MRAS - MRAS
Protein související s Ras M-Ras, také známý jako svalový RAS onkogenní homolog a R-Ras3, je a protein že u lidí je kódován MRAS gen na chromozom 3.[5][6][7] Je všudypřítomně exprimován v mnoha tkáních a typech buněk.[8] Tento protein funguje jako a převodník signálu pro širokou škálu signálních cest, včetně těch, které propagují neurální a tvorba kostí stejně jako nádor růst.[9][10][11][12] The MRAS gen také obsahuje jeden z 27 SNP spojené se zvýšeným rizikem ischemická choroba srdeční.[13]
Struktura
Gen
The MRAS Gen leží na chromozomu 3 v pásmu 3q22.3 a zahrnuje 10 exony.[7] Tento gen produkuje 2 izoformy přes alternativní sestřih.[14]
Protein
M-Ras je členem malá GTPáza nadčeleď pod Rasova rodina, který také zahrnuje Rap1, Rap2, R-Ras, a R-Ras2 (TC21).[14] Tento protein má délku 209 zbytky. Své N-terminál aminokyselinová sekvence má 60-75% identitu se sekvencí v Rasový protein zatímco jeho efektor region je totožný s regionem v Ras. M-Ras sdílí podobnou strukturu s H-Ras a Rap2A s výjimkou jeho konformace switch 1, když je vázán na guanosin 5 '- (beta, gama-imido) trifosfát (Gpp (NH) str ). Ze dvou stavů, mezi kterými může M-Ras přepínat, se M-Ras nachází převážně ve své konformaci stavu 1, která neváže Ras efektory.[15]
Funkce
Gen MRAS je specificky exprimován v mozek, srdce, myoblasty, myotubes, fibroblasty, kosterní svalstvo, a děloha, což naznačuje specifickou roli M-Ras v těchto tkáních a buňkách.[16][17] M-Ras se účastní mnoha biologických procesů aktivací široké škály proteinů. Například jej aktivuje Ras guaninové nukleotidové výměnné faktory a může vázat / aktivovat některé efektory proteinu Ras.[18] M-Ras také slabě stimuluje mitogenem aktivovaná protein kináza (MAPK) činnost a ERK2 aktivita, ale mírně stimuluje trans-aktivaci z různých prvků jaderné odezvy, které vážou transkripční faktory, jako jsou SRF, ETS / TCF, Jun / Fos a NF-kB / Rel.[17][19] Bylo zjištěno, že M-Ras indukuje Akt aktivita kinázy v PI3-K a může hrát roli v přežití buněk neurálních buněk.[20] Kromě toho hraje M-Ras zásadní roli při downregulaci ŘÍJEN 4 a NANOG hladiny proteinů při diferenciaci a bylo prokázáno, že modulují buněčný osud v raných fázích vývoje během neurogeneze.[21] M-Ras, indukovaný a aktivovaný BMP-2 signalizace, se také podílí na osteoblastickém stanovení, diferenciaci a transdiferenciaci pod p38 MAPK a JNK nařízení.[22] M-Ras je zapojen do TNF-alfa -stimulované a Rap1 -zprostředkovaný LFA-1 aktivace v splenocyty.[23] Obecněji, buňky transfektované M-Ras vykazují dendritické vzhledy s mikroskopickými hroty, což naznačuje, že M-Ras se může podílet na reorganizaci aktin cytoskelet.[16] Kromě toho se uvádí, že M-Ras tvoří komplex s SCRIB a SHOC2, protein polarity s vlastnostmi potlačujícími nádory, a může hrát klíčovou roli v tumorigenním růstu.[24]
Klinický význam
