Acecainid - Acecainide

Acecainid
N-Acetyl prokainamid.png
Klinické údaje
Trasy z
správa		Perorální nebo intravenózní podání IV
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostPerorální podání 85% [1]
Vazba na bílkoviny10% [2]
MetabolismusJaterní
Odstranění poločas rozpadu4,3–15,1 h [2]
VylučováníRenální
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.151.497 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC15H23N3Ó2
Molární hmotnost277.368 g · mol−1
3D model (JSmol )
Hustota1,1 ± 0,1 g / cm3 g / cm3
Bod tání138–140 ° C (280–284 ° F)
Bod varu465–535 ° C (869–995 ° F)

Acecainid (N-acetylprokainamid, NAPA) je antiarytmické lék. Chemicky je to N-acetylovaný metabolit z prokainamid. Je to antiarytmikum třídy III, zatímco prokainamid je antiarytmikum třídy Ia. Je jen částečně stejně aktivní jako prokainamid; při kontrole úrovní musí být obě zahrnuty do konečného výpočtu.

Dějiny

Na počátku 30. let Claude Beck byl průkopníkem srdeční chirurgie v nemocnici Lakeside v Clevelandu ve státě Ohio. Během a po operaci čelil problémům s arytmie. Tyto problémy zkoumal Frederick R. Mautz. V těchto experimentech užíval podobné léky kokain, protože tyto léky byly snadno absorbovány z sliznice membrány a bylo také známo, že mají určitý účinek na myokard. Mautz vyzkoušel prokain, ale jeho působení bylo krátkodobé kvůli trávení esterázy. Z prokainu Mautz syntetizoval prokainamid, který není substrátem pro esterázy. Prokainamid má další výhodu v tom, že je aktivní ústy. Prokainamid byl schválen americkým FDA dne 2. června 1950 pod značkou Pronestyl. V roce 1951 zahájil Pronestyl Bristol-Myers Squibb, farmaceutická společnost v USA. Spolu s objevem prokainamidu přišel objev jeho metabolitu acekainidu.[3]

Syntéza

Prokainamid je metabolizován v játrech na acecainid pomocí N-acetyltransferáza, enzym, který je geneticky podmíněn.[4] N-Acetyltransferáza je enzym, který katalyzuje přenos acetylových skupin z acetyl-CoA na arylaminy a aromatické aminy, jako je prokainamid.[5]

Acetylace prokainamidu na acekainid

Tato reakce je známá jako acetylace reakce, která se týká procesu zavedení acetylová skupina (což má za následek acetoxyskupina ) na sloučeninu, jmenovitě substituce z acetylová skupina pro aktivní atom vodíku.

Aktivita

Acecainid je hlavní metabolit antiarytmického léčiva, prokainamid. Měření prokainamidu v sérum nemusí přesně odrážet úplnou farmakologickou aktivitu léčiva v těle. Během léčby prokainamidem se doporučuje sledovat hladiny acekainidu spolu s prokainamidem. Acecainid je považován za srovnatelný v aktivitě s jeho mateřskou sloučeninou; hladiny acekainidu se však budou velmi lišit. Sérové ​​hladiny acekainidu se zvyšují u pacientů na chronické léčbě prokainamidem, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. Průměrný poměr koncentrací acekainidu k prokainamidu v séru je 0,8 až 1,2, v závislosti na geneticky podmíněné tendenci rychle nebo pomalu acetylovat prokainamid. Vzhledem k tomu, že poměr se u jednotlivých pacientů liší, měření společně séra acekainidu a prokainamidu pomáhá dosáhnout optimálního antiarytmického účinku a snížit riziko toxicity.[6]

Mechanismus

Acecainid je blokátor draslíkových kanálů, jako jsou antiarytmické sloučeniny třídy III. Tato sloučenina se může vázat na draslíkové kanály a zpomaluje repolarizaci fáze 3. Tyto elektrofyziologické změny snižují citlivost buněk na elektrické podněty, což vede ke zvýšení doby trvání akčního potenciálu a ke zvýšení efektivní refrakterní periody. Zvyšováním efektivní refrakterní periody je NAPA velmi užitečný při potlačení tachyarytmií způsobených opětovná ventrikulární arytmie.[7] Tímto způsobem může NAPA zvýšit interval Q - T srdečního rytmu PQRST.[8]

