Fluorodeoxyuridylát - Fluorodeoxyuridylate

Fluorodeoxyuridylát
5-Fluorodeoxyuridinmonofosfát.svg
Jména
Název IUPAC
sodná sůl; [(2R, 3S, 5R) -5- (5-fluor-2,4-dioxopyrimidin-l-yl) -3-hydroxyoxolan-2-yl] methyl-hydrogenfosforečnan
Ostatní jména
FdUMP
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
KEGG
UNII
Vlastnosti
C9H11FN2NaÓ8P
Molární hmotnost348.155 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Fluorodeoxyuridylát,[1] také známý jako FdUMP, 5-fluor-2'-deoxyuridylát nebo sodná sůl 5-fluor-2'-deoxyuridinu 5'-monofosfát, je molekula vytvořená in vivo z 5-fluoruracilu nebo 5-fluorodeoxyuridinu.

FdUMP působí jako inhibitor sebevraždythymidylát syntáza (TS). Inhibicí biosyntézy deoxynukleotidů FdUMP zastavuje rychlou proliferaci rychle rostoucích nádorových nádorů smrti a je proto široce používán jako léčba rakoviny.

The Fluorouracil (5-FU) molekula, funguje jako a Podklad během části katalytický cyklus, a je to pouze během syntézy thyminu z uridinu, když je kombinován s jinými molekulami za vzniku 5-FdUMP za vzniku nevratné inhibice funkcí thymidylát syntázy. Tato inhibice vede k nerovnováze seskupení nukleotidů, což zastaví DNA syntéza.[2]

Funkce

5-FU a floxuridin, prekurzory FdUMP

Proléčivo 5-fluorouracil (5-FU) byl první antimetabolit používá se jako inhibitor TS. Proniká do buňky stejným usnadněným transportním mechanismem jako uracil, vzhledem k analogii mezi dvěma molekulami (podobný tvar a velikost). Transportér rozpoznává 5-FU jako endogenní molekulu. Následně uracil a 5-FU soutěží o vstup do buněčného nitra a je to molekula s nejvyšší koncentrací, která bude vstupovat ve větším množství.

Aby 5-FU inhiboval TS svým mechanismem působení, musí být nejprve bioaktivován řadou reakcí:

  • Z 5-FU se nakonec stane 5-FdUMP (aktivní forma léčiva), tj. Ta, která bude TS skutečně rozpoznána a bude tak schopna ji inhibovat.
  • Kromě toho je bioaktivační dráha sledovaná 5-FU stejná jako dráha sledovaná endogenním substrátem (uracil), za použití stejných enzymy bioaktivovat se.

Na druhou stranu, floxuridin (5-FUdR) je další proléčivo, které také inhibuje TS; i když je jeho bioaktivační proces mnohem jednodušší než 5-FU, protože musí být pouze fosforylován, aby se z něj stal 5-FdUMP.

FdUMP Chemická struktura

Inhibiční mechanismy FdUMP

Jednou 5-FU nebo 5-FUdR proléčiva byla bioaktivována, což vedlo k FdUMP, budou již rozpoznána enzymem TS. Když k tomu dojde, enzym prochází konformační změnou, aby umožnil spojení kofaktoru 5,10-methylenetetrahydrofol[3] (5,10-CH2THF), který je nezbytný pro činnost enzymu. Jakmile je tato sloučenina sjednocena, začíná inhibiční reakce jiným mechanismem, který by probíhal s uracilem.

Reakce začíná, když a cystein zbytek přítomný v místě aktivního enzymu napadá pyrimidin v poloze 2. Z tohoto důvodu C5 napadá kofaktor vytvářející terciární komplex, který zahrnuje enzym (TS), léčivo (5-FdUMP) a kofaktor (5,10-CH2THF), který je nevratný.

Po vytvoření komplexu lék ztrácí svoji aktivitu, proto se mu říká inhibitor sebevraždy, protože plní svoji funkci a zůstává deaktivován díky vytvořeným kovalentním vazbám.[4]

Důsledky inhibice TS

Důsledky inhibice TS

Jsou to dva z různých způsobů, jak způsobit smrt buněk za přítomnosti FdUMP:

  • Když je TS inhibován, dochází mimo jiné k poklesu TMP, protože jej nelze syntetizovat. Z tohoto důvodu nebude syntetizován ani dTTP (prekurzorový nukleotid DNA), což způsobí změnu v rovnováze nukleotidy, takže budou existovat variace v mechanismech syntézy a opravy DNA v důsledku nepřítomnosti thyminu buněčná smrt.
  • Pokud nedojde k inhibici TS, může 5- FdUMP namísto inhibice enzymu trifosforylovat (5-FdUTP) a působit jako substrát pro DNA polymeráza. V důsledku toho je začleněn do DNA a protože nejde o přirozený substrát, způsobuje destabilizaci molekuly a následující prasknutí řetězce, působí jako mutagen a způsobuje smrt buněk.

Studie o funkci

Interaktivní 3D chemická struktura FdUMP

Cílem této studie bylo porovnat účinnost při inhibici TS různých molekul včetně FdUMP, 5FU a 5-fluor-2-desoxiuridinu (FUdR). Proto bylo použito několik buněčných linií, včetně deficitu thymidinkinázy (TK) a deficitu thymidylátsyntázy (TS), aby se určila závislost a specificita TK pro inhibici TS. Studie by mohla ukázat, že FdUMP inhiboval buněčnou dospělost s větší silou než 5FU.