U lidí nesou další členové podskupin Ras mutace v lidských rakovinách.[25] Kromě toho proteiny Ras se podílejí nejen na tumorigenezi, ale také na mnoha vývojových poruchách.[25] Například proteiny související s Ras se zdají být nadměrně exprimovány v lidských karcinomech ústní dutiny, jícnu, žaludku, kůži a prsu, stejně jako v lymfomech.[26][27][28][29] V současné době jsou členové rodiny Ras, jako jsou R-RAS, R-RAS2 a také R-RAS3, také implikováni jako hlavní faktory při spouštění neurální transformace, přičemž R-RAS2 jako nejvýznamnější prvek.[30]
Klinický marker
Studie skóre genetického rizika s více lokusy založená na kombinaci 27 lokusů, včetně MRAS gen, identifikoval jedince se zvýšeným rizikem jak pro incidenci, tak pro opakované příhody ischemické choroby srdeční, stejně jako zvýšený klinický přínos léčby statiny. Studie byla založena na komunitní kohortní studii (Malmova dieta a rakovina) a čtyřech dalších randomizovaných kontrolovaných studiích kohort primární prevence (JUPITER a ASCOT) a kohort sekundární prevence (CARE a PROVE IT-TIMI 22).[31]
Interakce
Bylo prokázáno, že MRAS komunikovat s RASSF5[32] a RALGDS.[5][33]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000158186 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000032470 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Kimmelman A, Tolkacheva T, Lorenzi MV, Osada M, Chan AM (listopad 1997). „Identifikace a charakterizace R-ras3: nový člen rodiny genů RAS s neobjeveným vzorem distribuce tkání“. Onkogen. 15 (22): 2675–85. doi:10.1038 / sj.onc.1201674. PMID 9400994.
- ^ Quilliam LA, Castro AF, Rogers-Graham KS, Martin CB, Der CJ, Bi C (srpen 1999). „M-Ras / R-Ras3, transformující ras protein regulovaný Sos1, GRF1 a p120 Ras GTPázou aktivující protein, interaguje s domnělým Ras efektorem AF6“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (34): 23850–7. doi:10.1074 / jbc.274.34.23850. PMID 10446149.
- ^ A b „Entrez Gene: MRAS sval RAS onkogenní homolog“.
- ^ „BioGPS - váš systém genového portálu“. biogps.org. Citováno 2016-10-10.[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ Kimmelman AC, Osada M, Chan AM (duben 2000). „R-Ras3, mozkově specifický protein související s Ras, aktivuje Akt a podporuje přežití buněk v buňkách PC12“. Onkogen. 19 (16): 2014–22. doi:10.1038 / sj.onc.1203530. PMID 10803462.
- ^ Mathieu ME, Faucheux C, Saucourt C, Soulet F, Gauthereau X, Fédou S, Trouillas M, Thézé N, Thiébaud P, Boeuf H (srpen 2013). „MRAS GTPáza je nový marker stopky, který ovlivňuje plasticitu myších embryonálních kmenových buněk a osud embryonálních buněk Xenopus“. Rozvoj. 140 (16): 3311–22. doi:10.1242 / dev.091082. PMID 23863483.
- ^ Watanabe-Takano H, Takano K, Keduka E, Endo T (únor 2010). „M-Ras je aktivován kostním morfogenetickým proteinem-2 a podílí se na osteoblastickém stanovení, diferenciaci a transdiferenciaci“. Experimentální výzkum buněk. 316 (3): 477–90. doi:10.1016 / j.yexcr.2009.09.028. PMID 19800879.
- ^ Young LC, Hartig N, Muñoz-Alegre M, Oses-Prieto JA, Durdu S, Bender S, Vijayakumar V, Vietri Rudan M, Gewinner C, Henderson S, Jathoul AP, Ghatrora R, Lythgoe MF, Burlingame AL, Rodriguez-Viciana P (prosinec 2013). „Komplex MRAS, SHOC2 a SCRIB koordinuje aktivaci dráhy ERK s polaritou a tumorigenním růstem“. Molekulární buňka. 52 (5): 679–92. doi:10.1016 / j.molcel.2013.10.004. PMID 24211266.
- ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Červen 2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
- ^ A b „MRAS - prekurzor proteinu M-Ras souvisejícího s Ras - Homo sapiens (člověk) - gen a protein MRAS“. www.uniprot.org. Citováno 2016-10-10.
- ^ Ye M, Shima F, Muraoka S, Liao J, Okamoto H, Yamamoto M, Tamura A, Yagi N, Ueki T, Kataoka T (září 2005). „Krystalová struktura M-Ras odhaluje konformaci stavu„ vypnuto “stavu malých GTPáz rodiny Ras navázaného na GTP“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (35): 31267–75. doi:10,1074 / jbc.M505503200. PMID 15994326.
- ^ A b Matsumoto K, Asano T, Endo T (listopad 1997). „Nová malá GTPáza M-Ras se podílí na reorganizaci aktinového cytoskeletu“. Onkogen. 15 (20): 2409–17. doi:10.1038 / sj.onc.1201416. PMID 9395237.
- ^ A b Kimmelman A, Tolkacheva T, Lorenzi MV, Osada M, Chan AM (listopad 1997). „Identifikace a charakterizace R-ras3: nový člen rodiny genů RAS s neobjeveným vzorem distribuce tkání“. Onkogen. 15 (22): 2675–85. doi:10.1038 / sj.onc.1201674. PMID 9400994.
- ^ Rebhun JF, Castro AF, Quilliam LA (listopad 2000). "Identifikace guaninových nukleotidových výměnných faktorů (GEF) pro GTPázu Rap1. Regulace MR-GEF interakcí M-Ras-GTP". The Journal of Biological Chemistry. 275 (45): 34901–8. doi:10,1074 / jbc.M005327200. PMID 10934204.
- ^ Quilliam LA, Castro AF, Rogers-Graham KS, Martin CB, Der CJ, Bi C (srpen 1999). „M-Ras / R-Ras3, transformující ras protein regulovaný Sos1, GRF1 a p120 Ras GTPázou aktivující protein, interaguje s domnělým Ras efektorem AF6“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (34): 23850–7. doi:10.1074 / jbc.274.34.23850. PMID 10446149.
- ^ Kimmelman AC, Osada M, Chan AM (duben 2000). „R-Ras3, mozkově specifický protein související s Ras, aktivuje Akt a podporuje přežití buněk v buňkách PC12“. Onkogen. 19 (16): 2014–22. doi:10.1038 / sj.onc.1203530. PMID 10803462.
- ^ Mathieu ME, Faucheux C, Saucourt C, Soulet F, Gauthereau X, Fédou S, Trouillas M, Thézé N, Thiébaud P, Boeuf H (srpen 2013). „MRAS GTPáza je nový marker stopky, který ovlivňuje plasticitu myších embryonálních kmenových buněk a osud embryonálních buněk Xenopus“. Rozvoj. 140 (16): 3311–22. doi:10.1242 / dev.091082. PMID 23863483.
- ^ Watanabe-Takano H, Takano K, Keduka E, Endo T (únor 2010). „M-Ras je aktivován kostním morfogenetickým proteinem-2 a podílí se na osteoblastickém stanovení, diferenciaci a transdiferenciaci“. Experimentální výzkum buněk. 316 (3): 477–90. doi:10.1016 / j.yexcr.2009.09.028. PMID 19800879.
- ^ Yoshikawa Y, Satoh T, Tamura T, Wei P, Bilasy SE, Edamatsu H, Aiba A, Katagiri K, Kinashi T, Nakao K, Kataoka T (srpen 2007). „Dráha M-Ras-RA-GEF-2-Rap1 zprostředkovává regulaci aktivace integrinu ve splenocytech závislou na faktoru nekrotizujícím nádory alfa“. Molekulární biologie buňky. 18 (8): 2949–59. doi:10,1091 / mbc.E07-03-0250. PMC 1949361. PMID 17538012.
