Laminin 111 - Laminin 111

Schematické znázornění struktury lamininu 111 a několika předpokládaných vazebných míst receptorů na buněčném povrchu.[1]

Laminin – 111 (také „laminin – 1“) je a protein typu známého jako laminin izoformy. Byla to jedna z prvních objevených izoforem lamininu.[2] „111“ identifikuje složení řetězce izoformy α1β1γ1.[2] Tento protein hraje důležitou roli v embryonální vývoj. Injekce této látky se používají při léčbě Duchennova svalová dystrofie a její buněčná akce se může potenciálně stát předmětem studia v výzkum rakoviny.

Rozdělení

Distribuce různých lamininových izoforem je tkáňově specifická.[3] Laminin – 111 je převážně exprimován v embryu epitel, ale lze je nalézt iu některých dospělých epitel tak jako ledviny, játra, varle, vaječníky a mozek cévy.[3][4] Různé úrovně exprese a řetězců mají velký vliv na diferenciální expresi lamininu, čímž určují produkovanou izoformu.[3] Studiem modelu myši se zjistilo, že transkripční faktory přítomný v temenní endoderm regulovat výraz α1 a vyrábí se velké množství lamininu-111.[3]

Funkce

Syntetizovaný laminin-111 vytvořený v embryu přispívá k tvorbě Reichertova membrána, silná extraembryonální bazální membrána.[5] Když má řetězec lamininu α1 nedostatek v organismu, embryo zemře, pravděpodobně v důsledku vadné Reichertovy membrány kvůli nedostatku produkovaného lamininu-111.[4] Laminin-111 byl identifikován jako klíčová molekula pro vývoj embrya, jak dokazují důsledky, ke kterým dochází, když chybí laminin-111.

Laminin-111 je exprimován velmi brzy ve vývoji a je přítomen v blastocyst.[1] Když různé části zastřihovač řetězy jsou vyřazeny mutace, mají devastující následky embryo. Pokud β1 nebo γ1 řetězce lamininu-111 chybí bazální membrána se nevytvoří.[1] Bez bazální membrány se buňky nemají kam připojit a všechny závislé činnosti jako např migrace buněk a tvorba epitelu již nemůže nastat.[5][1] Vlastní sestavení a vytvoření těsné sítě pomocí lamininu-111 jsou nezbytné pro držení základní membrány pohromadě.

Ačkoli je v rané embryonální fázi hojně exprimován, laminin-111 u dospělých většinou chybí.[5] Injekce lamininu-111 však pomáhá s Duchennova svalová dystrofie, a neuromuskulární onemocnění ve kterém je spojení mezi extracelulární matrix a buňka cytoskelet je ztracen.[6][7] Zvýšené hladiny lamininu-111 vyvolaly zvýšení exprese α7-integrin receptoru a tím se zabránilo vzniku choroby.[7] Přítomnost lamininu-111 navíc zvýšila svalovou sílu a chránila ji před zraněním.[7] Při injekci myoblast transplantace, laminin – 111 poklesl degenerace a zánětlivé reakce a zvýšil úspěch transplantace.[6] Experimenty využívající laminin-111 jako zdroj terapie pro DMD naznačují, že kromě asociace se svalovou tkání má také ochranné vlastnosti.

Mechanismy působení

Adheze buněk

Schematický diagram interakce lamininu 111-α6β4 integrinu v hemidesmosomech pro buněčnou adhezi v epiteliální tkáni.

v buněčná adheze laminin-111 a další izoformy jsou důležité bílkoviny že ukotví buňky do extracelulární matrix (ECM).[8] Vazba mezi buňkami a ECM je vytvořena vazbou buněčné povrchové receptory na jeden konec řetězce lamininu α a vázání složek ECM na jinou oblast lamininu.[8] Kulové domény (G-doména) a řetězce jsou oblasti na lamininu-111, které umožňují vazbu integriny, glykoproteiny, sulfatované glykolipidy a dystroglykan.[8]