Tyto přímé inhibitory byly také použity například u Raltitrexedu a Pemetrexedu. Se stejnými buněčnými liniemi měly tyto inhibitory založené na foliku také větší sílu než fluoropyrimidiny (FP). Překvapivě Pemetrexed dokonce inhiboval buněčnou růst buněk s deficitem TS.

Inkubace nukleotidázy a fosfatázy vedla ke snížení cytotoxicity FdUMP, což znamená, že léčivo může být degradováno v buňkách.

V testu inhibice in situ TS (TSIA) byly vystaveny buňky FM3A s 0,5 mikroM FdUMP a 0,05 mikroM FdUMP během 24 hodin. Nakonec byla kontrola TSIA snížena o 1-7%. Inhibice aktivity nukleotidázy a fosfatázy snížila účinek FdUMP, zatímco inhibiční účinek byl menší v buňkách, které neobsahovaly TK.

FdUMP může vstoupit jak do intaktních buněk, tak do aktivovaných buněk, ve kterých již začala defosforylace. Závěrem lze říci, že FdUMP může zastavit rezistenci FUdR některých buněk přímou inhibicí TS.

Lékařské aplikace v lidských buňkách tlustého střeva

  • Konjugát FA-FdUMP.[5] V současné době existuje několik fluoropyrimidinů chemoterapie léčby, jako je 5-fluoruracil (5-FU), které jsou omezeny chemorezistencí léčiva. Ukázalo se ale, že konjugace FdUMP s kyselina listová (FA) podle a fosfodiester vazba vykazuje zlepšenou cytotoxicitu jak k lidskému, tak k 5-FU rezistentnímu kolorektálnímu karcinomu nádorové buňky. Proto je konjugát FA-FdUMP ve skutečnosti velmi užitečný pro léčbu maligních nádorů rezistentních na 5-FU.
  • Adenokarcinom v buňkách tlustého střeva (poškození DNA).[6][7][8] Při srovnání schopností 5-FU a FdUMP ve vztahu k buňkám lidského adenokarcinomu tlustého střeva se ukázalo, že obě léčiva mohou indukovat apoptóza, ačkoli jejich vliv na buněčný cyklus postup je jiný. Na druhou stranu rozdíl v okamžiku, kdy se buněčný cyklus zastaví, naznačuje, že tyto dva léky způsobují různé typy primárních poškození DNA, které by mohly vést k aktivaci různých kontrolních bodů, a tedy sledovat různé cesty opravy DNA.

Reference

  1. ^ „Ingebook - BIOQUÍMICA 7ED - Con aplicaciones clínicas“. www.ingebook.com. Citováno 2019-10-24.
  2. ^ Sobich, Justyna; Prokopowicz, Małgorzata; Maj, Piotr; Wilk, Piotr; Zieliński, Zbigniew; Frączyk, Tomasz; Rode, Wojciech (2019-10-15). "Thymidylát syntáza katalyzovaná, na tetrahydrofolátu závislá samo-inaktivace pomocí 5-FdUMP". Archivy biochemie a biofyziky. 674: 108106. doi:10.1016 / j.abb.2019.108106. ISSN  1096-0384. PMID  31520592.
  3. ^ „Mathews / van Holde / Ahern 3. vydání“. www.uaz.edu.mx. Citováno 2019-10-24.
  4. ^ K. Mathews, Christopher (leden 1963). "Inhibice fágem indukované thymidylát syntetázy 5-fluorodeoxyuridylátem".
  5. ^ Liu, Jinqian; Kolář, Carol; Lawson, Terrence A .; Gmeiner, William H. (01.08.2001). „Cílené dodávání léčiva do chemorezistentních buněk: Derivatizace kyseliny folicové FdUMP [10] zvyšuje cytotoxicitu vůči lidským kolorektálním nádorovým buňkám rezistentním na 5-FU“. The Journal of Organic Chemistry. 66 (17): 5655–5663. doi:10.1021 / jo005757n. ISSN  0022-3263. PMID  11511236.
  6. ^ Liu, Jinqian; Kolath, Jeff; Anderson, James; Kolář, Carol; Lawson, Terrence A .; Talmadge, James; Gmeiner, William H. (10.10.1999). „Pozitivní interakce mezi 5-FU a FdUMP [10] při inhibici šíření lidských kolorektálních nádorových buněk“. Antisense a vývoj léků na bázi nukleových kyselin. 9 (5): 481–486. doi:10.1089 / oli.1.1999.9.481. ISSN  1087-2906. PMID  10555156.
  7. ^ Matuo, Renata; Sousa, Fabrício Garmus; Escargueil, Alexandre E .; Grivicich, Ivana; Garcia-Santos, Daniel; Chies, José Artur Bogo; Saffi, Jenifer; Larsen, Annette K .; Henriques, João Antonio Pêgas (2009). „5-Fluorouracil a jeho aktivní metabolit FdUMP způsobují poškození DNA v lidské buněčné linii adenokarcinomu SW620 tlustého střeva“. Journal of Applied Toxicology. 29 (4): 308–316. doi:10.1002 / jat.1411. ISSN  1099-1263. PMID  19115314.
  8. ^ Gmeiner, William H .; Skradis, Alan; Pon, Richard T .; Liu, Jinqian (01.06.1999). „Cytotoxicita a in vivo tolerance FdUMP [10]: nový proléčivo TS inhibičního nukleotidu FdUMP“. Nukleosidy a nukleotidy. 18 (6–7): 1729–1730. doi:10.1080/07328319908044836. ISSN  0732-8311.