Schematické znázornění normálního EKG

Lékařské použití

Acecainid je farmakologicky aktivní jako antiarytmikum. Má elektrofyziologické účinky antiarytmik třídy III a používá se jako léčivo ke zvýšení Q - T intervalu PQRST srdečního rytmu u pacientů se srdečními arytmiemi. Ekvivalentní lék prokainamid, který je antiarytmikem třídy Ia, se také používá u pacientů se srdečními arytmiemi.[8] NAPA nicméně ovlivňuje pouze Q-T interval, zatímco prokainamid má také vliv na QRS interval.[9] Také elektrofyziologické vlastnosti NAPA se trochu liší od vlastností prokainamidu a NAPA není zcela účinný pro potlačení komorových arytmií, ale jeho antiarytmické mechanismy jsou podobné jako u prokainamidu.[10]

Toxikokinetika

Absorpce a plazmatické koncentrace

Farmakokinetické vlastnosti acekainidu, aktivního metabolitu prokainamidu, byly studovány u zdravých lidí a pacientů s kardiomyopatie u starších a mladších pacientů. U zdravých lidí byly průměrné maximální plazmatické koncentrace po perorálních dávkách 900 a 1000 mg NAPA 5,9 a 5,3 mg / l a dosáhly 2,2 až 2,8 hodiny po podání. U několika pacientů s kardiomyopatií byla průměrná maximální plazmatická koncentrace 1,6 hodiny po požití 5,6 mg / l. Acecainid má biologická dostupnost 85%, přičemž průměrná maximální plazma se vyskytuje mezi 45 a 90 minutami.[11]

Rozdělení

Průměrná zřejmá distribuční objem rozmezí je od 2,61 do 2,9 l / kg u zdravých lidí a pacientů s kardiomyopatií. V ustáleném stavu je distribuční objem 1,3 až 1,7 l / kg u zdravých subjektů, 1,3 až 1,58 l / kg u pacientů s ischemická choroba srdeční a 1,25 l / kg u pacientů s ventrikulární arytmie dostávající léčbu acecainidem.[11]

Acecainid má distribuční objem 1,5 l / kg, což je méně než Vd procinamidu (2,0 l / kg). Rovněž se váže o 10% méně na proteiny než prokainamid. Kvůli tomuto nízkému distribučnímu objemu lze vyvodit závěr, že se předpokládá, že je léčivý přípravek omezen v plazmě nebo kapalných částech krve.[12][13]

Metabolismus a eliminace

V těle se acecainid metabolizuje v několika produktech. Některý acecainid se může převést na prokainamid. Deacetylace odbavení acecainidu je 0,39 l / h ve srovnání s celkovou clearance NAPA 1,38 l / h, což naznačuje, že 2,8% NAPA bylo převedeno na prokainamid, 0,3% bylo desetylovaný a 10,3% se převádí na neidentifikované metabolity, přičemž 86,6% se vylučuje beze změny. Po perorálním podání se 59 až 87% dávky acekainidu vylučuje v nezměněné formě močí.[11]

Reakce acekainidu

Renální clearance acekainidu po krátkodobém a dlouhodobém podávání se u zdravých lidí pohybuje v rozmezí od 2,08 ± 0,36 ml / min / kg do 3,28 ± 0,52 ml / min / kg. Mezi clearance acekainidu a clearance kreatininu existuje lineární vztah.[2]

Clearance acekainidu však byla snížena u několika pacientů s kardiomyopatií a ventrikulární arytmie. Rovněž je vylučování prokainamidu a NAPA sníženo u pacientů s CKD.[14]Hlavní reakcí na prokainamid a několik dalších léků je syndrom, který se velmi podobá lupus. Předpokládá se, že v této látce hraje roli reaktivní metabolit, případně nitrosoprocainamid lupus reakce. Zdá se, že acekainid na rozdíl od prokainamidu netvoří reaktivní metabolit.

