Poškození spojené s molekulárním vzorem - Damage-associated molecular pattern

„Signál nebezpečí“ přeadresuje tady. Pro signalizaci zvířat viz Aposematismus. U filmu z roku 1945 viz Signál nebezpečí.

Poškození spojené s molekulárními vzory (VLHKOSTI),[1] také známý jako molekulární vzorce spojené s nebezpečím, výstražné signály, a alarmin, jsou hostiteli biomolekuly které mohou iniciovat a udržovat neinfekční zánětlivá reakce. Například se uvolňují z poškozených nebo umírajících buněk a aktivují vrozený imunitní systém interakcí s receptory pro rozpoznávání vzorů (PRR).[2] V porovnání, s patogeny spojené molekulární vzorce (PAMP) iniciují a udržují infekční patogenem vyvolaná zánětlivá reakce.[3] Mnoho DAMP jsou jaderné nebo cytosolické proteiny s definovanou intracelulární funkcí, které se po uvolnění mimo buňku po poškození tkáně přesunou z redukčního do oxidačního prostředí, což vede k jejich funkční denaturaci.[4] Nad těmito DAMP jsou další DAMP pocházející z různých zdrojů, jako je ECM (extracelulární matrix), mitochondrie, granule, ER (endoplazmatické retikulum) a plazmatická membrána.

Přehled

Tyto DAMP a jeho receptory můžeme charakterizovat následovně:[2]

Stůl 1. Seznam DAMPs z několika původů a jejich receptory
původHlavní tlumičeReceptory
ECMBiglycanTLR2, TLR4, NLRP3
DecorinTLR2, TLR4
VersicanTLR2, TLR6, CD14
LMW hyaluronanTLR2, TLR4, NLRP3
Heparan sulfátTLR4
Fibronektin (doména EDA)TLR4
FibrinogenTLR4
Tenascin C.TLR4
Intracelulární odděleníCytosolkyselina močováNLPR3, P2X7
S100 proteinyTLR2, TLR4, RAGE
HSP (proteiny tepelného šoku)TLR2, TLR4, CD91
ATPP2X7, P2Y2
F-aktinDNGR-1
Cyklofilin ACD147
ApTLR2, NLRP1, NLRP3, CD36, RAGE
JadernáHistonyTLR2, TLR4
HMGB1TLR2, TLR4, RAGE
HMGN1TLR4
IL-1αIL-1R
IL-33ST2
SAP130Mincle
DNATLR9, AIM2
RNATLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDAS
MitochondriemtDNATLR9
TFAMVZTEK
Formyl peptidFPR1
mROSNLRP3
ERKalretikulinCD91
GranuleDefensinyTLR4
Katehelicidin (LL37)P2X7, FPR2
EDN (neurotoxin odvozený od eosinofilů)TLR2
GranulysinTLR4
Plazmatická membránaSyndekanéTLR4
GlypicansTLR4

Jako příklad molekuly nukleotidů se DNA nádorových buněk uvolňuje během nekrózy (druh buněčné smrti), s potenciálem být uznána jako DAMP.[5]

Dějiny

Dva články, které vyšly v roce 1994, předznamenávaly hlubší pochopení vrozené imunitní reaktivity a diktovaly následnou povahu adaptivní imunitní odpovědi. První[6] pocházeli od transplantačních chirurgů, kteří provedli prospektivní randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii. Podávání rekombinantního člověka superoxiddismutáza (rh-SOD) u příjemců kadaverózních ledvinových aloštěpů prokázalo prodloužené přežití pacientů a štěpů se zlepšením jak akutních, tak chronických rejekčních příhod. Spekulovali, že účinek s tím souvisí antioxidant působení na počáteční ischemické / reperfuzní poškození ledvin aloštěp, čímž se snižuje imunogenicita aloštěpu a „vděčných mrtvých“ nebo stresovaných buněk. Tím pádem volné radikály - zprostředkované reperfuzní poškození - bylo vidět, že přispívá k procesu vrozených a následných adaptivních imunitních odpovědí.[Citace je zapotřebí ]

Druhý[7] navrhl možnost, že imunitní systém detekoval „nebezpečí“ prostřednictvím série toho, co bychom nyní nazvali molekuly molekulárního vzoru spojené s poškozením (DAMP), a to ve spolupráci s pozitivními i negativními signály pocházejícími z jiných tkání. Tyto dva dokumenty tedy společně předznamenávaly moderní smysl role DAMP a redox zde přezkoumané, což je zjevně důležité pro odolnost rostlin i zvířat vůči patogenům a pro reakci na poškození nebo poškození buněk. Ačkoli mnoho imunologů již dříve uvedlo, že různé „signály nebezpečí“ mohou vyvolat vrozené imunitní reakce, „DAMP“ poprvé popsali Seong a Matzinger v roce 2004.[1]

Příklady

DAMP se velmi liší v závislosti na typu buňky (epiteliální nebo mezenchymální) a poraněné tkáni.

