ACSL4 - ACSL4

ACSL4
Identifikátory
AliasyACSL4, ACS4, FACL4, LACS4, MRX63, MRX68, člen rodiny acyl-CoA syntetázy s dlouhým řetězcem 4, člen rodiny acyl-CoA syntetázy s dlouhým řetězcem 4
Externí IDOMIM: 300157 MGI: 1354713 HomoloGene: 56282 Genové karty: ACSL4
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomické umístění pro ACSL4
Genomické umístění pro ACSL4
KapelaXq23Start109,624,244 bp[1]
Konec109,733,403 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ACSL4 202422 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2182

50790

Ensembl

ENSG00000068366

ENSMUSG00000031278

UniProt

O60488

Q9QUJ7

RefSeq (mRNA)

NM_004458
NM_022977
NM_001318509
NM_001318510

NM_001033600
NM_019477
NM_207625

RefSeq (protein)

NP_001305438
NP_001305439
NP_004449
NP_075266

NP_001028772
NP_062350
NP_997508

Místo (UCSC)Chr X: 109,62 - 109,73 MbChr X: 142,32 - 142,39 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Mastná kyselina s dlouhým řetězcem - CoA ligáza 4 je enzym že v lidé je kódován ACSL4 gen.[5][6][7]

Protein kódovaný tímto genem je isozym dlouhého řetězce mastné kyseliny -koenzym A ligáza rodina. I když se liší v substrátová specificita, subcelulární lokalizace a tkáň distribuce, všechny izoenzymy této rodiny převádějí volné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem na mastné acyl -CoA estery, a tím hrají klíčovou roli v lipid biosyntéza a degradace mastných kyselin. Tento isozym přednostně využívá arachidonát tak jako Podklad. Absence tohoto enzymu může přispět k mentální retardace nebo Alportův syndrom. Alternativní sestřih tohoto genu generuje 2 varianty transkriptu.[7]

Struktura

Gen ACSL4 je lokalizován na X-chromozomu, přičemž jeho specifické umístění je Xq22.3-q23. Gen obsahuje 17 exonů.[7] ASCL4 kóduje protein 74,4 kDa, FACL4, který je složen ze 670 aminokyselin; Pomocí údajů hmotnostní spektrometrie bylo pozorováno 17 peptidů.[8][9]

Funkce

Mastná kyselina-CoA ligáza 4 (FACL4), protein kódovaný genem ACSL4, je acyl-CoA syntetáza, která je základní třídou enzymů metabolismu lipidů, a ACSL4 se vyznačuje svou preferencí pro kyselinu arachidonovou.[10] Enzym řídí hladinu této mastné kyseliny v buňkách; protože je známo, že AA indukuje apoptózu (buněčně specifickou), enzym moduluje apoptózu.[11] Nadměrná exprese ACSL4 vede k vyšší rychlosti syntézy arachidonoyl-CoA, ke zvýšení začlenění 20: 4 do fosfatidylethanolaminu, fosfatidylinositolu a triacylglycerolu a ke snížení buněčných hladin neesterifikovaných 20: 4. ACSL4 navíc reguluje uvolňování PGE₂ z buněk lidského hladkého svalstva. ACSL4 může regulovat řadu procesů závislých na uvolňování lipidových mediátorů odvozených od arachidonové kyseliny v arteriální stěně.[12]

Klinický význam

Nejběžnější SNP (substituce C na T) v prvním intronu genu FACL4 je spojena se změněným složením FA plazmatických fosfatidylcholinů u pacientů s metabolickým syndromem.[13]Podílí se na mnoha mechanismech karcinogeneze a vývoje neuronů.[10]

Rakovina

U rakoviny prsu může ACSL4 sloužit jako biomarker a mediátor agresivního fenotypu rakoviny prsu. ACSL4 také pozitivně koreluje s jedinečným podtypem trojitého negativního karcinomu prsu (TNBC), který se vyznačuje absencí androgenového receptoru (AR), a proto se označuje jako čtyřnásobný negativní karcinom prsu (QNBC).[14]

