontextových gramatik“. Nucleic Acids Res. 31 (13): 3423–8. doi:10.1093 / nar / gkg 614. PMC  169020. PMID  12824339.
  19. ^ Ruan, J., Stormo, G.D. & Zhang, W. (2004) ILM: webový server pro predikci sekundárních struktur RNA pomocí pseudoknotů. Nucleic Acids Research, 32 (problém s webovým serverem), W146-149.
  20. ^ Bernhart SH, Hofacker IL (2009). „Od predikce konsensuální struktury k nalezení genu RNA“. Stručná funkce Genomic Proteomic. 8 (6): 461–71. doi:10.1093 / bfgp / elp043. PMID  19833701.
  21. ^ Sankoff D (1985). "Simultánní řešení problémů se skládáním RNA, seřazením a protosequencí". SIAM Journal on Applied Mathematics. 45 (5): 810–825. CiteSeerX  10.1.1.665.4890. doi:10.1137/0145048.
  22. ^ A b Hofacker IL, Bernhart SH, Stadler PF (2004). "Zarovnání matic pravděpodobnosti párování bází RNA". Bioinformatika. 20 (14): 2222–7. doi:10.1093 / bioinformatika / bth229. PMID  15073017.
  23. ^ Havgaard JH, Lyngso RB, Stormo GD, Gorodkin J (2005). „Párové lokální strukturní zarovnání sekvencí RNA se sekvenční podobností menší než 40%“. Bioinformatika. 21 (9): 1815–24. doi:10.1093 / bioinformatika / bti279. PMID  15657094.
  24. ^ Torarinsson E, Havgaard JH, Gorodkin J. (2007) Vícenásobné strukturní uspořádání a shlukování sekvencí RNA. Bioinformatika.
  25. ^ Mathews DH, Turner DH (2002). "Dynalign: algoritmus pro nalezení sekundární struktury společné pro dvě sekvence RNA". J Mol Biol. 317 (2): 191–203. doi:10.1006 / jmbi.2001.5351. PMID  11902836.
  26. ^ Harmanci AO, Sharma G, Mathews DH, (2007), Efektivní párová predikce struktury RNA pomocí pravděpodobnostních omezení zarovnání v Dynalignu BMC Bioinformatics, 8 (130).
  27. ^ Holmes I. (2005) Zrychlená pravděpodobnostní inference vývoje struktury RNA. BMC bioinformatika. 24. března 2005; 6: 73.
  28. ^ Kiryu H, Tabei Y, Kin T, Asai K (2007). „Murlet: Praktický nástroj pro vícenásobné seřazení strukturálních sekvencí RNA“. Bioinformatika. 23 (13): 1588–1598. doi:10.1093 / bioinformatika / btm146. PMID  17459961.
  29. ^ Shapiro BA a Zhang K (1990) Srovnání více sekundárních struktur RNA pomocí stromových srovnání Počítačové aplikace v biologických vědách, sv. 6, č. 4, str. 309–318.
  30. ^ Shapiro BA, Yingling YG, Kasprzak W, Bindewald E. (2007) Překlenutí mezery v predikci struktury RNA. Curr Opin Struct Biol.
  31. ^ Major F, Turcotte M, Gautheret D, Lapalme G, Fillion E, Cedergren R (září 1991). "Kombinace symbolického a numerického výpočtu pro trojrozměrné modelování RNA". Věda. 253 (5025): 1255–60. Bibcode:1991Sci ... 253.1255F. doi:10.1126 / science.1716375. PMID  1716375.
  32. ^ Major F, Gautheret D, Cedergren R (říjen 1993). „Reprodukce trojrozměrné struktury molekuly tRNA ze strukturálních omezení“. Proc Natl Acad Sci U S A. 90 (20): 9408–12. Bibcode:1993PNAS ... 90,9408M. doi:10.1073 / pnas.90.20.9408. PMC  47577. PMID  8415714.
  33. ^ Frellsen J, Moltke I, Thiim M, Mardia KV, Ferkinghoff-Borg J, Hamelryck T (2009). „Pravděpodobnostní model konformačního prostoru RNA“. PLoS Comput Biol. 5 (6): e1000406. Bibcode:2009PLSCB ... 5E0406F. doi:10.1371 / journal.pcbi.1000406. PMC  2691987. PMID  19543381.
  34. ^ Rother, Magdalena; Rother, Kristian; Puton, Tomasz; Bujnicki, Janusz M. (02.02.2011). „ModeRNA: nástroj pro srovnávací modelování struktury RNA 3D“. Výzkum nukleových kyselin. 39 (10): 4007–4022. doi:10.1093 / nar / gkq1320. ISSN  1362-4962. PMC  3105415. PMID  21300639.
  35. ^ Neocles B Leontis; Eric Westhof, vyd. (2012). Analýza a predikce 3D struktury RNA. Springer. ISBN  9783642257407. OCLC  795570014.
  36. ^ Vangaveti, Sweta; Ranganathan, Srivathsan V .; Chen, Alan A. (2016-10-04). „Pokroky v molekulární dynamice RNA: průvodce simulátorem silových polí RNA“. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA. 8 (2): e1396. doi:10,1002 / wrna.1396. ISSN  1757-7004. PMID  27704698.
  37. ^ Chen, Shi-Jie (červen 2008). „RNA Folding: Conformational Statistics, Folding Kinetics, and Ion Electrostatics“. Roční přehled biofyziky. 37 (1): 197–214. doi:10.1146 / annurev.biophys.37.032807.125957. ISSN  1936-122X. PMC  2473866. PMID  18573079.
  38. ^ Laing, Christian; Schlick, Tamar (červen 2011). „Výpočtové přístupy k predikci, analýze a designu struktury RNA“. Aktuální názor na strukturní biologii. 21 (3): 306–318. doi:10.1016 / j.sbi.2011.03.015. ISSN  0959-440X. PMC  3112238. PMID  21514143.
  39. ^ Zhao, Chenhan; Xu, Xiaojun; Chen, Shi-Jie (2017), „Predicting RNA Structure with Vfold“, Metody v molekulární biologii, Springer New York, 1654: 3–15, doi:10.1007/978-1-4939-7231-9_1, ISBN  9781493972302, PMC  5762135, PMID  28986779
  40. ^ Boniecki, Michal J .; Lach, Grzegorz; Dawson, Wayne K .; Tomala, Konrad; Lukasz, Pawel; Soltysinski, Tomasz; Rother, Kristian M .; Bujnicki, Janusz M. (2015-12-19). „SimRNA: hrubozrnná metoda simulací skládání RNA a predikce 3D struktury“. Výzkum nukleových kyselin. 44 (7): e63. doi:10.1093 / nar / gkv1479. ISSN  0305-1048. PMC  4838351. PMID  26687716.
  41. ^ Stasiewicz, Juliusz; Mukherjee, Sunandan; Nithin, Chandran; Bujnicki, Janusz M. (2019-03-21). „QRNAS: softwarový nástroj pro zušlechťování struktur nukleových kyselin“. BMC strukturní biologie. 19 (1): 5. doi:10.1186 / s12900-019-0103-1. ISSN  1472-6807. PMC  6429776. PMID  30898165.

Další čtení