(+) - naloxon - (+)-Naloxone

(+) - naloxon
Plusnaloxonová struktura.png
Klinické údaje
MedlinePlusa601092
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC19H21NÓ4
Molární hmotnost327.380 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)

(+) - naloxon (dextro-naloxon) je droga, která je „nepřirozená“ enantiomer z opioidní antagonista droga (-) -naloxon. Na rozdíl od "normálního" naloxonu nemá (+) - naloxon žádnou významnou afinitu k opioidní receptory,[1] ale místo toho bylo objeveno, že působí jako selektivní antagonista z Mýtný receptor 4. Tento receptor je zapojen do imunitní systém reakce a aktivace TLR4 indukuje gliové aktivace a uvolňování zánětlivých mediátorů, jako je TNF-α a Interleukin-1.[2][3]

Vztah TLR4 k opioidním lékům

„Normální“ i „nepřirozené“ enantiomery různých opioidních analgetik včetně morfium, meperidin, fentanyl, metadon a buprenorfin, stejně jako některé jinak neaktivní metabolity jako morfin-3-glukuronid Bylo zjištěno, že působí jako agonisté TLR4 a chronické užívání těchto léků následně způsobuje konstantní uvolňování TNF-a a IL-1β na nízké úrovni a také další následné účinky. Předpokládá se, že se to týká různých nepříznivých vlastností opioidních analgetik, jako je ztráta účinnosti při dlouhodobém užívání a související vývoj tolerance a závislost, stejně jako vývoj vedlejších účinků, jako je hyperalgezie a alodynie, což může způsobit, že dlouhodobé užívání opioidních analgetik nejenže neléčí neuropatická bolest, ale nakonec to zhoršuje.[4][5]

Aplikace (+) - naloxonu a souvisejících léků

Bylo zjištěno, že několik antagonistů opioidů působí jako antagonisté TLR4, včetně naloxonu a naltrexon. Bylo však zjištěno, že nejen „normální“ (-) enantiomery, ale také „nepřirozené“ (+) enantiomery těchto léků působí jako antagonisté TLR4 (ačkoli (+) -nalmefen byl neaktivní). Protože (+) - naloxon a (+) - naltrexon postrádají afinitu k opioidním receptorům, neblokují účinky opioidních analgetik, a lze je tedy použít k potlačení vedlejších účinků opioidních agonistů zprostředkovaných TLR4, aniž by to mělo vliv na analgezii,[6] ačkoli (+) - naloxon snižuje zesilující účinky opioidních léků.[7] Bylo také zjištěno, že (+) - naloxon je neuroprotektivní,[8][9] a oba (+) - naloxon a (+) - naltrexon jsou samy o sobě účinné při léčbě příznaků neuropatické bolesti na zvířecích modelech.[10][11] Bylo však také zjištěno, že (+) - naloxon snižuje účinky povzbuzující drogy,[12][13] navrhující další opatření nad rámec antagonismu TLR4 (možná jako a sigma receptor antagonista),[14] které by mohly potenciálně vést k nežádoucím vedlejším účinkům nebo lékovým interakcím.

