KDELR1 - KDELR1
KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) receptor pro retopulaci proteinu z endoplazmatického retikula 1, také známý jako KDELR1, je protein který je u lidí kódován KDELR1 gen.[1][2]
Funkce
Retence rezidentních rozpustných proteinů v lumen z endoplazmatické retikulum (ER) se dosahuje v kvasinkách i ve zvířecích buňkách jejich neustálým získáváním z cis-Golgi nebo předgolgiho oddělení. Třídění těchto proteinů závisí na a C-terminál tetrapeptidový signál, obvykle lys -asp -lep -leu (KDEL ) ve zvířecích buňkách a jeho -asp-glu-leu (HDEL ) v S. cerevisiae. Tento proces je zprostředkován a receptor který rozpoznává a váže protein obsahující tetrapeptid a poté jej vrací do ER. V kvasinkách je třídicí receptor kódován jediným genem, ERD2, což je sedm transmembránový protein. Na rozdíl od kvasinek bylo popsáno několik lidských homologů genu ERD2, které tvoří rodinu genů receptoru KDEL. Protein kódovaný tímto genem byl prvním členem rodiny, který měl být identifikován, a kóduje protein strukturně a funkčně podobný produktu genu kvasinek ERD2.[2] Receptor KDEL zprostředkovává vyhledávání nesprávně složených proteinů mezi ER a Golgiho aparátem.[7] Receptor KDEL funguje vazbou na chaperony endoplazmatického retikula.[7] Tyto chaperony jsou rozpoznávány receptorem KDEL v následných kompartmentech ER. Po navázání jsou zabaleny do vezikul komplexu plášťového proteinu I pro retrográdní transport do ER.[8] Studie in vitro na kvasnicích odhalily, že tento receptor reguluje membránový transport v raných stádiích sekreční cesty z ER do Golgi.[8] Pozoruje se chyba nebo mutace v receptoru KDEL, která narušuje kontrolu kvality ER a jsou pozorována onemocnění spojená s ER stresem.[9]
Dilatační kardiomyopatie
Receptory KDEL se podílejí na vývoji dilatační kardiomyopatie (DCM). Pro stanovení vztahu mezi KDEL receptorem a dilatovanou kardiomyopatií byly vyrobeny transgenní myši s bodovou mutací (D193N).[7] Myši exprimující transportní mutantní gen D193N rostly normálně, dokud nedosáhly dospělosti. Mutantní receptor KDEL nefungoval po 14 týdnech věku a u těchto myší se vyvinul DCM. Bylo pozorováno, že mají rozšířené srdeční komory, stejně jako vyšší poměry srdce k tělu se zvětšenými srdci a srdeční myocyty byly větší.[7] Nebyl pozorován žádný rozdíl v arteriálním krevním tlaku mezi divokými a mutovanými myšmi, takže kardiomegalie nebyla přičítána hypertenzi.[7] Po analýze bylo zjištěno, že KDEL mutantní myši měly proliferaci v sarkoplazmatickém retikulu (SR) a zúžení v příčném tubulu ve srovnání s divokým typem a kontrolami. Kromě toho byly v expandovaném SR pozorovány agregace degenerativních membránových proteinů. To naznačuje, že mutantní receptor KDEL vede ke zhoršené recyklaci a kontrole kvality ER, což vede k agregaci nesprávně složených proteinů v ER. Dále měly transgenní myši KDEL D193N defekty proudu kanálu Ca ++ typu L ve ventrikulárních myocytech.[7] Bazální proud těchto kanálů byl významně nižší než u kontrol. Exprese kanálů typu L byla nižší v plazmatické membráně srdečních buněk KDEL D193N kvůli zúžení příčných tubulů.[7] BiP, chaperonový protein, byl nerovnoměrně distribuován a syntetizován ve větším poměru u transgenních mutantních myší, což naznačuje, že došlo ke zvýšení koncentrace nesprávně složených proteinů.[7]Pozorovali také agregáty systému ubikvitin-proteazom (systém degradace); to naznačuje, že došlo k nasycení systému kvůli vysokým úrovním nesprávně složených proteinů, které vedly ke zhoršení kontroly kvality ER.[7] Vědci dospěli k závěru, že hyperubikvitinace a saturace proteazomového systému jsou výsledkem akumulace nesprávně složeného proteinu, který vyvolává stres.[7] Akumulace nesprávně složených proteinů vyvolaná stresem ER byla také pozorována v lidském DCM.[10] Myší studie DCM zjistila zvýšení apoptózy kvůli vysokým úrovním exprese CHOP. CHOP je transkripční faktor, který je zvýšen během stresu ER a způsobuje apoptózu buněk během procesu rozvinuté proteinové odpovědi.[11] Zvýšení tlakové zátěže / mechanického stresu u myší KDEL D193N způsobilo ještě větší syntézu BiP, CHOP a dalších proteinů, které jsou biomarkery buněčného stresu a ER stresu, protože schopnost ER se s tím vypořádat je velmi omezená.[7]
Lymfopenie
KDELR1 je také zásadní pro vývoj lymfocyty. Myši s mutací Y158C missense v Kdelr1 mají snížený počet B a T lymfocytů a jsou náchylnější k virové infekci. [12]
Interakce
KDELR1 bylo prokázáno komunikovat s ARFGAP1.[13][14]
Struktura
Struktura Gallus gallus KDELR2 (Uniprot Q5ZKX9 ) byl vyřešen ve stavu Apo, ve stavu vázaném na peptid KDEL a navázán na syntetickou nanoprotilátku[15]. Sekvenční identita mezi lidským KDELR1 a kuřecím KDELR2 je 84,4%.
