Alfa defensin - Alpha defensin

Savčí defensin
PDB 1dfn EBI.jpg
Struktura defensinu HNP-3.[1]
Identifikátory
SymbolDefensin_1
PfamPF00323
InterProIPR006081
STRÁNKAPDOC00242
SCOP21dfn / Rozsah / SUPFAM
TCDB1.C.19
OPM nadčeleď54
OPM protein1tv0

Alfa defensiny jsou rodina savců defensin peptidy alfa podčeleď. U savců jsou také známé jako cryptdins a produkují se v tenkém střevě. Kryptdin je portmanteau z krypta a defensin.

Defensiny jsou 2-6 kDa, kationtové, mikrobicidní peptidy účinné proti mnoha gramnegativním a grampozitivním bakteriím, plísním a obaleným virům,[2] obsahující tři páry intramolekulárních disulfidových vazeb. Na základě své velikosti a struktury disulfidových vazeb jsou savčí defensiny klasifikovány do kategorií alfa, beta a theta. Alfa-defensiny, které byly identifikovány u lidí, opic a několika druhů hlodavců, jsou zvláště bohaté na neutrofily, určité populace makrofágů a Panethovy buňky tenkého střeva.

Defensiny se vyrábějí konstitutivně a / nebo v reakci na mikrobiální produkty nebo prozánětlivé cytokiny. Některé defensiny se také nazývají kortikostatiny (CS), protože inhibují produkci kortikosteroidů stimulovanou kortikotropinem. Mechanismus (mechanismy), kterými jsou mikroorganismy zabíjeny a / nebo inaktivovány defensiny, není zcela objasněn. Obecně se však věří, že zabíjení je důsledkem narušení mikrobiální membrány. Polární topologie defensinů s prostorově oddělenými nabitými a hydrofobními oblastmi jim umožňuje vložit se do fosfolipidových membrán tak, aby jejich hydrofobní oblasti byly pohřbeny uvnitř lipidové membrány a jejich nabité (většinou kationtové) oblasti interagovaly s hlavními skupinami aniontových fosfolipidů a voda. Následně se některé defensiny mohou agregovat a vytvořit „kanálkovité“ póry; jiní by se mohli na mikrobiální membránu vázat a zakrýt ji „kobercově“. Čistým výsledkem je narušení integrity a funkce membrány, což nakonec vede k lýze mikroorganismů. Některé defensiny jsou syntetizovány jako propeptidy, které mohou být pro tento proces relevantní. Historicky se nazývali alfa defenzíny myšího střeva cryptdins když byl poprvé objeven.

Struktura

HNP-1, HNP-2 a HNP-3 jsou kódovány dvěma geny DEFA1 a DEFA3 lokalizované na chromozomu 8, umístění 8p23.1. DEFA1 a DEFA3 kódují identické peptidy kromě přeměny první aminokyseliny z alaninu v HNP-1 na kyselinu asparagovou v HNP-3; HNP-2 je N-terminálně zkrácená izoforma bez první aminokyseliny. Lidské neutrofilní peptidy se nacházejí v lidských aterosklerotických tepnách, inhibují metabolismus LDL a fibrinolýzu a podporují vazbu Lp (a).[3]

Stejně jako ostatní alfa-defensiny jsou kryptdiny malé kationtové peptidy o délce 32 až 36 aminokyselin. Mají 6 konzervovaných cysteinů, které tvoří tridisulfidové pole s uspořádáním párů cysteinů, které typizují alfa-defensiny. Cryptdins také zobrazují sekundární a terciární strukturu, které dominuje třívláknový beta-list. Topologie, která z této struktury vyplývá, je amfipatická globulární forma, ve které jsou konce spárovány naproti pólu včetně shluku kationtových zbytků.[4]

Sekvence hlavních lidských α-defensinů:[5]

