Cereblon - Cereblon - Wikipedia

CRBN
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCRBN, MRT2, MRT2A, Cereblon
Externí IDOMIM: 609262 MGI: 1913277 HomoloGene: 9461 Genové karty: CRBN
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomická poloha pro CRBN
Genomická poloha pro CRBN
Kapela3p26.2Start3,144,628 bp[1]
Konec3,179,727 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

51185

58799

Ensembl

ENSG00000113851

ENSMUSG00000005362

UniProt

Q96SW2

Q8C7D2

RefSeq (mRNA)

NM_001173482
NM_016302

NM_021449
NM_175357

RefSeq (protein)

NP_001166953
NP_057386

NP_067424
NP_780566

Místo (UCSC)Chr 3: 3,14 - 3,18 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cereblon je protein že u lidí je kódován CRBN gen.[4] Gen, který kóduje cereblonový protein, se nachází na člověku chromozom 3, na krátkém rameni v poloze p26.3 od základní pár 3 190 676 na základní pár 3 221 394. CRBN ortology jsou vysoce konzervované z rostlin na člověka.[4]

Klinický význam

Vrozené vady

Droga thalidomid váže se na cereblon a mění, které substráty mohou být degradovány, což vede k antiproliferativnímu účinku na myelomové buňky a případně teratogenní vliv na vývoj plodu.[5][6][7][8] Thalidomid byl použit jako léčba pro ranní nevolnost od roku 1957 do roku 1961, ale byla stažena z trhu poté, co bylo zjištěno, že způsobuje vrozené vady.[9] Odhaduje se, že bylo postiženo 10 000 až 20 000 dětí.[10] Myšlenka, že modulace cereblonů je zodpovědná za teratogenní aktivitu thalidomidu u kuřat a zebrafish, byla zpochybněna kvůli zprávě z roku 2013, která pomalidomid (silnější analog thalidomidu) nezpůsobuje teratogenní účinky ve stejných modelových systémech, i když se váže na cereblon silněji než thalidomid.[11][12]

Mentální postižení

Mutace v genu CRBN jsou spojeny s autozomálně recesivní nesyndromický mentální postižení,[4] pravděpodobně v důsledku dysregulace kalciových kanálů aktivovaných vápníkem v mozku (viz níže) během vývoje.[5]

Funkce

Ubikvitinace a role ve vývoji

Cereblon tvoří E3 ubikvitin ligáza komplex s poškozeným proteinem vázajícím DNA 1 (DDB1 ), Cullin-4A (CUL4A ) a regulátor cullins 1 (ROC1 ).[13] Tento komplex ubikvitináty řada dalších proteinů. Prostřednictvím mechanismu, který nebyl zcela objasněn, má tato ubikvitinace za následek snížení hladin fibroblastového růstového faktoru 8 (FGF8 ) a růstový faktor fibroblastů 10 (FGF10 ). FGF8 zase reguluje řadu vývojový procesy, jako jsou končetiny a sluchový váček formace. Čistým výsledkem je, že tento komplex ubikvitin ligázy je důležitý pro růst končetiny embrya.[5]

Při absenci cereblonu tvoří DDB1 komplex s DDB2 který funguje jako a Protein vázající poškození DNA. Navíc se cereblon a DDB2 vážou na DDB1 kompetitivním způsobem.[5]

