H3K36me3 - H3K36me3 - Wikipedia

H3K36me3 je epigenetický modifikace obalového proteinu DNA Histon H3. Jedná se o značku, která označujemethylace na 36 lysin zbytek histonového H3 proteinu a často spojován s genová těla.

U H3K36 existují různé modifikace a mají mnoho důležitých biologických procesů. H3K36 má různé stavy acetylace a methylace, které se navzájem nepodobají.[1]

Nomenklatura

H3K36me3 označuje trimethylace z lysin 36 na histonové H3 proteinové podjednotce:[2]

Zkr.Význam
H3Rodina histonů H3
K.standardní zkratka pro lysin
36poloha zbytku aminokyseliny

(počítáno od N-konce)

měmethylová skupina
3počet přidaných methylových skupin

Methylace lysinu

Methylace-lysin

Tento diagram ukazuje progresivní methylaci lysinového zbytku. Tri-methylace označuje methylaci přítomnou v H3K36me3.

Porozumění histonovým úpravám

Genomová DNA eukaryotických buněk je obalena speciálními proteinovými molekulami známými jako Histony. Komplexy vytvořené smyčkováním DNA jsou známé jako chromatin. Základní strukturní jednotkou chromatinu je nukleosom: skládá se z jádra oktameru histonů (H2A, H2B, H3 a H4), stejně jako linkerového histonu a asi 180 párů bází DNA. Tyto základní histony jsou bohaté na zbytky lysinu a argininu. Karboxylový (C) terminální konec těchto histonů přispívá k interakcím histon-histon, stejně jako k interakcím histon-DNA. Amino (N) terminálně nabité konce jsou místem posttranslačních modifikací, jako jsou ty, které jsou vidět v H3K36me3.[3][4]

Mechanismus a funkce modifikace

Vazebné proteiny

H3K36me3 se může vázat chromodoména proteiny jako MSL3 hMRG15 a scEaf3.[5] Může se vázat PWWP proteiny, jako je BRPF1 DNMT3A, HDGF2 a Tudorovy domény jako jsou PHF19 a PHF1.[5]

Oprava DNA

H3K36me3 je vyžadován pro homologní rekombinace oprava poškození DNA jako jsou dvouvláknové zlomy.[6] Trimethylace je katalyzována SETD2 methyltransferáza.

Další role

H3K36me3 funguje jako značka pro HDAC vázat a deacetylovat histon, což by zabránilo transkripci úniku.[1] Je spojován s fakultativním i konstitutivním heterochromatin.[7]

Vztah k jiným modifikacím

H3K36me3 může definovat exony. Nukleosomy v exonech mají více histonových modifikací, jako jsou H3K79, H4K20, a zejména H3K36me3.[1]

Epigenetické důsledky

Posttranslační modifikace histonových ocasů buď komplexy modifikujícími histon nebo komplexy remodelace chromatinu jsou interpretovány buňkou a vedou ke komplexnímu kombinatorickému transkripčnímu výstupu. Předpokládá se, že a Histonový kód diktuje expresi genů komplexní interakcí mezi histony v konkrétní oblasti.[8] Současné chápání a interpretace histonů pochází ze dvou velkých projektů: ZAKÓDOVAT a epigenomický plán.[9] Účelem epigenomické studie bylo vyšetřit epigenetické změny v celém genomu. To vedlo ke stavům chromatinu, které definují genomové oblasti seskupením interakcí různých proteinů a / nebo modifikací histonů dohromady. Stavy chromatinu byly zkoumány v buňkách Drosophila zkoumáním vazebného místa proteinů v genomu. Použití Sekvenování čipů odhalené oblasti v genomu charakterizované různými pruhy.[10] Různá vývojová stadia byla profilována také v Drosophile, důraz byl kladen na význam modifikace histonu.[11] Pohled na získaná data vedl k definici stavů chromatinu na základě modifikací histonu.[12] Byly zmapovány určité modifikace a bylo pozorováno, že k obohacení dochází v určitých genomových oblastech. Bylo nalezeno pět základních histonových modifikací, přičemž každá z nich byla spojena s různými buněčnými funkcemi.