Buněčná signalizace

Kromě ukotvení buněk k ECM jsou lamininy také zapojeny do signalizace buněk a dalších složek ECM.[8] I když neexistuje obecný mechanismus, který by platil pro všechny lamininy v signalizaci, existují některé běžné cesty, které lze vidět ve více než jedné izoformě lamininu.[8] Například Dráha PI3K / AKT je používán lamininem-111 (podporuje přežití buněk), 511 (brání apoptóza s lamininem 521) a 521 (stabilizuje pluripotence člověka embryonální kmenové buňky ).[8] Dráha začíná adhezí buňky k ECM pro aktivaci lipidů PI3K.[9] Jakmile je PI3K aktivován, lokalizuje se AKT to je v cytoplazma na buněčnou membránu, kde je AKT fosforylovaný podporovat přežití buněk.[8]

Výrůstek neuritů

Když α řetězy[10] lamininu-111 se váže na receptory buněčného povrchu integriny α1β1, α3β1, α4β1, α6β1 a Cdc42 GTPáza jsou aktivovány.[11] Aktivovaná GTPáza poté aktivuje Cdc42, který se dále aktivuje c-Jun kinázy a fosforylace Jun.[11] Aktivace c-Jun kináz vede k vysokým hladinám c-červen výraz, jehož výsledkem je neurit růst.[12] Syntéza oxidů dusnatých spočívá někde v cestě a je třeba ji ještě určit.[10] Weston a kol. (2000) navrhli, aby syntéza Oxid dusnatý může být před aktivací Cdc42.[11] Syntéza oxidu dusnatého se nicméně ukazuje jako důležitý prvek při růstu neuritů zprostředkovaných lamininem.[10]

Budoucí aplikace

Teorie dynamické vzájemnosti

The teorie dynamické vzájemnosti uvádí, že osud buňky závisí na výměně chemické signály mezi extracelulární matricí a jádro buňky.[13] Zaměření na spojení mezi lamininem-111 a dalšími proteiny zapojenými do komunikace mezi buňkami by mohlo podnítit další výzkum, který může pomoci podpořit naše současné chápání rakovina a jak zpomalit nebo zastavit jeho proces.

Actin hraje roli v jaderné aktivitě, což je důležitý proces s ohledem na ovlivňování buněčné signalizace diferenciace buněk a replikace. Bylo navrženo, že interakce aktinů mají přímý vliv genová transkripce jak interaguje s remodelace chromatinu komplexy i RNA polymerázy Já, II a III.[14] Přesná role, kterou aktin hraje při transkripci, však dosud nebyla stanovena.

Důsledky pro výzkum rakoviny

Skupina významných vědců[15] z Americké ministerstvo energetiky (DOE) Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) provedla nedávnou studii o tom, jak laminin-111 interaguje s cytoplazmatický protein, aktin. Jejich studie přinesla následující závěry:

Biologický proces, ve kterém buňka přestává pokračovat v růstu a dělení, se nazývá klid (opak rakoviny). ECM laminin-111 vysílá chemické signály, které podporují adhezi buňky a jejího ECM. Ačkoli mechanismus není znám, tyto signály byly také spojeny s klidem buněk. Přidání lamininu-111 k prsu epitelové buňky vede k klidovému stavu změnou jaderného aktinu. Vysoké hladiny lamininu-111 vyčerpávají jaderný aktin, který indukuje klid buněk. Když je však aktivní izoforma aktinu, která nemůže opustit jádro buňky, buňky pokračují v růstu a dělení, i když jsou hladiny lamininu vysoké. Hladiny ECM laminin-111 v normální buňce prsu jsou významně vyšší než hladiny laminin-111 v tkáních rakovinné prsní tkáně. Pouhé zvýšení hladin lamininu v ECM rakovinných buněk prsu nestačí k tomu, aby došlo k uvolnění. Proto se předpokládá, že existuje několik faktorů, které společně ovlivňují komunikaci mezi buňkami. Způsob komunikace lamininu-111 a nukleárního aktinu je jedním z těchto faktorů. Laminin-111 může být fyziologickým regulátorem jaderného aktinu, což naznačuje, že vyčerpání jaderného aktinu může být klíčem k dosažení klidového stavu buněk a návratu k homeostatický operační podmínky. Snížená exprese lamininu-111 a signály inhibující růst, které produkuje zhoubný myoepiteliální buňky prosí o další vyšetřování, pokud jde o výzkum rakoviny. Proto by další průzkum interakce lamininu-111 a nukleárního aktinu mohl být cílem budoucích experimentů terapeutický vyšetřování.[15]