Regulace draslíkových kanálů

Cereblon se váže na kalciový kanál aktivovaný vápníkem s velkou vodivostí (KCNMA1 ) a reguluje jeho činnost.[14][15] U myší bez tohoto kanálu se navíc vyvinou neurologické poruchy.[16]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000113851 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b C Higgins JJ, Pucilowska J, Lombardi RQ, Rooney JP (listopad 2004). „Mutace v novém genu Lon proteázy závislém na ATP u příbuzných s mírnou mentální retardací“. Neurologie. 63 (10): 1927–31. doi:10.1212 / 01.wnl.0000146196.01316.a2. PMC  1201536. PMID  15557513.
  5. ^ A b C d Ito T, Ando H, Suzuki T, Ogura T, Hotta K, Imamura Y, Yamaguchi Y, Handa H (2010). „Identifikace primárního cíle teratogenity thalidomidu“. Věda. 327 (5971): 1345–1350. doi:10.1126 / science.1177319. PMID  20223979. S2CID  17575104. Shrnutí ležel – BBC novinky.
  6. ^ Carl Zimmer (15. března 2010). „Začínají se objevovat odpovědi na to, jak vady způsoboval thalidomid“. The New York Times. Citováno 2010-03-21. Jak uvádějí v aktuálním vydání časopisu Science, protein známý jako cereblon pevně přilnul k thalidomidu.
  7. ^ „Odhalen protein vázající thalidomid“. Chemický svět. Royal Society of Chemistry. 11.03.2010. Citováno 2010-03-11.
  8. ^ Moisse K (11.03.2010). „Vědci získávají nové poznatky o tajemství vrozené vady způsobené thalidomidem“. Scientific American. Citováno 2010-03-11.
  9. ^ Anon. „Thalidomid - druhá šance? - shrnutí programu“. BBC. Citováno 2009-05-01.
  10. ^ Anon. "Born Freak". Všechno nejlepší k narozeninám thalidomid. Kanál 4. Citováno 2009-05-01.
  11. ^ Mahony C, Erskine L, Niven J, Greig NH, Figg WD, Vargesson N (2013). „Pomalidomid není u embryí kuřat a zebrafish nteratogenní a není in vitro toxický“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110 (31): 12703–8. doi:10.1073 / pnas.1307684110. PMC  3732931. PMID  23858438.
  12. ^ Lopez-Girona A, Mendy D, Ito T, Miller K, Gandhi AK, Kang J, Karasawa S, Carmel G, Jackson P, Abbasian M, Mahmoudi A, Cathers B, Rychak E, Gaidarova S, Chen R, Schafer PH, Handa H, Daniel TO, Evans JF, Chopra R (2012). „Cereblon je přímý proteinový cíl pro imunomodulační a antiproliferativní aktivity lenalidomidu a pomalidomidu“. Leukémie. 26 (11): 2326–35. doi:10.1038 / leu.2012.119. PMC  3496085. PMID  22552008.
  13. ^ Angers S, Li T, Yi X, MacCoss MJ, Moon RT, Zheng N (říjen 2006). „Molekulární architektura a montáž ubikvitin ligázy DDB1-CUL4A“. Příroda. 443 (7111): 590–3. doi:10.1038 / nature05175. PMID  16964240. S2CID  4337993.
  14. ^ Jo S, Lee KH, Song S, Jung YK, Park CS (září 2005). "Identifikace a funkční charakterizace cereblonu jako vazebného proteinu pro vysoce vodivý vápníkem aktivovaný draslíkový kanál v mozku krysy". J. Neurochem. 94 (5): 1212–24. doi:10.1111 / j.1471-4159.2005.03344.x. PMID  16045448. S2CID  20578294.
  15. ^ Higgins JJ, Hao J, Kosofsky BE, Rajadhyaksha AM (červenec 2008). "Dysregulace exprese kanálu K + aktivovaná velkými vodivými Ca2 + v nesyndromální mentální retardaci v důsledku cereblonové mutace p.R419X". Neurogenetika. 9 (3): 219–23. doi:10.1007 / s10048-008-0128-2. PMID  18414909. S2CID  20729122.
  16. ^ Sausbier M, Hu H, Arntz C, Feil S, Kamm S, Adelsberger H, Sausbier U, Sailer CA, Feil R, Hofmann F, Korth M, Shipston MJ, Knaus HG, Wolfer DP, Pedroarena CM, Storm JF, Ruth P (Červen 2004). „Cerebelární ataxie a dysfunkce Purkyňových buněk způsobená nedostatkem K + kanálu aktivovaného Ca2 +“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (25): 9474–8. doi:10.1073 / pnas.0401702101. PMC  439001. PMID  15194823.

Další čtení

externí odkazy