  • Proteinové DAMP zahrnují intracelulární proteiny, jako např proteiny tepelného šoku[8] nebo HMGB1,[9] a materiály odvozené z extracelulární matrice, které jsou generovány po poranění tkáně, jako jsou fragmenty hyaluronanu.[10]
  • Neproteinové DAMP zahrnují ATP,[11][12] kyselina močová,[13] heparin sulfát a DNA.[5]

VLHKOSTI PROTEINŮ

(1) HMGB1: HMGB1 (High-mobility group box 1), a member of the HMG protein family, is a prototypical chromatin - asociovaný LSP (secernovaný protein bez vůdce), vylučovaný hematopoetickými buňkami prostřednictvím a lysozom zprostředkovaná cesta.[14] HMGB1 je významným prostředníkem endotoxin šokovat[15] a je rozpoznán jako DAMP určitými imunitními buňkami, což vyvolává zánětlivou reakci.[9] Je známo, že vyvolává zánět aktivací dráhy NF-kB vazbou na TLR, TLR4, TLR9 a RAGE (receptor pro konečné produkty glykace).[16] HMGB1 může také vyvolat dendritická buňka zrání prostřednictvím upregulace CD80, CD83, CD86 a CD11c a produkce dalších prozánětlivých cytokinů v myeloidních buňkách (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8) a může vést ke zvýšené expresi molekul buněčné adheze (ICAM-1, VCAM-1 ) na endoteliálních buňkách.[17]

(2) DNA a RNA: Přítomnost DNA kdekoli jinde než jádro nebo mitochondrie je vnímán jako DAMP a spouští reakce zprostředkované TLR9 a DAI které řídí buněčnou aktivaci a imunoreaktivitu. Některé tkáně, jako jsou střeva, jsou inhibovány DNA ve své imunitní odpovědi (vyžaduje to odkaz a může to být nesprávná interpretace toho, co střevo dělá). Podobně poškozené RNA uvolněné z keratinocytů vystavených UVB aktivují TLR3 na intaktních keratinocytech. Aktivace TLR3 stimuluje produkci TNF-alfa a IL-6, které iniciují kožní zánět spojený se spálením sluncem.[18]

(3) S100 proteiny: S100 je multigenní rodina proteinů modulovaných vápníkem podílejících se na intracelulárních a extracelulárních regulačních činnostech ve spojení s rakovinou a tkáněmi, zejména neurony, poškozením.[19][20][21][22][23][16] Jejich hlavní funkcí je řízení ukládání a míchání vápníku. I když mají různé funkce, včetně buněčné proliferace, diferenciace, migrace a energetického metabolismu, působí také jako DAMP interakcí se svými receptory (TLR2, TLR4, RAGE) po jejich uvolnění z fagocytů.[2]

(4) Mono a polysacharidy: Schopnost imunitního systému rozpoznávat hyaluronan fragmenty je jedním příkladem toho, jak mohou být z cukrů vyrobeny DAMP.[24]

Neproteinové tlumiče

- Purinové metabolity: Nukleotidy (např., ATP ) a nukleosidy (např., adenosin ), které se dostaly do extracelulárního prostoru, mohou také sloužit jako nebezpečí signály signalizací skrz purinergní receptory.[25] ATP a adenosin se uvolňují ve vysokých koncentracích po katastrofickém narušení buňky, k čemuž dochází při odumírání nekrotických buněk.[26] Extracelulární ATP spouští žírná buňka degranulace signalizací skrz P2X7 receptory.[27][25][28] Podobně adenosin spouští degranulaci P1 receptory. Kyselina močová je také endogenním signálem nebezpečí uvolněným zraněnými buňkami.[24] Adenosintrifosfát (ATP) a kyselina močová, které jsou purinovými metabolity, aktivují rodinu NLR, pyrinovou doménu obsahující (NLRP) 3 inflammasomy k indukci IL-lp a IL-18.[2]