GenAliasyPeptidSekvence
DEFA1HNP1lidský neutrofilní peptid 1ACYCRIPACIAGERRYGTCIYQGRLWAFCC
HNP2lidský neutrofilní peptid 2 CYCRIPACIAGERRYGTCIYQGRLWAFCC
DEFA3HNP3lidský neutrofilní peptid 3DCYCRIPACIAGERRYGTCIYQGRLWAFCC
DEFA4HNP4lidský neutrofilní peptid 4VCSCRLVFCRRTELRVGNCLIGGVSFTYCCTRV
DEFA5HD5lidský defensin 5ATCYCRHGRCATRESLSGVCEISGRLYRLCCR
DEFA6HD6lidský defensin 6AFTCHCRRSCYSTEYSYGTCTVMGINHRFCCL

Geny kódující kryptdiny jsou umístěny na proximálním rameni myšího chromozomu 8. Jsou podobné ostatním genům pro enterické alfa-defensiny v tom, že zahrnují dva exon struktura. První exon kóduje kanonický N-terminál signální peptid a proregion, který je přítomen v prekurzoru kryptinu. Zpracovaný zralý peptid je kódován druhým exon který je oddělen od prvního exon o ~ 500 bp intron.[6]

Biosyntetizované jako prekurzory, které mají aniontový N-terminální proregion, jsou kryptdiny baleny do apikálně řízených sekrečních granulí Panethových buněk. Během tohoto procesu a možná i jeho následku jsou prekurzory štěpeny matricovou metaloproteinázou-7 (matrilysin; MMP-7 ). V důsledku této proteolýzy se z proregionu uvolňuje C-koncová zralá forma.[7]

Funkční charakteristiky

Díky schopnosti ničit grampozitivní a gramnegativní bakterie, houby, spirochety a některé obalené viry jsou kryptiny klasifikovány jako širokospektrální antimikrobiální peptidy. Přestože je kryptdin-4 ze šesti izoforem nejméně exprimován, je nejvíce baktericidní. Procryptdiny jsou však nebaktericidní, a proto pro aktivaci vyžadují degradaci proregionu pomocí MMP-7. V reakci na bakteriální antigeny uvolňují Panethovy buňky své sekreční granule do lumen střevních krypt. Tam kryptdiny spolu s dalšími antimikrobiálními peptidy exprimovanými Panethovými buňkami přispívají k enterální sliznici imunita očištěním střevní krypty od potenciálních napadajících patogenů.[8]

Lidské defensiny

Zpočátku byly z neutrofilů izolovány lidské alfa defensinové peptidy, které se tak nazývají lidské neutrofilní peptidy.[9] Lidské neutrofilní peptidy jsou také známé jako α-defensiny.

Lidské neutrofilní deriváty alfa-defensiny (HNP) jsou schopné zvyšovat fagocytózu myšími makrofágy. Bylo hlášeno, že HNP1-3 zvyšuje produkci faktoru nekrózy nádorů (TNF) a IL-1, zatímco snižuje produkci IL-10 monocyty. Zvýšené hladiny prozánětlivých faktorů (např. IL-1, TNF, histamin a prostaglandin D2) a potlačené hladiny IL-10 v místě mikrobiální infekce pravděpodobně zesilují lokální zánětlivé reakce. To může být dále posíleno schopností některých lidských a králičích alfa-defensinů inhibovat produkci imunosupresivních glukokortikoidů kompeticí o vazbu adrenokortikotropního hormonu na jeho receptor. Lidské alfa-defensiny mohou navíc zesílit nebo potlačit aktivaci klasické dráhy komplementu in vitro vazbou na komplement C1q v pevné fázi nebo v tekuté fázi. Schopnost defensinů zvyšovat fagocytózu, podporovat nábor neutrofilů, zvyšovat produkci prozánětlivých cytokinů, potlačovat protizánětlivé mediátory a regulovat aktivaci komplementu tvrdí, že defensiny zvyšují regulaci přirozené zánětlivé obrany hostitele proti mikrobiální invazi.

