Theta defensin - Theta defensin

θ-defensin
Retrocyclin-2a.png
Rekonstruovaný lidský retrocyklin-2 (PDB: 2ATG​)
Identifikátory
SymbolN / A
PfamPF00879
OPM nadčeleď203
OPM protein2atg
Rodina UniProt
Zápas Pfam nevylučuje jiné defensiny.

Theta-defensiny (θ-defensiny, retrocyklinynebo demidefensiny) jsou rodinou savčí antimikrobiální peptidy.[1] Nacházejí se v nelidských “Starý svět ' primáti, ale ne v člověk, gorila, bonobo, a šimpanz.[2][3]

Struktura

Struktura lidského retrocyklin-2 θ-defensinu
Sekundární struktura - Beta listy v modré barvě, smyčky v bílé barvě, disulfidy žlutě.
Chemická struktura - Peptidová páteř v černé, boční řetězy v bílé, disulfidy žlutě.
Monomery - každá polovina, kterou přispěl každý ze dvou prekurzorů monomeru před cyklizací, je označena červeně a modře.

θ-defensiny jsou cyklické peptidy ze dne 18. aminokyseliny (~2 kDa ), vlastnit antimikrobiální aktivita proti řadě Grampozitivní a Gramnegativní bakterie, houby, a nějaký retroviry.[4][5][6][7] Skládají se z dvojice antiparalelní β-listy propojeny třemi disulfidové vazby uspořádány jako žebřík podél listů, které tvoří extrémně stabilní struktura. Kromě toho se peptidy mohou samy asociovat s trimery.[8]

Biosyntéza

v makak rhesus (Macaca mulatta) a olivový pavián (Papio anubis), θ-defensiny se produkují z prekurzorových proteinů s 76 aminokyseliny každý. Jedna devět aminokyselin peptid je odvozen od každého předchůdce. Dva z těchto devíti aminokyselinových peptidů jsou spojeny dohromady za vzniku kruhového 18 aminokyselinového defensinu.[4][5][6][7] Protože existují dva prekurzorové geny (rhesus theta defensin RTD-1 a RTD-2), mohou tvořit 3 různé zralé θ-defensiny: homodimer zpracovaného RTD-1, homodimer zpracovaného RTD-2 nebo heterodimer složený z obou prekurzorů . Heterodimerní forma je nejhojnější.

U olivového paviána byly izolovány čtyři geny prekurzoru θ-defensinu: BTD-a, BTD-b, BTD-c a BTD-d, které kódují podjednotky A, B, C a D. Tyto čtyři podjednotky by se mohly teoreticky spojit za vzniku 10 různých zpracovaných defensinů. Bylo však pozorováno pouze pět: sestávající z podjednotek A + A, A + B, A + C, A + D a B + B (označované jako BTD-3, BTD-1, BTD-4, BTD7 a BTD- 2).[7] Nakonec orangutanové genomy kódují 4 prekurzorové geny θ-defensinu a genomy gibbonu kódují 2.

Aktivita

Antimikrobiální aktivita byla hlášena proti bakterie, houby, obalené viry, a prvoky. Antimikrobiální aktivita je obecně prostřednictvím vazby na buněčnou membránu a jejího narušení. Zdá se, že antivirová aktivita pochází z jejich vazby na cukernou složku glykoproteiny a blokování vstupu virů do buňky.[9]

Vývoj

Genesis

θ-defensiny jsou extrémně odlišné členy defensin protein nadčeleď který zahrnuje alfa-, beta- a velké defensiny. Zdá se, že θ-defensiny se vyvinuly z genů α-defensinu asi před 40 miliony let u opic Starého světa. Ve srovnání s předky α-defensinu jsou geny pro θ-defensin zkráceny na dvě poloviny.[3]

Inaktivace

Ačkoli opice Nového světa a lidoopi neprodukují proteiny θ-defensin, jejich genomy kódují geny θ-defensin, které jsou přepsal na mRNA ale ne přeloženo kvůli předčasnému stop kodonu.[10] Když zralý defensin, který by byl vyjádřen, je chemicky syntetizován v laboratoři vykazuje antimikrobiální aktivitu (včetněretrovirus, vedoucí k názvu „retrocyklin“).[11] Není známo, zda toto pseudogenizace poskytl selektivní výhodu nebo byl způsoben genetický drift. Anti-HIV aktivita retrocyklinů byla dále zvýšena snahou o proteinové inženýrství s cílem generovat životaschopnou léčbu.