Průměrné eliminační poločasy v plazmě se u zdravých subjektů pohybují od 6,8 ​​do 9,6 hodin po jednorázové nebo opakované dávce, pokud se použije doba odběru 12 až 24 hodin. U pacientů s kardiomyopatií au pacientů s arytmií byla zaznamenána tendence k prodloužení poločasů.[11]

Vliv na clearance a rychlost koncentrace

Koncentrace prokainamidu a acekainidu v ustáleném stavu byly použity k výpočtu clearance prokainamidu a poměru koncentrací acekainid / prokainamid (NAPA / PA). Bylo zjištěno, že při použití postupného vícenásobného věku lineární regrese má clearance kreatininu a městnavé srdeční selhání významný vliv na clearance prokainamidu (p méně než 0,05). Věk a clearance kreatininu ovlivnily poměr koncentrací NAPA / PA (p menší než 0,05). Na základě těchto údajů se zdá, že věk má nezávislý účinek jak na clearance prokainamidu, tak na poměr NAPA / PA, který je odlišný od poklesu funkce ledvin, ke kterému dochází u starších pacientů.[15]

Správa

Může být podáván intravenózně nebo orálně a je eliminován primárně renální exkrecí. Srovnávací studie s jinými antiarytmiky nebyly provedeny, kromě malé studie atriálního flutteru, kde byl NAPA lepší než chinidin plus digoxin. Přestože je možné stanovit další klinické zkušenosti, než bude možné určit relativní místo acekainidu v terapii, zdá se, že lék nabízí výhody oproti prokainamidům, zejména s ohledem na sníženou tvorbu antinukleárních protilátek.

Dávka acekainidu by měla být upravena tak, aby kontrolovala arytmie pacientů a s ohledem na jejich klinický stav včetně věku, funkce ledvin a současného podávání jiných léků. Zdá se, že dochází k překrývání plazmatických koncentrací požadovaných pro terapeutickou účinnost a koncentrací spojených s nežádoucími účinky. Rychlá bolusová infuze acekainidu byla spojena se závažnou hypotenzí a byla navržena maximální rychlost infuze 50 mg / min.[11]

Intravenózní podání

Intravenózní infuze 0,45 mg / kg / min po dobu 30 minut, následovaná 0,22 mg / ml / min po dobu 30 minut a udržovací infuze potlačila více než 90% PVC. Dávky acekainidu 15 až 20 mg / kg byly také účinné při prevenci navození ventrikulární tachykardie nebo prodloužení délky cyklu komorové tachykardie a snížení frekvence PVC. Dávka potřebná k udržení antiarytmických účinků však stále není jasná.[11]

Ústní podání

V krátkodobých a dlouhodobějších studiích se acekainid 1,5 až 2,0 g v jedné dávce nebo ve třech nebo čtyřech rozdělených dávkách denně jeví jako uspokojivý při kontrole PVC. U pacientů refrakterních vůči jiným antiarytmikům se požadované dávky zdají být vyšší. Několik studií navíc vyvodilo, že při dlouhodobém podávání NAPA se může vyvinout tolerance, která vyžaduje vyšší dávky. Neexistují žádná specifická doporučení ohledně dávkování u pacientů s dysfunkcí levé komory, ačkoli je třeba dbát na snížení dávky u pacientů se středně těžkou až těžkou renální dysfunkce.[11]

Nárazová dávka tohoto léčivého přípravku je 15–18 mg / kg podávaná po dobu 30 až 60 minut u lidí bez nedostatečné funkce ledvin nebo sníženého srdečního výdeje a 12 mg / kg u lidí s těmito poruchami. To lze také popsat vzorcem nasycovací dávky:

LD = Vss (l / kg) × IBW (kg) × Cp (mg / l) / (S x F)

Denní empirickou perorální dávku lze vypočítat podle následujícího vzorce:

Denní dávka = (Css) ave × Cl × 1440 / (S x F)

Tato hodnota je snížena o 25% u pacientů se srdečním selháním nebo selháním jater a je snížena o 50% u pacientů se selháním ledvin.[11]