- ^ Young LC, Hartig N, Muñoz-Alegre M, Oses-Prieto JA, Durdu S, Bender S, Vijayakumar V, Vietri Rudan M, Gewinner C, Henderson S, Jathoul AP, Ghatrora R, Lythgoe MF, Burlingame AL, Rodriguez-Viciana P (prosinec 2013). „Komplex MRAS, SHOC2 a SCRIB koordinuje aktivaci dráhy ERK s polaritou a tumorigenním růstem“. Molekulární buňka. 52 (5): 679–92. doi:10.1016 / j.molcel.2013.10.004. PMID 24211266.
- ^ A b Karnoub AE, Weinberg RA (červenec 2008). „Ras onkogeny: rozdělené osobnosti“. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 9 (7): 517–31. doi:10.1038 / nrm2438. PMC 3915522. PMID 18568040.
- ^ Graham SM, Oldham SM, Martin CB, Drugan JK, Zohn IE, Campbell S, Der CJ (březen 1999). „TC21 a Ras sdílejí nerozeznatelné transformační a diferenciační aktivity“. Onkogen. 18 (12): 2107–16. doi:10.1038 / sj.onc.1202517. PMID 10321735.
- ^ Cox AD, Brtva TR, Lowe DG, Der CJ (listopad 1994). "R-Ras indukuje maligní, ale ne morfologickou transformaci buněk NIH3T3". Onkogen. 9 (11): 3281–8. PMID 7936652.
- ^ Chan AM, Miki T, Meyers KA, Aaronson SA (srpen 1994). „Lidský onkogen nadrodiny RAS odhalený klonováním cDNA exprese“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (16): 7558–62. doi:10.1073 / pnas.91.16.7558. PMC 44441. PMID 8052619.
- ^ Huang Y, Saez R, Chao L, Santos E, Aaronson SA, Chan AM (říjen 1995). „Nová inzerční mutace v genu TC21 aktivuje svou transformační aktivitu v buněčné linii lidského leiomyosarkomu“. Onkogen. 11 (7): 1255–60. PMID 7478545.
- ^ Gutierrez-Erlandsson S, Herrero-Vidal P, Fernandez-Alfara M, Hernandez-Garcia S, Gonzalo-Flores S, Mudarra-Rubio A, Fresno M, Cubelos B (01.01.2013). „Nadměrná exprese R-RAS2 v nádorech lidského centrálního nervového systému“. Molekulární rakovina. 12 (1): 127. doi:10.1186/1476-4598-12-127. PMC 3900289. PMID 24148564.
- ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Červen 2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
- ^ Ortiz-Vega S, Khokhlatchev A, Nedwidek M, Zhang XF, Dammann R, Pfeifer GP, Avruch J (únor 2002). „Domnělý supresor nádoru RASSF1A se homodimerizuje a heterodimerizuje s proteinem vázajícím Ras-GTP Nore1“. Onkogen. 21 (9): 1381–90. doi:10.1038 / sj.onc.1205192. PMID 11857081.
- ^ Ehrhardt GR, Leslie KB, Lee F, Wieler JS, Schrader JW (říjen 1999). „M-Ras, široce exprimovaný 29-kD homolog p21 Ras: exprese konstitutivně aktivního mutantu vede k faktorově nezávislému růstu buněčné linie závislé na interleukinu-3“. Krev. 94 (7): 2433–44. doi:10,1182 / krev. V94.7.2433.419k31_2433_2444. PMID 10498616.
Další čtení
- Matsumoto K, Asano T, Endo T (listopad 1997). „Nová malá GTPáza M-Ras se podílí na reorganizaci aktinového cytoskeletu“. Onkogen. 15 (20): 2409–17. doi:10.1038 / sj.onc.1201416. PMID 9395237.