Viz také
Reference
- ^ Lewis MJ, Pelham HR (listopad 1990). "Lidský homolog kvasinkového HDEL receptoru". Příroda. 348 (6297): 162–3. Bibcode:1990 Natur.348..162L. doi:10.1038 / 348162a0. PMID 2172835. S2CID 4356283.
- ^ A b "Entrez Gene: KDELR1 KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) endoplazmatický retikulární proteinový retenční receptor 1".
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000105438 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000002778 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d E F G h i j k Hamada H, Suzuki M, Yuasa S, Mimura N, Shinozuka N, Takada Y, Suzuki M, Nishino T, Nakaya H, Koseki H, Aoe T (září 2004). „Dilatovaná kardiomyopatie způsobená aberantní kontrolou kvality endoplazmatického retikula u mutantních transgenních myší s receptorem KDEL“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (18): 8007–17. doi:10.1128 / MCB.24.18.8007-8017.2004. PMC 515036. PMID 15340063.
- ^ A b Semenza JC, Hardwick KG, Dean N, Pelham HR (červen 1990). „ERD2, kvasinkový gen potřebný pro receptory zprostředkované získání luminálních ER proteinů ze sekreční dráhy“. Buňka. 61 (7): 1349–57. doi:10.1016 / 0092-8674 (90) 90698-e. PMID 2194670. S2CID 37455066.
- ^ Townsley FM, Wilson DW, Pelham HR (červenec 1993). „Mutační analýza lidského receptoru KDEL: odlišné strukturální požadavky na Golgiho retenci, vazbu ligandu a retrográdní transport“. Časopis EMBO. 12 (7): 2821–9. doi:10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05943.x. PMC 413532. PMID 8392934.
- ^ Weekes J, Morrison K, Mullen A, Wait R, Barton P, Dunn MJ (únor 2003). "Hyperubikvitinace proteinů v dilatační kardiomyopatii". Proteomika. 3 (2): 208–16. doi:10.1002 / pmic.200390029. PMID 12601813.
- ^ Zinszner H, Kuroda M, Wang X, Batchvarova N, Lightfoot RT, Remotti H, Stevens JL, Ron D (duben 1998). „CHOP se podílí na programované buněčné smrti v reakci na zhoršenou funkci endoplazmatického retikula“. Geny a vývoj. 12 (7): 982–95. doi:10,1101 / gad 12. 7. 982. PMC 316680. PMID 9531536.
- ^ Siggs OM, Popkin DL, Krebs P, Li X, Tang M, Zhan X, Zeng M, Lin P, Xia Y, Oldstone MB, Cornall RJ, Beutler B (říjen 2015). „Mutace ER retenčního receptoru KDELR1 vede k buněčné vnitřní lymfopenii a selhání kontroly chronické virové infekce“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 112 (42): E5706-14. Bibcode:2015PNAS..112E5706S. doi:10.1073 / pnas.1515619112. PMC 4620900. PMID 26438836.
- ^ Aoe T, Cukierman E, Lee A, Cassel D, Peters PJ, Hsu VW (prosinec 1997). „KDEL receptor, ERD2, reguluje intracelulární přenos získáním proteinu aktivujícího GTPázu pro ARF1“. Časopis EMBO. 16 (24): 7305–16. doi:10.1093 / emboj / 16.24.7305. PMC 1170331. PMID 9405360.