Klinické cíle u různých poruch

Teoreticky by aplikace terapeutik v této oblasti k léčbě poruch jako artritida, rakovina, ischemicko-reperfúze, infarkt myokardu a mozková mrtvice mohla zahrnovat možnosti jako:

- Zabránění uvolnění DAMP

[proapoptotické terapie; platiny; ethylpyruvát]

- Extracelulární neutralizace nebo blokování DAMP

[anti-HMGB1; rasburikáza; sRAGE atd.]

- Blokování DAMP receptorů nebo jejich signalizace

[RAGE antagonisté s malou molekulou; Antagonisty TLR4; protilátky proti DAMP-R].

1. TLUMIČE lze použít jako biomarkery pro zánětlivá onemocnění a potenciální terapeutické cíle. Například zvýšená S100A8 / A9 je spojena s progresí osteofytů v časné lidské OA (osteoartritida), což naznačuje, že proteiny S100 lze použít jako biomarkery[Citace je zapotřebí ] pro diagnostiku progresivního stupně OA. Kromě toho může být DAMP užitečným prognostickým faktorem pro rakovinu. To by zlepšilo klasifikaci pacientů a pacientům by byla poskytnuta vhodná terapie diagnostikou pomocí DAMP. Regulace signalizace DAMP může být potenciálním terapeutickým cílem ke snížení zánětu a léčbě onemocnění. Například podávání neutralizujících protilátek HMGB1 nebo zkráceného proteinu A-box odvozeného z HMGB1 zlepšilo artritidu v modelech hlodavců artritidy vyvolaných kolagenem. Byly také hlášeny klinické studie s inhibitory HSP. U nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) jsou inhibitory HSP27, HSP70 a HSP90 předmětem klinických studií. Kromě toho měla léčba dnaJP1, což je syntetický peptid odvozený od DnaJ (HSP40), léčebný účinek u pacientů s RA (revmatoidní artritida) bez kritických vedlejších účinků. Dohromady mohou být DAMP užitečné terapeutické cíle pro různá lidská onemocnění, včetně rakoviny a autoimunitních onemocnění.[2]

2. Nedávné důkazy odhalily, že DAMP mohou spouští reepitelizaci při poranění ledvinpřispívající k epiteliálně-mezenchymálnímu přechodu a potenciálně k diferenciaci a proliferaci myofibroblastů. Tyto objevy tedy naznačují, že DAMPs řídí nejen imunitní poškození, ale také regeneraci ledvin a jizvení ledvin. Například TLR2-agonistické DAMP aktivují renální progenitorové buňky k regeneraci epiteliálních defektů v poškozených tubulech. TLR4-agonistické DAMP také indukují renální dendritické buňky k uvolňování IL-22, což také urychluje reepitelizaci tubulů v AKI.[29] Nakonec DAMP také podporují renální fibrózu indukcí NLRP3, který také podporuje signalizaci receptoru TGF-p.[30]