Lidský neutrofilní defensin-1, -3 a -4 je zvýšen v nosních aspirátech u dětí s přirozeně se vyskytující infekcí adenovirem.[10] V jedné malé studii bylo v roce zjištěno významné zvýšení hladin alfa-defensinu T buňka lyzáty schizofrenie pacientů; u nesouhlasných dvojic dvojčat došlo také k nárůstu nedotčených dvojčat, i když ne tak vysokých jako u jejich nemocných sourozenců.[11]

The Počet virtuálních kolonií antibakteriální test byl původně vyvinut pro měření aktivity všech šesti lidských alfa defensinů na stejném mikrodestička.[12]

V lidské plazmě

HNP byly rozsáhle studovány jako plazmatické markery řady nemocí, jako je ateroskleróza, revmatická onemocnění,[13] infekce,[14] rakovina,[15] preeklampsie,[16] a schizofrenie.[17]Zdá se, že protilátky namířené proti plně zpracovanému HNP-1 mají nízkou afinitu k propeptidy, proHNP. Nedávná studie použila protilátky namířené proti proHNP k prokázání, že převládajícími formami alfa-defensinu v plazmě jsou ve skutečnosti proHNP.[18] ProHNP jsou syntetizovány výhradně prekurzory neutrofilů v kostní dřeni a jsou velmi specifickými markery granulopoéza.

Střevní výraz

Cryptdiny jsou proteinové produkty příbuzné rodiny vysoce polymorfních genů, které jsou specificky exprimovány myší Panethovy buňky na bázi střevních krypt.[19] Nejprve byly charakterizovány jako produkty cDNA odvozené z myší tenké střevní RNA. K dnešnímu dni bylo popsáno více než 25 transkriptů kódujících kryptdin. Navzdory expresi relativně velkého počtu kryptdinových izoforem bylo na úrovni proteinu izolováno pouze 6 kryptdinů. Konvenční nomenklatura označuje izoformy cryptdins-1 až -6 v pořadí objevu. Primární struktury kryptdinových izoforem jsou vysoce homologní. Většina rozdílů mezi izoformami spočívá v identitě zbytků na N- a C-koncích.