Léková interakce

Výzkum ukazuje, že akumulace acekainidu během léčby prokainamidem může ovlivnit eliminaci prokainamidu i jeho elektrofyziologické účinky.[9] Ukázalo to několik zdravých lidí souběžně podáváno trimethoprim snížil renální clearance prokainamidu a vytvořil NAPA, což vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací obou léčiv a zvýšení QTc po prokainamidu. Trimethoprim, prokainamid a acekainid jsou všechny vylučovány aktivní látkou tubulární sekrece. Taky amiodaron, cimetidin a trimethoprim zvýšit hladinu NAPA v séru. Cimetidin a ranitidin případně zvýšit koncentrace prokainamidu a NAPA v plazmě a následnou toxicitu.[11] Alkohol dále zvyšuje acetylaci prokainamidu na NAPA a konzumace alkoholu může snížit poločas.[16] Rovněž bylo prokázáno, že současné podávání kyseliny para-aminobenzoové snižuje biotransformaci prokainamidu na acekainid u pacienta s rychlou kinetikou acetylace.[4]

Toxicita

Společné měření poměru koncentrací acekainidu a prokainamidu pomáhá dosáhnout optimálního antiarytmického účinku a snížit riziko toxicity.[6]

Účinky na člověka

acecainid může způsobit srdeční toxicitu, která má vliv na torsades de pointes. Acekainid může také snížit funkci ledvin, pokud se akumuluje během léčby prokainamidem. Acekainid může dále vést k nízkému krevnímu tlaku a závažné depresi levé komory, pokud je přítomen v toxických koncentracích.[12] Mezi další časté nežádoucí účinky NAPA patří gastrointestinální poruchy, nespavost, závratě, závratě, rozmazané vidění, necitlivost a pocity brnění.[13][17] Byla hlášena velká podobnost mezi koncentračním rozsahem spojeným s arytmickým potlačením acekainidu a rozsahem koncentrací, kde se začínají vyvíjet netolerovatelné vedlejší účinky. Při perorálním podání nebyla zaznamenána žádná závažná srdeční toxicita, a to navzdory plazmatickým koncentracím až 40 mikrogramů / ml. Hypotenze však byla hlášena v souvislosti s rychlou injekcí acekainidu.[2]

Účinky na zvířata

U zvířat má acecainid pozitivní inotropní účinky, ale také způsobuje negativní chronotropní a hypotenzní aktivitu.[12] Kardiovaskulární farmakodynamika prokainamidu a NAPA nebyla dobře identifikována u malých hlodavců bez přítomnosti anestézie nebo omezení. Vědci se snaží vytvořit modely účinků prokainamidů a acekainidů na zvířata.[18]

Detoxikace

1-Aminobenzotriazol (ABT) je neselektivní inhibitor enzymů cytochromu P450, ale nedávný výzkum potvrdil, že tento inhibitor také inhibuje RLS9 katalyzované N-acetylace prokainamidu. U potkanů ​​perorální ABT snižuje clearance intravenózního prokainamidu o 45%, následovanou sníženým poměrem acekainidu k prokainamidům v moči a plazmě. Studie na lidech také ukazují, že ABT je inhibitorem N-acetyltransferáza. Tyto studie tvrdí, že ABT je účinnějším inhibitorem N-acetyltransferáza 2 ve srovnání s N-acetyltransferáza 1.[19]