Reference

  1. ^ A b Seong SY, Matzinger P (červen 2004). „Hydrofobicita: starodávný molekulární vzorec spojený s poškozením, který iniciuje vrozené imunitní reakce“. Recenze přírody. Imunologie. 4 (6): 469–78. doi:10.1038 / nri1372. PMID  15173835. S2CID  13336660.
  2. ^ A b C d E Roh JS, Sohn DH (srpen 2018). „Poškození spojené s molekulárními vzory u zánětlivých onemocnění“. Imunitní síť. 18 (4): e27. doi:10.4110 / in.2018.18.e27. PMC  6117512. PMID  30181915.
  3. ^ Janeway C (září 1989). "Imunogenicita signalizuje 1,2,3 ... a 0". Imunologie dnes. 10 (9): 283–6. doi:10.1016/0167-5699(89)90081-9. PMID  2590379.
  4. ^ Rubartelli A, Lotze MT (říjen 2007). „Uvnitř, venku, vzhůru nohama: molekuly molekulárního vzoru (DAMP) spojené s poškozením a redox“. Trendy v imunologii. 28 (10): 429–36. doi:10.1016 / j.it.2007.08.004. PMID  17845865.
  5. ^ A b Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT (prosinec 2007). "Detekce DNA: získávání a plodení rakoviny". Současný názor na vyšetřovací drogy. 8 (12): 981–6. PMID  18058568.
  6. ^ Land W, Schneeberger H, Schleibner S, Illner WD, Abendroth D, Rutili G, Arfors KE, Messmer K (leden 1994). "Příznivý účinek lidské rekombinantní superoxid dismutázy na akutní a chronické rejekční události u příjemců kadaverických renálních transplantací". Transplantace. 57 (2): 211–7. doi:10.1097/00007890-199401001-00010. PMID  8310510.
  7. ^ Matzinger P (1994). „Tolerance, nebezpečí a početná rodina“. Výroční přehled imunologie. 12: 991–1045. doi:10.1146 / annurev.iy.12.040194.005015. PMID  8011301.
  8. ^ Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B (srpen 2004). „Stresové cytokiny: klíčové proteiny v imunitních regulačních sítích; názor“. Aktuální názor na imunologii. 16 (4): 531–4. doi:10.1016 / j.coi.2004.05.017. PMID  15245751.
  9. ^ A b Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME (červenec 2002). „Uvolňování chromatinového proteinu HMGB1 nekrotickými buňkami spouští zánět“. Příroda. 418 (6894): 191–5. doi:10.1038 / nature00858. PMID  12110890. S2CID  4403741.
  10. ^ Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S, Fenton MJ, Powell JD, Horton MR (červenec 2006). „Fragmenty hyaluronanu působí jako signál endogenního nebezpečí zapojením TLR2“. Journal of Immunology. 177 (2): 1272–81. doi:10,4049 / jimmunol.177.2.1272. PMID  16818787.
  11. ^ Boeynaems JM, Communi D (květen 2006). "Modulace zánětu extracelulárními nukleotidy". The Journal of Investigative Dermatology. 126 (5): 943–4. doi:10.1038 / sj.jid.5700233. PMID  16619009.
  12. ^ Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F, Cronstein BN, Dagnelie PC (listopad 2006). "Adenosin 5'-trifosfát a adenosin jako endogenní signální molekuly v imunitě a zánětu". Farmakologie a terapeutika. 112 (2): 358–404. doi:10.1016 / j.pharmthera.2005.04.013. PMID  16784779.
  13. ^ Shi Y, Evans JE, Rock KL (říjen 2003). "Molekulární identifikace signálu nebezpečí, který upozorňuje imunitní systém na umírající buňky". Příroda. 425 (6957): 516–21. Bibcode:2003 Natur.425..516S. doi:10.1038 / nature01991. PMID  14520412. S2CID  2150167.
  14. ^ Gardella S, Andrei C, Ferrera D, Lotti LV, Torrisi MR, Bianchi ME, Rubartelli A (říjen 2002). „Jaderný protein HMGB1 je vylučován monocyty neklasickou sekreční cestou zprostředkovanou vezikuly“. Zprávy EMBO. 3 (10): 995–1001. doi:10.1093 / embo-reports / kvf198. PMC  1307617. PMID  12231511.
  15. ^ Wang H, Bloom O, Zhang M, Vishnubhakat JM, Ombrellino M, Che J, Frazier A, Yang H, Ivanova S, Borovikova L, Manogue KR, Faist E, Abraham E, Andersson J, Andersson U, Molina PE, Abumrad NN , Sama A, Tracey KJ (červenec 1999). „HMG-1 jako pozdní mediátor úmrtnosti endotoxinů u myší“. Věda. 285 (5425): 248–51. doi:10.1126 / science.285.5425.248. PMID  10398600.
  16. ^ A b Ibrahim ZA, Armor CL, Phipps S, Sukkar MB (prosinec 2013). „RAGE a TLR: příbuzní, přátelé nebo sousedé?“. Molekulární imunologie. 56 (4): 739–44. doi:10.1016 / j.molimm.2013.07.008. PMID  23954397.