- Louahed J, Grasso L, De Smet C, Van Roost E, Wildmann C, Nicolaides NC, Levitt RC, Renauld JC (září 1999). "Interleukin-9-indukovaná exprese M-Ras / R-Ras3 onkogenu v T-pomocných klonech". Krev. 94 (5): 1701–10. doi:10.1182 / krev.V94.5.1701. PMID 10477695.
- Ehrhardt GR, Leslie KB, Lee F, Wieler JS, Schrader JW (říjen 1999). „M-Ras, široce exprimovaný 29-kD homolog p21 Ras: exprese konstitutivně aktivního mutantu vede k faktorově nezávislému růstu buněčné linie závislé na interleukinu-3“. Krev. 94 (7): 2433–44. doi:10,1182 / krev. V94.7.2433.419k31_2433_2444. PMID 10498616.
- Kimmelman AC, Osada M, Chan AM (duben 2000). „R-Ras3, mozkově specifický protein související s Ras, aktivuje Akt a podporuje přežití buněk v buňkách PC12“. Onkogen. 19 (16): 2014–22. doi:10.1038 / sj.onc.1203530. PMID 10803462.
- Rebhun JF, Castro AF, Quilliam LA (listopad 2000). "Identifikace guaninových nukleotidových výměnných faktorů (GEF) pro GTPázu Rap1. Regulace MR-GEF interakcí M-Ras-GTP". The Journal of Biological Chemistry. 275 (45): 34901–8. doi:10,1074 / jbc.M005327200. PMID 10934204.
- Gao X, Satoh T, Liao Y, Song C, Hu CD, Kariya Ki K, Kataoka T (listopad 2001). „Identifikace a charakterizace RA-GEF-2, rapanového guaninového nukleotidového výměnného faktoru, který slouží jako cílový cíl M-Ras“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (45): 42219–25. doi:10,1074 / jbc.M105760200. PMID 11524421.
- Ortiz-Vega S, Khokhlatchev A, Nedwidek M, Zhang XF, Dammann R, Pfeifer GP, Avruch J (únor 2002). „Domnělý supresor nádoru RASSF1A se homodimerizuje a heterodimerizuje s proteinem vázajícím Ras-GTP Nore1“. Onkogen. 21 (9): 1381–90. doi:10.1038 / sj.onc.1205192. PMID 11857081.
- Kimmelman AC, Nuñez Rodriguez N, Chan AM (srpen 2002). „R-Ras3 / M-Ras indukuje neuronální diferenciaci buněk PC12 prostřednictvím buněčné specifické aktivace mitogenem aktivované proteinové kinázy“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (16): 5946–61. doi:10.1128 / MCB.22.16.5946-5961.2002. PMC 133986. PMID 12138204.
- Mitin NY, Ramocki MB, Zullo AJ, Der CJ, Konieczny SF, Taparowsky EJ (květen 2004). „Identifikace a charakterizace deště, nový protein interagující s Ras s jedinečnou subcelulární lokalizací“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (21): 22353–61. doi:10,1074 / jbc.M312867200. PMID 15031288.
- Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, Li L, Yassin Y, Tamburino AM, Neel BG, Kucherlapati RS (leden 2007). „Mutace germline gain-of-function v SOS1 způsobují Noonanův syndrom“. Genetika přírody. 39 (1): 70–4. doi:10.1038 / ng1926. PMID 17143285. S2CID 10222262.
- Yoshikawa Y, Satoh T, Tamura T, Wei P, Bilasy SE, Edamatsu H, Aiba A, Katagiri K, Kinashi T, Nakao K, Kataoka T (srpen 2007). „Dráha M-Ras-RA-GEF-2-Rap1 zprostředkovává regulaci aktivace integrinu ve splenocytech závislou na faktoru nekrotizujícím nádory alfa“. Molekulární biologie buňky. 18 (8): 2949–59. doi:10,1091 / mbc.E07-03-0250. PMC 1949361. PMID 17538012.