Reference

  1. ^ Silný JM. Holanďan JS. (1975). „Absolutní biologická dostupnost N-acetylprokainamidu u člověka stanovená novou stabilní izotopovou metodou“. Clin Pharmacol Ther. 18 (5 Pt 1): 613–22. doi:10.1053 / j.ajkd.2013.02.358. PMC  3851309. PMID  1183141.
  2. ^ A b C d Connolly, S. J .; Kates, R. E. (1982). "Klinická farmakokinetika N-acetylprokainamidu". Klinická farmakokinetika. 7 (3): 206–20. doi:10.2165/00003088-198207030-00002. PMID  6178545.
  3. ^ Hollman A (únor 1992). „Prokain a prokainamid“. Br Heart J. 67 (2): 143. doi:10.1136 / hrt.67.2.143. PMC  1024743. PMID  18610401.
  4. ^ A b Nylen, E. S .; Cohen, A. I .; Wish, M. H .; Lima, J. J .; Finkelstein, J. D. (1986). „Snížená acetylace prokainamidu kyselinou para-aminobenzoovou“. Journal of the American College of Cardiology. 7 (1): 185–7. doi:10.1016 / s0735-1097 (86) 80280-7. PMID  3484486.
  5. ^ Evans DA (1989). „N-acetyltransferáza“. Farmakologie a terapeutika. 42 (2): 157–234. doi:10.1016/0163-7258(89)90036-3. PMID  2664821.
  6. ^ A b Mulberg E, Dalton P, Hefner A (1992). „Stanovení N-acetylprokainamidu“. Clin Chem. 38 (6): 336.
  7. ^ Koncepty kardiovaskulární fyziologie. Lippincott Williams & Wilkins. 2011. s. 235. ISBN  9781451113846.
  8. ^ A b Schoenwald, Ronald D., ed. (2002). Farmakokinetika při objevování a vývoji léků. CRC Press. ISBN  9781566769730.
  9. ^ A b Funck-Brentano C (1989). „Farmakokinetická a farmakodynamická interakce N-acetyl prokainamidu a prokainamidu u lidí“. J Cardiovasc Pharmacol. 14 (3): 364–73. doi:10.1097/00005344-198909000-00003. PMID  2476614.
  10. ^ Sung, R. J .; Juma, Z; Saksena, S (1983). „Elektrofyziologické vlastnosti a antiarytmické mechanismy intravenózního podání N-acetylprokainamidu u pacientů s ventrikulárními dysrytmiemi“. American Heart Journal. 105 (5): 811–9. doi:10.1016/0002-8703(83)90245-4. PMID  6189384.
  11. ^ A b C d E F G h i Harron DW, Brogden RN (1990). „Acecainid (N-acetylprokainamid). Přehled jeho farmakodynamických a farmakokinetických vlastností a terapeutického potenciálu při srdečních arytmiích.“ Drogy. 39 (5): 720–40. doi:10.2165/00003495-199039050-00007. PMID  1693889.
  12. ^ A b C Descotes, Jacques, ed. (1996). Lidská toxikologie. Elsevier. ISBN  978-0-444-81557-6.
  13. ^ A b HCRC DESK Odkaz na klinickou farmakologii. Elsevier. 1997. ISBN  9780849396830.
  14. ^ Mohamed, Ahmed N .; et al. (2013). „Farmakokinetické modelování a simulace prokainamidu a N-acetylprokainamidu u pacienta léčeného kontinuální renální substituční terapií: nový přístup k úpravě dávky ledvin. American Journal of Kidney Diseases. 61 (6): 1046–1048. doi:10.1053 / j.ajkd.2013.02.358. PMC  3851309. PMID  23562328.
  15. ^ Bauer LA, Black D, Gensler A (1989). „Vliv věku, funkce ledvin a srdečního selhání na clearance prokainamidu a sérové ​​koncentrace n-acetylprokainamidu“. Int J Clin Pharmacol There Tox. 27 (5): 213–216.
  16. ^ Olsen, H; Mørland, J (1982). „Zvýšení acetylace prokainamidem u člověka vyvolané ethanolem“. British Journal of Clinical Pharmacology. 13 (2): 203–8. doi:10.1111 / j.1365-2125.1982.tb01357.x. PMC  1402013. PMID  7059417.
  17. ^ Atkinson Jr, A. J .; Lee, W. K .; Quinn, M. L .; Kushner, W; Nevin, M. J .; Strong, J. M. (1977). „Studie dávkování N-acetylprokainamidu u pacientů s předčasnými komorovými kontrakcemi“. Klinická farmakologie a terapeutika. 21 (5): 575–87. doi:10.1002 / cpt1977215575. PMID  322922.
  18. ^ Kharidia, J; Eddington, N. D. (1996). "Aplikace počítačem podporované radiotelemetrie ve farmakokinetickém a farmakodynamickém modelování prokainamidu a N-acetylprokainamidu". Journal of Pharmaceutical Sciences. 85 (6): 595–9. doi:10.1021 / js950473h. PMID  8773955.
  19. ^ Sun, Q; Harper, T. W .; Dierks, E. A .; Zhang, L; Chang, S; Rodrigues, A. D .; Marathe, P (2011). „1-Aminobenzotriazol, známý inhibitor cytochromu P450, je substrátem a inhibitorem N-acetyltransferázy.“ Metabolismus a dispozice léků. 39 (9): 1674–9. doi:10.1124 / dmd.111.039834. PMID  21677062.

externí odkazy