  17. ^ Galbiati V, Papale A, Galli CL, Marinovich M, Corsini E (listopad 2014). „Role ROS a HMGB1 v produkci IL-18 vyvolané kontaktním alergenem v lidských keratinocytech“. The Journal of Investigative Dermatology. 134 (11): 2719–2727. doi:10.1038 / jid.2014.203. PMID  24780928.
  18. ^ Bernard JJ, Cowing-Zitron C, Nakatsuji T, Muehleisen B, Muto J, Borkowski AW, Martinez L, Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL (srpen 2012). "Ultrafialové záření poškozuje nekódující RNA a je detekováno TLR3". Přírodní medicína. 18 (8): 1286–90. doi:10,1038 / nm.2861. PMC  3812946. PMID  22772463.
  19. ^ Diederichs S, Bulk E, Steffen B, Ji P, Tickenbrock L, Lang K, Zänker KS, Metzger R, Schneider PM, Gerke V, Thomas M, Berdel WE, Serve H, Müller-Tidow C (srpen 2004). „Členové rodiny S100 a trypsinogeny jsou prediktory vzdálených metastáz a přežití v časném stádiu nemalobuněčného karcinomu plic“. Výzkum rakoviny. 64 (16): 5564–9. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2004. PMID  15313892.
  20. ^ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH (2004). "S100A7 a progrese rakoviny prsu". Výzkum rakoviny prsu. 6 (4): 153–9. doi:10.1186 / bcr816. PMC  468668. PMID  15217486.
  21. ^ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH (srpen 2004). „Proteiny S100 a jejich vliv na cesty pro přežití u rakoviny“. Biochemie a buněčná biologie. 82 (4): 508–15. doi:10.1139 / o04-052. PMID  15284904.
  22. ^ Lin J, Yang Q, Yan Z, Markowitz J, Wilder PT, Carrier F, Weber DJ (srpen 2004). „Inhibice S100B obnovuje hladiny p53 v buňkách primárního maligního melanomu“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (32): 34071–7. doi:10,1074 / jbc.M405419200. PMID  15178678.
  23. ^ Marenholz I, Heizmann CW, Fritz G (říjen 2004). "Proteiny S100 u myší a lidí: od vývoje k funkci a patologii (včetně aktualizace nomenklatury)". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 322 (4): 1111–22. doi:10.1016 / j.bbrc.2004.07.096. PMID  15336958.
  24. ^ A b Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin ME, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (únor 2015). „Glykany v imunitním systému a The Altered Glycan Theory of Autoimmunity: a critical review“. Časopis autoimunity. 57: 1–13. doi:10.1016 / j.jaut.2014.12.002. PMC  4340844. PMID  25578468.
  25. ^ A b Russo MV, McGavern DB (říjen 2015). „Imunitní dohled nad CNS po infekci a zranění“. Trendy v imunologii. 36 (10): 637–50. doi:10.1016 / j.it.2015.08.002. PMC  4592776. PMID  26431941.
  26. ^ Zeh HJ, Lotze MT (2005). „Závislý na smrti: invazivní rakovina a imunitní reakce na neplánovanou smrt buněk“. Journal of Immunotherapy. 28 (1): 1–9. doi:10.1097/00002371-200501000-00001. PMID  15614039. S2CID  31331291.
  27. ^ Kurashima Y, Kiyono H (březen 2014). „Nová éra slizničních žírných buněk: jejich role při zánětu, alergických imunitních reakcích a vývoji adjuvans“. Experimentální a molekulární medicína. 46 (3): e83. doi:10.1038 / emm.2014.7. PMC  3972796. PMID  24626169.
  28. ^ Kurashima Y, Amiya T, Nochi T, Fujisawa K, Haraguchi T, Iba H, Tsutsui H, Sato S, Nakajima S, Iijima H, Kubo M, Kunisawa J, Kiyono H (2012). „Extracelulární ATP zprostředkovává intestinální zánět závislý na žírných buňkách prostřednictvím purinoceptorů P2X7“. Příroda komunikace. 3: 1034. Bibcode:2012NatCo ... 3,1034 tis. doi:10.1038 / ncomms2023. PMC  3658010. PMID  22948816.
  29. ^ „Akutní poranění ledvin“, Wikipedia, 2020-06-13, vyvoláno 2020-06-16
  30. ^ Anders HJ, Schaefer L (červenec 2014). "Kromě molekulárních vzorů spojených s poškozením tkáně, poškození, receptory podobné mýtnému a inflammasomy také podporují regeneraci a fibrózu". Časopis Americké nefrologické společnosti. 25 (7): 1387–400. doi:10.1681 / ASN.2014010117. PMC  4073442. PMID  24762401.

Další čtení