- ^ Majoul I, Straub M, Hell SW, Duden R, Söling HD (červenec 2001). „KDEL-cargo reguluje interakce mezi proteiny podílejícími se na přenosu vezikul COPI: měření v živých buňkách pomocí FRET“. Vývojová buňka. 1 (1): 139–53. doi:10.1016 / S1534-5807 (01) 00004-1. PMID 11703931.
- ^ Bräuer P, Parker JL, Gerondopoulos A, Zimmermann I, Seeger MA, Barr FA, Newstead S (březen 2019). „Strukturální základ pro pH závislé získávání ER proteinů z Golgi receptorem KDEL“. Věda. 363 (6431): 1103–1107. doi:10.1126 / science.aaw2859. PMID 30846601. S2CID 72336061.
Další čtení
- Pelham HR (říjen 1996). „Dynamická organizace sekreční cesty“. Struktura a funkce buněk. 21 (5): 413–9. doi:10.1247 / csf.21.413. PMID 9118249.
- Lewis MJ, Pelham HR (leden 1992). "Ligandem indukovaná redistribuce lidského KDEL receptoru z Golgiho komplexu do endoplazmatického retikula". Buňka. 68 (2): 353–64. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90476-S. PMID 1310258. S2CID 43356178.
- Lewis MJ, Pelham HR (listopad 1990). "Lidský homolog kvasinkového HDEL receptoru". Příroda. 348 (6297): 162–3. Bibcode:1990 Natur.348..162L. doi:10.1038 / 348162a0. PMID 2172835. S2CID 4356283.
- Aoe T, Cukierman E, Lee A, Cassel D, Peters PJ, Hsu VW (prosinec 1997). „KDEL receptor, ERD2, reguluje intracelulární přenos získáním proteinu aktivujícího GTPázu pro ARF1“. Časopis EMBO. 16 (24): 7305–16. doi:10.1093 / emboj / 16.24.7305. PMC 1170331. PMID 9405360.
- Smith JS, Tachibana I, Pohl U, Lee HK, Thanarajasingam U, Portier BP, Ueki K, Ramaswamy S, Billings SJ, Mohrenweiser HW, Louis DN, Jenkins RB (únor 2000). "Mapa přepisu chromozomové 19q-ramenové gliomové supresorové oblasti". Genomika. 64 (1): 44–50. doi:10.1006 / geno.1999.6101. PMID 10708517.
- Matsuda A, Suzuki Y, Honda G, Muramatsu S, Matsuzaki O, Nagano Y, Doi T, Shimotohno K, Harada T, Nishida E, Hayashi H, Sugano S (květen 2003). „Rozsáhlá identifikace a charakterizace lidských genů, které aktivují signální dráhy NF-kappaB a MAPK“. Onkogen. 22 (21): 3307–18. doi:10.1038 / sj.onc.1206406. PMID 12761501.
- Yamamoto K, Hamada H, Shinkai H, Kohno Y, Koseki H, Aoe T (září 2003). „KDEL receptor moduluje stresovou reakci endoplazmatického retikula prostřednictvím mitogenem aktivovaných signálních kaskád proteinkinázy“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 34525–32. doi:10,1074 / jbc.M304188200. PMID 12821650.
- Bard F, Mazelin L, Péchoux-Longin C, Malhotra V, Jurdic P (listopad 2003). „Src reguluje Golgiho strukturu a retrográdní transport závislý na receptoru KDEL do endoplazmatického retikula“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (47): 46601–6. doi:10,1074 / jbc.M302221200. PMID 12975382.
- Breuza L, Halbeisen R, Jenö P, Otte S, Barlowe C, Hong W, Hauri HP (listopad 2004). „Proteomika membrán endoplazmatického retikula-Golgiho meziprostoru (ERGIC) z buněk HepG2 ošetřených brefeldinem A identifikuje ERGIC-32, nový cyklický protein, který interaguje s lidským Erv46.“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (45): 47242–53. doi:10,1074 / jbc.M406644200. PMID 15308636.
- Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). „Mapování interakcí lidských proteinů a proteinů ve velkém měřítku hmotnostní spektrometrií“. Molekulární systémy biologie. 3 (1): 89. doi:10.1038 / msb4100134. PMC 1847948. PMID 17353931.