Lidský genom byl komentován stavy chromatinu. Tyto anotované stavy lze použít jako nové způsoby anotace genomu nezávisle na podkladové sekvenci genomu. Tato nezávislost na sekvenci DNA prosazuje epigenetickou povahu modifikací histonu. Stavy chromatinu jsou také užitečné při identifikaci regulačních prvků, které nemají definovanou sekvenci, jako jsou zesilovače. Tato další úroveň anotace umožňuje hlubší pochopení buněčné specifické regulace genů.[13]

Klinický význam

Tato methylace histonu je zodpovědná za udržování stability genové exprese. Je důležité během stárnutí a má vliv na dlouhověkost. Geny, které během stárnutí mění svou expresi, mají v tělech genů mnohem nižší hladinu H3K36me3.[14]

Je snížená úroveň H3K36me3 a H3K79me2 v horní části GAA regionu FXN, indikující defekt prodloužení transkripce v Friedreichova ataxie.[15]

Metody

Histonovou značku H3K36me3 lze detekovat různými způsoby:

1. Sekvenování imunoprecipitace chromatinu (Sekvenování čipů ) měří množství obohacení DNA, jakmile je navázáno na cílový protein a imunoprecipitováno. Výsledkem je dobrá optimalizace a používá se in vivo k odhalení vazby DNA-protein vyskytující se v buňkách. ChIP-Seq lze použít k identifikaci a kvantifikaci různých fragmentů DNA pro různé modifikace histonu podél genomové oblasti.[16]

2. Sekvenování mikrokokových nukleáz (MNase-seq) se používá ke zkoumání oblastí, které jsou vázány dobře umístěnými nukleosomy. K identifikaci polohy nukleosomů se používá použití mikrokokokového nukleázového enzymu. Je vidět, že dobře umístěné nukleosomy mají obohacení sekvencí.[17]