Reference

  1. ^ A b C d Colognato, H., & Yurchenco, P. D. (2000). Forma a funkce: Rodina lamininových heterotrimerů. Dynamika vývoje, 218(2): 213-234.
  2. ^ A b Aumailley, M., Bruckner-Tuderman, L., Carter, W. G., Deutzmann, R., Edgar, D., Ekblom, P., a Yurchenco, P. D. (2005). Zjednodušená lamininová nomenklatura. Biologie matice, 24(5): 326-332.
  3. ^ A b C d Durbeej, M. (2010). Lamininy. Výzkum buněk a tkání, 339(1): 259-268.
  4. ^ A b Ekblom, M., Falk, M., Salmivirta, K., Durbeej, M., & Ekblom, P. (1998). Lamininové izoformy a vývoj epitelu. Annals of the New York Academy of Sciences, 857(1): 194-211.
  5. ^ A b C Minler, J.H. a Yurchenco P.D. (2004). Funkce lamininu v morfogenezi tkáně. Roční přehled buněčné a vývojové biologie, 20:255-284.
  6. ^ A b Goudenege, S., Lamarre, Y., Dumont, N., Rousseau, J., Frenette, J., Skuk, D. a Tremblay, J.P. (2010). Laminin-111: Potenciální terapeutické činidlo pro Duchennovu svalovou dystrofii. Molekulární terapie, 18(12): 2155-2163. doi: 10,1038 / mt.2010.165.
  7. ^ A b C Rooney, J. E., Gurpur, P. B. a Burkin, D. J. (2009). Proteinová terapie Laminin-111 předchází svalovým onemocněním v myším modelu mdx pro Duchennovu svalovou dystrofii. Sborník Národní akademie věd, 106(19): 7991-7996.
  8. ^ A b C d E F G Domogatskaya, An., Rodin, S. a Tryggvason, K. (2012). Funkční rozmanitost lamininů. Roční přehled buněčné a vývojové biologie, 28: 523-553.
  9. ^ Langenbach, K.J. a Rando, T.A. (2002). Inhibice vazby dystroglykanu na laminin narušuje dráhu PI3K / AKT a signalizaci přežití buněk ve svalových buňkách. Sval a nerv, 26: 644-653.
  10. ^ A b C Rialas, C. M., Nomizu, M., Patterson, M., Kleinman, H. K., Weston, C. A. a Weeks, B.S. (2000). Oxid dusnatý zprostředkovává růst neuritů vyvolaný lamininem v buňkách PC12. Experimentální výzkum buněk, 260(2): 268-276.
  11. ^ A b C Weston, C.A., Anova, L., Rialas, C., Prives, J.M. a Weeks, B.S. (2000). Laminin-1 aktivuje Cdc42 v mechanismu růstu neuritů zprostředkovaných lamininem-1. Experimentální výzkum buněk, 260: 374-378.
  12. ^ Dragunow, M., Xu, R., Walkton, M., Woodgate, A., Lawlor, P., MacGibbon, GA, Young, D., Gibbons, H., Lipski, J., Muravlev, A., Pearson , A. a během M. (2000). C-Jun tedy podporuje růst neuritů a přežití v buňkách PC12. Molekulární výzkum mozku, 83(1-2): 20-33.
  13. ^ Schultz GS, Davidson JM, Kirsner RS, Bornstein P, Herman IM. (2011). Dynamická vzájemnost v mikroprostředí rány. Regenerace ran., 19: 134–148.
  14. ^ Zheng B, Han M, Bernier M, Wen JK. (2009). Jaderný aktin a proteiny vázající aktin v regulaci transkripce a genové exprese. FEBS J., 276: 2669–2685.
  15. ^ A b Spencer VA, Costes S, Inman JL, Xu R, Chen J, Hendzel MJ, Bissell MJ. (2011). Vyčerpání jaderného aktinu je klíčovým mediátorem klidového stavu v epiteliálních buňkách. J Cell Sci., 124: 123–132.