Viz také

Reference

  1. ^ Conibear AC, Craik DJ (26. září 2014). „Chemie a biologie theta defensinů“. Angewandte Chemie International Edition v angličtině. 53 (40): 10612–23. doi:10,1002 / anie.201402167. PMC  7159640. PMID  25079086.
  2. ^ Cole AM, Wang W, Waring AJ, Lehrer RI (říjen 2004). "Retrocykliny: použití minulosti jako prologu". Curr. Proteinový peptid. Sci. 5 (5): 373–81. doi:10.2174/1389203043379657. PMID  15544532.
  3. ^ A b Li D, Zhang L, Yin H, Xu H, Satkoski Trask J, Smith DG, Li Y, Yang M, Zhu Q (červen 2014). „Vývoj defensinů α a θ primátů odhalený analýzou genomů“. Zprávy o molekulární biologii. 41 (6): 3859–66. doi:10.1007 / s11033-014-3253-z. PMID  24557891.
  4. ^ A b Tang YQ, Yuan J, Osapay G, Osapay K, Tran D, Miller CJ, Ouellette AJ, Selsted ME (říjen 1999). „Cyklický antimikrobiální peptid produkovaný v leukocytech primátů ligací dvou zkrácených alfa-defensinů“ (PDF). Věda. 286 (5439): 498–502. doi:10.1126 / science.286.5439.498. PMID  10521339.
  5. ^ A b Leonova L, Kokryakov VN, Aleshina G, Hong T, Nguyen T, Zhao C, Waring AJ, Lehrer RI (září 2001). "Kruhové minidefensiny a posttranslační tvorba molekulární rozmanitosti". J. Leukoc. Biol. 70 (3): 461–4. PMID  11527997.
  6. ^ A b Tran D, Tran PA, Tang YQ, Yuan J, Cole T, Selsted ME (únor 2002). „Homodimerní θ-defensiny z leukocytů makaka rhesus: izolace, syntéza, antimikrobiální aktivity a bakteriální vazebné vlastnosti cyklických peptidů“. J. Biol. Chem. 277 (5): 3079–3084. doi:10.1074 / jbc.M109117200. PMID  11675394.
  7. ^ A b C Garcia AE, Osapay G, Tran PA, Yuan J, Selsted ME (prosinec 2008). „Izolace, syntéza a antimikrobiální aktivity přirozeně se vyskytujících izoforem θ-defensinu z paviánových leukocytů“. Infikovat. Immun. 76 (12): 5883–5891. doi:10.1128 / IAI.01100-08. PMC  2583559. PMID  18852242.
  8. ^ Daly NL, Chen YK, Rosengren KJ, Marx UC, Phillips ML, Waring AJ, Wang W, Lehrer RI, Craik DJ (4. září 2007). "Retrocyclin-2: strukturní analýza účinného anti-HIV theta-defensinu". Biochemie. 46 (35): 9920–8. doi:10.1021 / bi700720e. PMID  17685559.
  9. ^ Cascales L, Craik DJ (21. listopadu 2010). "Přirozeně se vyskytující kruhové proteiny: distribuce, biosyntéza a evoluce". Organická a biomolekulární chemie. 8 (22): 5035–47. doi:10.1039 / c0ob00139b. PMID  20835453.
  10. ^ Venkataraman N, Cole AL, Ruchala P, Waring AJ, Lehrer RI, Stuchlik O, Pohl J, Cole AM ​​(28. dubna 2009). „Reawakening retrocyclins: rodové lidské defensiny aktivní proti HIV-1“. PLOS Biology. 7 (4): e95. doi:10.1371 / journal.pbio.1000095. PMC  2672613. PMID  19402752.
  11. ^ Cole AM, Hong T, Boo LM, Nguyen T, Zhao C, Bristol G, Zack JA, Waring AJ, Yang OO, Lehrer RI (19. února 2002). „Retrocyklin: peptid primátů, který chrání buňky před infekcí T- a M-tropními kmeny HIV-1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (4): 1813–8. doi:10.1073 / pnas.052706399. PMC  122276. PMID  11854483.