3. Stanovení sekvenování chromatinu přístupného pro transpozázu (ATAC-seq) se používá k vyhledání oblastí, které neobsahují nukleosomy (otevřený chromatin). Používá hyperaktivní Transpozon Tn5 zvýraznit lokalizaci nukleosomů.[18][19][20]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C „H3K36“. epigenie. Citováno 10. listopadu 2019.
  2. ^ Huang, Suming; Litt, Michael D .; Ann Blakey, C. (2015-11-30). Epigenetická genová exprese a regulace. 21–38. ISBN  9780127999586.
  3. ^ Ruthenburg AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (prosinec 2007). "Multivalentní zapojení úprav chromatinu spojenými vazebnými moduly". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 8 (12): 983–94. doi:10.1038 / nrm2298. PMC  4690530. PMID  18037899.
  4. ^ Kouzarides T (únor 2007). "Úpravy chromatinu a jejich funkce". Buňka. 128 (4): 693–705. doi:10.1016 / j.cell.2007.02.005. PMID  17320507.
  5. ^ A b "Plakát s epigenetickými modifikacemi". Abcam. Citováno 10. listopadu 2019.
  6. ^ Pfister SX, Ahrabi S, Zalmas LP, Sarkar S, Aymard F, Bachrati CZ, Helleday T, Legube G, La Thangue NB, Porter AC, Humphrey TC (červen 2014). „K homologní rekombinační opravě a stabilitě genomu je nutná trimethylace histonu H3K36 závislá na SETD2.“. Cell Rep. 7 (6): 2006–18. doi:10.1016 / j.celrep.2014.05.026. PMC  4074340. PMID  24931610.
  7. ^ Chantalat, S .; Depaux, A .; Hery, P .; Barral, S .; Thuret, J.-Y .; Dimitrov, S .; Gerard, M. (2011). „Trimethylace histonu H3 na lysinu 36 je spojena s konstitutivním a fakultativním heterochromatinem“. Výzkum genomu. 21 (9): 1426–1437. doi:10.1101 / gr.118091.110. PMC  3166828. PMID  21803857.
  8. ^ Jenuwein T, Allis CD (srpen 2001). "Překlad histonového kódu". Věda. 293 (5532): 1074–80. doi:10.1126 / science.1063127. PMID  11498575.
  9. ^ Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A, Guigó R, Gingeras TR, Margulies EH a kol. (Konsorcium projektu ENCODE) (červen 2007). „Identifikace a analýza funkčních prvků v 1% lidského genomu pilotním projektem ENCODE“. Příroda. 447 (7146): 799–816. Bibcode:2007 Natur.447..799B. doi:10.1038 / nature05874. PMC  2212820. PMID  17571346.
  10. ^ Filion GJ, van Bemmel JG, Braunschweig U, Talhout W, Kind J, Ward LD, Brugman W, de Castro IJ, Kerkhoven RM, Bussemaker HJ, van Steensel B (říjen 2010). „Systematické mapování polohy proteinu odhaluje pět hlavních typů chromatinu v buňkách Drosophila“. Buňka. 143 (2): 212–24. doi:10.1016 / j.cell.2010.09.009. PMC  3119929. PMID  20888037.
  11. ^ Roy S, Ernst J, Kharchenko PV, Kheradpour P, Negre N, Eaton ML a kol. (konsorcium modENCODE) (prosinec 2010). "Identifikace funkčních prvků a regulačních obvodů pomocí Drosophila modENCODE". Věda. 330 (6012): 1787–97. Bibcode:2010Sci ... 330.1787R. doi:10.1126 / science.1198374. PMC  3192495. PMID  21177974.
  12. ^ Kharchenko PV, Alekseyenko AA, Schwartz YB, Minoda A, Riddle NC, Ernst J a kol. (Březen 2011). "Komplexní analýza krajiny chromatinu v Drosophila melanogaster". Příroda. 471 (7339): 480–5. Bibcode:2011Natur.471..480K. doi:10.1038 / nature09725. PMC  3109908. PMID  21179089.
  13. ^ Kundaje A, Meuleman W, Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z a kol. (Roadmap Epigenomics Consortium) (únor 2015). „Integrativní analýza 111 referenčních lidských epigenomů“. Příroda. 518 (7539): 317–30. Bibcode:2015 Natur.518..317.. doi:10.1038 / příroda14248. PMC  4530010. PMID  25693563.
  14. ^ Pu, Mintie; Ni, Zhuoyu; Wang, Minghui; Wang, Xiujuan; Wood, Jason G .; Helfand, Stephen L .; Yu, Haiyuan; Lee, Siu Sylvia (2015). „Trimethylace Lys36 na H3 omezuje změnu genové exprese během stárnutí a ovlivňuje délku života“. Geny a vývoj. 29 (7): 718–731. doi:10.1101 / gad.254144.114. PMC  4387714. PMID  25838541.
  15. ^ Sandi, Chiranjeevi; Al-Mahdawi, Sahar; Pook, Mark A. (2013). „Epigenetika ve Friedreichově ataxii: výzvy a příležitosti pro terapii“. Genetics Research International. 2013: 1–12. doi:10.1155/2013/852080. PMC  3590757. PMID  23533785.
  16. ^ „Chromatinové IP sekvenování celého genomu (ChIP-Seq)“ (PDF). Illumina. Citováno 23. října 2019.
  17. ^ „MAINE-Seq / Mnase-Seq“. osvětlení. Citováno 23. října 2019.
  18. ^ Buenrostro, Jason D .; Wu, Peking; Chang, Howard Y .; Greenleaf, William J. (2015). „ATAC-seq: Metoda pro stanovení dostupnosti chromatinu v celém genomu“. Současné protokoly v molekulární biologii. 109: 21.29.1–21.29.9. doi:10.1002 / 0471142727.mb2129s109. ISBN  9780471142720. PMC  4374986. PMID  25559105.
  19. ^ Schep, Alicia N .; Buenrostro, Jason D .; Denny, Sarah K .; Schwartz, Katja; Sherlock, Gavin; Greenleaf, William J. (2015). „Strukturované otisky nukleosomů umožňují mapování chromatinové architektury ve vysokém rozlišení v regulačních oblastech“. Výzkum genomu. 25 (11): 1757–1770. doi:10,1101 / gr.192294.115. ISSN  1088-9051. PMC  4617971. PMID  26314830.
  20. ^ Song, L .; Crawford, G. E. (2010). „DNase-seq: Technika s vysokým rozlišením pro mapování aktivních genových regulačních prvků napříč genomem z savčích buněk“. Cold Spring Harbor Protocols. 2010 (2): pdb.prot5384. doi:10.1101 / pdb.prot5384. ISSN  1559-6095. PMC  3627383. PMID  20150147.