Viz také

Reference

  1. ^ Iijima I, Minamikawa J, Jacobson AE, Brossi A, Rice KC (duben 1978). "Studie v řadě (+) - morfinanů. 5. Syntéza a biologické vlastnosti (+) - naloxonu". Journal of Medicinal Chemistry. 21 (4): 398–400. doi:10.1021 / jm00202a018. PMID  206698.
  2. ^ Wu HE, Thompson J, Sun HS, Terashvili M, Tseng LF (září 2005). „Antianalgesia: stereoselective action of dextro-morphine over levo-morphine on glia in the mouse mícha“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 314 (3): 1101–8. doi:10.1124 / jpet.105.087130. PMID  15901793. S2CID  7190985.
  3. ^ Watkins LR, Hutchinson MR, Rice KC, Maier SF (listopad 2009). „„ Počet “opiátů vyvolané gliové aktivace: zlepšení klinické účinnosti opioidů zaměřením na gliu. Trendy ve farmakologických vědách. 30 (11): 581–91. doi:10.1016 / j.tips.2009.08.002. PMC  2783351. PMID  19762094.
  4. ^ Hutchinson MR, Zhang Y, Shridhar M, Evans JH, Buchanan MM, Zhao TX a kol. (Leden 2010). „Důkazy, že opioidy mohou mít účinky podobné mýtnému receptoru 4 a MD-2“. Mozek, chování a imunita. 24 (1): 83–95. doi:10.1016 / j.bbi.2009.08.004. PMC  2788078. PMID  19679181.
  5. ^ Hutchinson MR, Lewis SS, Coats BD, Rezvani N, Zhang Y, Wieseler JL, et al. (Květen 2010). „Možné zapojení aktivity podobného receptoru 4 / myeloidního diferenciačního faktoru 2 u neaktivních izomerů opioidů způsobuje prozánět páteře a související důsledky chování“. Neurovědy. 167 (3): 880–93. doi:10.1016 / j.neuroscience.2010.02.011. PMC  2854318. PMID  20178837.
  6. ^ Wu HE, Sun HS, Cheng CW, Terashvili M, Tseng LF (listopad 2006). „dextro-naloxon nebo levo-naloxon zvrací útlum morfinové antinocicepce vyvolané lipopolysacharidem v myší míše prostřednictvím neopioidního mechanismu“. Evropský žurnál neurovědy. 24 (9): 2575–80. doi:10.1111 / j.1460-9568.2006.05144.x. PMID  17100845.
  7. ^ Hutchinson MR, Northcutt AL, Hiranita T, Wang X, Lewis SS, Thomas J a kol. (Srpen 2012). „Opioidová aktivace toll-like receptoru 4 přispívá k posílení léku“. The Journal of Neuroscience. 32 (33): 11187–200. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0684-12.2012. PMC  3454463. PMID  22895704.
  8. ^ Liu B, Du L, Hong JS (květen 2000). „Naloxon chrání dopaminergní neurony krysy před zánětlivým poškozením inhibicí aktivace mikroglií a tvorbou superoxidu“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 293 (2): 607–17. PMID  10773035.
  9. ^ Liu Y, Qin L, Wilson BC, An L, Hong JS, Liu B (září 2002). „Inhibice naloxonovými stereoizomery produkce beta-amyloidového peptidu (1-42) vyvolaného superoxidu v mikrogliích a degenerace kortikálních a mezencefalických neuronů“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 302 (3): 1212–9. doi:10.1124 / jpet.102.035956. PMID  12183682. S2CID  42487051.
  10. ^ Hutchinson MR, Zhang Y, Brown K, Coats BD, Shridhar M, Sholar PW a kol. (Červenec 2008). „Nestereoselektivní zvrácení neuropatické bolesti naloxonem a naltrexonem: účast toll-like receptoru 4 (TLR4)“. Evropský žurnál neurovědy. 28 (1): 20–9. doi:10.1111 / j.1460-9568.2008.06321.x. PMC  2588470. PMID  18662331.
  11. ^ Lewis SS, Loram LC, Hutchinson MR, Li CM, Zhang Y, Maier SF a kol. (Květen 2012). „(+) - naloxon, opioidně neaktivní inhibitor signalizace receptoru 4 podobného mýtnému, zvrací více modelů chronické neuropatické bolesti u potkanů“. The Journal of Pain. 13 (5): 498–506. doi:10.1016 / j.jpain.2012.02.005. PMC  3348259. PMID  22520687.
  12. ^ Chatterjie N, Alexander GJ, Sechzer JA, Lieberman KW (červen 1996). "Prevence kokainem vyvolané hyperaktivity naloxonovým izomerem bez aktivity opiátového antagonisty". Neurochemický výzkum. 21 (6): 691–3. doi:10.1007 / BF02527726. PMID  8829141. S2CID  23866510.
  13. ^ Chatterjie N, Sechzer JA, Lieberman KW, Alexander GJ (únor 1998). „Dextro-naloxon působí proti hyperaktivitě vyvolané amfetaminem“. Farmakologie, biochemie a chování. 59 (2): 271–4. doi:10.1016 / S0091-3057 (97) 00528-5. PMID  9476969. S2CID  31087300.
  14. ^ Wu HE, Hong JS, Tseng LF (říjen 2007). „Stereoselektivní účinek (+) - morfinu nad (-) - morfinem při tlumení (-) - morfinu produkovaného antinocicepci prostřednictvím sigma receptoru citlivého na naloxon u myši". European Journal of Pharmacology. 571 (2–3): 145–51. doi:10.1016 / j.ejphar.2007.06.012. PMC  2080825. PMID  17617400.