Viz také

Reference

  1. ^ Hill CP, Yee J, Selsted ME, Eisenberg D (březen 1991). "Krystalová struktura defensinu HNP-3, amfifilního dimeru: mechanismy membránové permeabilizace". Věda. 251 (5000): 1481–5. Bibcode:1991Sci ... 251.1481H. doi:10.1126 / science.2006422. PMID  2006422.
  2. ^ Selsted ME, White SH, Wimley WC (1995). "Struktura, funkce a membránová integrace defensinů". Curr. Opin. Struct. Biol. 5 (4): 521–527. doi:10.1016 / 0959-440X (95) 80038-7. PMID  8528769.
  3. ^ Nassar H, Lavi E, Akkawi S, Bdeir K, Heyman SN, Raghunath PN, Tomaszewski J, Higazi AA (říjen 2007). „alfa-defensin: souvislost mezi zánětem a aterosklerózou“. Ateroskleróza. 194 (2): 452–7. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2006.08.046. PMID  16989837.
  4. ^ Satchell DP, Sheynis T, Shirafuji Y, Kolusheva S, Ouellette AJ, Jelinek R (2003). „Interakce alfa-defensinů myších Panethových buněk a prekurzorů alfa-defensinu s membránami. Prosegmentová inhibice peptidové asociace s biomimetickými membránami“. J. Biol. Chem. 278 (16): 13838–46. doi:10,1074 / jbc.M212115200. PMID  12574157.
  5. ^ Bowdish DM, Davidson DJ, Hancock RE (2006). "Imunomodulační vlastnosti defensinů a katehelicidů". CTMI. Aktuální témata v mikrobiologii a imunologii. 306: 27–66. doi:10.1007/3-540-29916-5_2. ISBN  978-3-540-29915-8. PMC  7121507. PMID  16909917.
  6. ^ Ouellette AJ, Darmoul D, Tran D, Huttner KM, Yuan J, Selsted ME (1999). „Peptidová lokalizace a genová struktura kryptdinu 4, diferenciálně exprimovaného alfa-defensinu myší panethské buňky“. Infikovat. Immun. 67 (12): 6643–51. PMC  97078. PMID  10569786.
  7. ^ Wilson C, Ouellette A, Satchell D, Ayabe T, López-Boado Y, Stratman J, Hultgren S, Matrisian L, Parks W (1999). „Regulace intestinální aktivace alfa-defensinu metaloproteinázou matrilysin v přirozené obraně hostitele“. Věda. 286 (5437): 113–7. doi:10.1126 / science.286.5437.113. PMID  10506557.
  8. ^ Ayabe T, Satchell DP, Wilson CL, Parks WC, Selsted ME, Ouellette AJ (2000). „Sekrece mikrobicidních alfa-defensinů střevními Panethovými buňkami v reakci na bakterie“. Nat. Immunol. 1 (2): 113–8. doi:10.1038/77783. PMID  11248802.
  9. ^ Ganz T, Selsted ME, Szklarek D, Harwig SS, Daher K, Bainton DF, Lehrer RI (říjen 1985). "Defensiny. Přírodní peptidová antibiotika lidských neutrofilů". J Clin Invest. 76 (4): 1427–35. doi:10.1172 / JCI112120. PMC  424093. PMID  2997278.
  10. ^ VS Priyadharshini, F. Ramírez-Jiménez, M. Molina-Macip a kol., „Lidský neutrofilní defensin-1, -3 a -4 je zvýšen v nosních aspirátech u dětí s přirozeně se vyskytující infekcí adenovirem,“ Canadian Respiratory Journal, sv. 2018, ID článku 1038593, 6 stran, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1038593.
  11. ^ Craddock RM, Huang JT, Jackson E a kol. (Březen 2008). „Zvýšené alfa defensiny jako krevní marker pro náchylnost k schizofrenii“. Mol. Buňka. Proteomika. 7 (7): 1204–13. doi:10,1074 / mcp.M700459-MCP200. PMID  18349140.
  12. ^ Ericksen B, Wu Z, Lu W, Lehrer RI (2005). „Antibakteriální aktivita a specificita šesti lidských α-defensinů“. Antimicrob. Agenti Chemother. 49 (1): 269–75. doi:10.1128 / AAC.49.1.269-275.2005. PMC  538877. PMID  15616305.
  13. ^ Vordenbäumen, S; Sander, O; Bleck, E; Schneider, M; Fischer-Betz, R (květen – červen 2012). "Kardiovaskulární onemocnění a hladiny defensinu v séru u systémového lupus erythematodes". Klinická a experimentální revmatologie. 30 (3): 364–70. PMID  22510487.
  14. ^ Panyutich, AV; Panyutich, EA; Krapivin, VA; Baturevich, EA; Ganz, T (srpen 1993). „Plazmatické koncentrace defensinu jsou zvýšené u pacientů se septikemií nebo bakteriální meningitidou“. The Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 122 (2): 202–7. PMID  8340706.
  15. ^ Droin, N; Hendra, JB; Ducoroy, P; Solary, E (20. srpna 2009). "Lidské defensiny jako biomarkery rakoviny a protinádorové molekuly". Journal of Proteomics. 72 (6): 918–27. doi:10.1016 / j.jprot.2009.01.002. PMID  19186224.
  16. ^ Prieto, JA; Panyutich, AV; Heine, RP (leden 1997). „Aktivace neutrofilů u preeklampsie. Jsou u preeklamptických pacientů zvýšené defensiny a laktoferin?“. The Journal of Reproductive Medicine. 42 (1): 29–32. PMID  9018642.
  17. ^ Craddock, RM; Huang, JT; Jackson, E; Harris, N; Torrey, EF; Herberth, M; Bahn, S (červenec 2008). „Zvýšený obsah alfa-defensinů jako krevního markeru pro náchylnost k schizofrenii“. Molekulární a buněčná proteomika. 7 (7): 1204–13. doi:10,1074 / mcp.M700459-MCP200. PMID  18349140.
  18. ^ Glenthøj, A; Glenthøj, AJ; Borregaard, N (srpen 2013). „ProHNP jsou hlavní α-defensiny lidské plazmy“. European Journal of Clinical Investigation. 43 (8): 836–43. doi:10.1111 / eci.12114. PMID  23718714.
  19. ^ Ouellette AJ (1997). "Panethovy buňky a vrozená imunita v mikroprostředí krypty". Gastroenterologie. 113 (5): 1779–84. doi:10.1053 / gast.1997.v113.pm9352884. PMID  9352884.