Kódovaný protein FACL4 také hraje roli v růstu buněk rakoviny jater. Inhibice FACL4 vede k inhibici lidských jaterních nádorových buněk, což je poznamenáno zvýšenou úrovní apoptózy.[15] Rovněž bylo navrženo, že modulace exprese / aktivity FACL4 je přístupem k léčbě karcinomu jaterních buněk (HCC).[11]

Dráha FACL4 je také důležitá při karcinogenezi tlustého střeva; vývoj selektivních inhibitorů pro FACL4 může být hodným úsilím v prevenci a léčbě rakoviny tlustého střeva. Zdá se, že up-regulace FACL4 nastává během transformace z rakoviny z adenomu na adenokarcinom. Navíc některé promotory nádoru tlustého střeva významně indukovaly expresi FACL4.[16]

Neuronální vývoj

FACL4 byl gen, o kterém se prokázalo, že se podílí na nespecifické mentální retardaci a metabolismu mastných kyselin.[17] Protože gen ASCL4 je vysoce exprimován v mozku, kde kóduje mozkovou specifickou izoformu, může být mutace FACL4 účinným diagnostickým nástrojem u mentálně retardovaných mužů.[18] FACL4 byl objeven na lůžku v rodině s Alportův syndrom a eliptocytóza.[19]

Interakce

Exprese ACSL4 je regulována aktivitou SHP2.[20] Navíc ACSL4 interaguje s ACSL3, APLIKACE, DSE, ELAVL1, HECW2, MINOS1, PARK2, SPG20, SUMO2, TP53, TUBGCP3, UBC, UBD, a YWHAQ.[7]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000068366 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031278 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Piccini M, Vitelli F, Bruttini M, Pober BR, Jonsson JJ, Villanova M, Zollo M, Borsani G, Ballabio A, Renieri A (duben 1998). „FACL4, nový gen kódující acyl-CoA syntetázu s dlouhým řetězcem 4, je odstraněn v rodině s Alportovým syndromem, eliptocytózou a mentální retardací“. Genomika. 47 (3): 350–8. doi:10.1006 / geno.1997.5104. PMID  9480748.
  6. ^ Verot L, Alloisio N, Morle L, Bozon M, Touraine R, Plauchu H, Edery P (září 2003). "Lokalizace nesyndromického X-vázaného genu pro mentální retardaci (MRX80) na Xq22-q24". Am J Med Genet A. 122A (1): 37–41. doi:10,1002 / ajmg.a.20221. PMID  12949969.
  7. ^ A b C d „Entrez Gene: ACSL4 acyl-CoA syntetáza dlouhý člen rodiny s řetězcem 4“.
  8. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J , Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (říjen 2013). „Integrace biologie a medicíny srdečních proteomů pomocí specializované znalostní databáze“. Výzkum oběhu. 113 (9): 1043–53. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.113.301151. PMC  4076475. PMID  23965338.
  9. ^ "Člen rodiny Acyl-CoA syntetázy s dlouhým řetězcem 4". Srdeční organelární proteinová atlasová znalostní databáze (COPaKB). Archivovány od originál dne 2015-09-24. Citováno 2015-03-24.
  10. ^ A b Küch, EM; Vellaramkalayil, R; Zhang, I; Lehnen, D; Brügger, B; Sreemmel, W; Ehehalt, R; Poppelreuther, M; Füllekrug, J (únor 2014). „Diferenciálně lokalizované izoenzymy acyl-CoA syntetázy 4 zprostředkovávají metabolické směrování mastných kyselin směrem k fosfatidylinositolu.“ Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1841 (2): 227–39. doi:10.1016 / j.bbalip.2013.10.018. PMID  24201376.
  11. ^ A b Sung, YK; Park, MK; Hong, SH; Hwang, SY; Kwack, MH; Kim, JC; Kim, MK (31. srpna 2007). "Regulace růstu buněk mastnou kyselinou-CoA ligázou 4 v buňkách lidského hepatocelulárního karcinomu". Experimentální a molekulární medicína. 39 (4): 477–82. doi:10.1038 / emm.2007.52. PMID  17934335.
  12. ^ Golej, DL; Askari, B; Kramer, F; Barnhart, S; Vivekanandan-Giri, A; Pennathur, S; Bornfeldt, KE (duben 2011). „Acyl-CoA syntetáza s dlouhým řetězcem 4 moduluje uvolňování prostaglandinu E₂ z lidských buněk hladkého svalstva arterií“. Journal of Lipid Research. 52 (4): 782–93. doi:10.1194 / jlr.m013292. PMC  3053208. PMID  21242590.
  13. ^ Zeman, M; Vecka, M; Jáchymová, M; Jirák, R; Tvrzická, E; Stanková, B; Zák, A (duben 2009). „Polymorfismus genu CoA ligázy-4 mastné kyseliny ovlivňuje metabolismus mastných kyselin při metabolickém syndromu, ale nikoli při depresi“. Tohoku Journal of Experimental Medicine. 217 (4): 287–93. doi:10.1620 / tjem.217.287. PMID  19346733.
  14. ^ Wu, X; Li, Y; Wang, J; Wen, X; Marcus, MT; Daniels, G; Zhang, DY; Ye, F; Wang, LH; Du, X; Adams, S; Singh, B; Zavadil, J; Lee, P; Monako, ME (2013). „Mastná Acyl-CoA syntetáza 4 s dlouhým řetězcem je biomarkerem a mediátorem hormonální rezistence u lidské rakoviny prsu“. PLOS ONE. 8 (10): e77060. Bibcode:2013PLoSO ... 877060W. doi:10.1371 / journal.pone.0077060. PMC  3796543. PMID  24155918.
  15. ^ Hu, C; Chen, L; Jiang, Y; Li, Y; Wang, S (leden 2008). „Vliv mastné kyseliny-CoA ligázy 4 na růst buněk rakoviny jater“. Biologie a terapie rakoviny. 7 (1): 131–4. doi:10,4161 / cbt. 7,1.5198. PMID  18059177.
  16. ^ Cao, Y; Dave, KB; Doan, TP; Prescott, SM (1. prosince 2001). „CoA ligáza 4 mastné kyseliny je up-regulována v adenokarcinomu tlustého střeva“. Výzkum rakoviny. 61 (23): 8429–34. PMID  11731423.
  17. ^ Meloni, I; Muscettola, M; Raynaud, M; Longo, já; Bruttini, M; Moizard, MP; Gomot, M; Chelly, J; des Portes, V; Fryns, JP; Ropers, HH; Magi, B; Bellan, C; Volpi, N; Yntema, HG; Lewis, SE; Schaffer, JE; Renieri, A (duben 2002). „FACL4 kódující mastnou kyselinu-CoA ligázu 4 je mutován v nespecifické mentální retardaci vázané na X“. Genetika přírody. 30 (4): 436–40. doi:10.1038 / ng857. PMID  11889465.
  18. ^ Longo, já; Frints, SG; Fryns, JP; Meloni, I; Pescucci, C; Ariani, F; Borghgraef, M; Raynaud, M; Marynen, P; Schwartz, C; Renieri, A; Froyen, G (leden 2003). „Třetí skupina MRX (MRX68) je výsledkem mutace v genu mastných kyselin s dlouhým řetězcem-CoA ligáza 4 (FACL4): návrh rychlého enzymatického testu pro screening pacientů s mentálním postižením.“. Journal of Medical Genetics. 40 (1): 11–7. doi:10,1136 / jmg.40.1.11. PMC  1735250. PMID  12525535.
  19. ^ Piccini, M; Vitelli, F; Bruttini, M; Pober, BR; Jonsson, JJ; Villanova, M; Zollo, M; Borsani, G; Ballabio, A; Renieri, A (1. února 1998). „FACL4, nový gen kódující acyl-CoA syntetázu s dlouhým řetězcem 4, je odstraněn v rodině s Alportovým syndromem, eliptocytózou a mentální retardací“. Genomika. 47 (3): 350–8. doi:10.1006 / geno.1997.5104. PMID  9480748.
  20. ^ Cooke, M; Orlando, U; Maloberti, P; Podestá, EJ; Cornejo Maciel, F (listopad 2011). „Tyrosin fosfatáza SHP2 reguluje expresi acyl-CoA syntetázy ACSL4“. Journal of Lipid Research. 52 (11): 1936–48. doi:10.1194 / jlr.m015552. PMC  3196225. PMID  21903867.

Další čtení

externí odkazy