ZC3HC1 - ZC3HC1

ZC3HC1
Identifikátory
AliasyZC3HC1, NIPA, HSPC216, typ se zinkovým prstem typu C3HC obsahující 1
Externí IDMGI: 1916023 HomoloGene: 32315 Genové karty: ZC3HC1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro ZC3HC1
Genomické umístění pro ZC3HC1
Kapela7q32.2Start130,018,287 bp[1]
Konec130,051,451 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

51530

232679

Ensembl

ENSG00000091732

ENSMUSG00000039130

UniProt

Q86WB0

Q80YV2

RefSeq (mRNA)

NM_001282190
NM_001282191
NM_016478
NM_001363701

NM_172735
NM_001311086

RefSeq (protein)

NP_001269119
NP_001269120
NP_057562
NP_001350630

NP_001298015
NP_766323

Místo (UCSC)Chr 7: 130,02 - 130,05 MbChr 6: 30,37 - 30,39 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Partner jaderné interakce ALK (NIPA), také známý jako protein typu C3HC se zinkovým prstem (ZC3HC1), je a protein že u lidí je kódován ZC3HC1 gen na chromozom 7.[5][6] Je všudypřítomně exprimován v mnoha tkáních a typech buněk, i když je exprimován výlučně v jaderný subcelulární umístění.[7][8] NIPA je skp1 cullin F-box Typ (SCF) ubikvitin E3 ligáza (SCFNIPA) komplexní protein zapojený do regulace vstupu do mitóza.[9] The ZC3HC1 gen také obsahuje jeden z 27 SNP spojené se zvýšeným rizikem ischemická choroba srdeční.[10]

Struktura

Gen

The ZC3HC1 Gen leží na chromozomu 7 v pásmu 7q32.2 a zahrnuje 14 exony.[6]

Protein

NIPA je 60-kDa E3 ligáza, která obsahuje jeden typ C3HC zinkový prst a jeden region podobný F-boxu.[11][12][13] Navíc 50-zbytek oblast (aminokyseliny 352-402) ve své C-terminál slouží jako signál jaderné translokace (NLS sekvence), zatímco 96-zbytková oblast (aminokyseliny 306-402) je navržena tak, aby sloužila jako doména vázající fosfotyrosin.[9][11] NIPA je jednou složkou jaderného komplexu SCFNIPA a bylo prokázáno, že fosforylace NIPA na třech serinových zbytcích, Ser-354, Ser-359 a Ser-395, inaktivuje komplex jako celek.[9]

Funkce

NIPA je široce exprimován v lidských tkáních, s nejvyšší expresí v srdci, kosterním svalu a varlatech.[11] Jedná se o lidský protein F-box, který definuje SCF -typ ubikvitin E3 ligáza, jejíž tvorba je regulována fosforylací NIPA závislou na buněčném cyklu. Cyklin B1, podstatné při vstupu do mitóza, je zaměřen SCFNIPA v mezifázi. Fosforylace NIPA se vyskytuje v Fáze G2, má za následek disociaci NIPA z jádra SCF a ukázalo se, že je zásadní pro správný přechod G2 / M.[8] Oscilační ubikvitinace jaderného cyklinu B1 poháněného komplexem SCFNIPA přispívá k načasování mitotického vstupu.[9][14] NIPA také údajně zpožďuje apoptóza a pro tuto antiapoptotickou funkci je nutná lokalizace NIPA.[11]

Modelové organismy

Modelové organismy byly použity při studiu funkce ZC3HC1. Podmíněný knockout myš linka, tzv Zc3hc1tm1a (KOMP) Wtsi[28][29] byl vygenerován jako součást International Knockout Mouse Consortium program - vysoce výkonný projekt mutageneze pro generování a distribuci zvířecích modelů nemocí zainteresovaným vědcům.[30][31][32]

Samci a samice prošli standardizací fenotypová obrazovka k určení účinků vypuštění.[26][33] Bylo provedeno 22 testů mutant byly pozorovány myši a jedenáct významných abnormalit.[26] Méně, než se očekávalo homozygotní mutant myši byly identifikovány v odstavení. Mutanti se zdají být neplodní, měli sníženou vertikální aktivitu v otevřeném poli, sníženou hmotnost svalové hmoty, snížený počet žeber a sníženou zralost B buňka číslo. Muži také měli sníženou tělesnou hmotnost, neobvyklé držení těla a atypické chování nepřímá kalorimetrie data. Ženy také měly abnormálně krátký čenich a atypické hematologické parametry.[26]

Klinický význam

U lidí se NIPA podílí na kardiovaskulárních onemocněních studiemi genomové asociace (GWAS). Konkrétně bylo prokázáno, že polymorfismus jednoho nukleotidu (SNP) nacházející se v ZC3HC1 předpovídá onemocnění koronárních tepen.[34][35] Tato předpověď se jeví jako nezávislá na tradičních rizikových faktorech pro kardiovaskulární onemocnění, jako jsou vysoká hladina cholesterolu, vysoký krevní tlak, obezita, kouření a diabetes mellitus, které jsou primárním cílem současné léčby ischemické choroby srdeční. Studium funkce tohoto genu proto může identifikovat nové cesty přispívající k onemocnění koronárních tepen, které vedou k vývoji nových terapeutik.

Klinický marker

Na lokusu 7q32.2 spojeném s onemocněním koronárních tepen je s rizikem onemocnění koronární arterie spojen pouze jeden SNP (rs11556924), přičemž v silné vazebné nerovnováze nejsou žádné další varianty. Rs11556924 SNP v genu ZC3HC1 vede k polymorfismu arginin-histidinu na aminokyselinovém zbytku 363 v NIPA.[36] Kromě toho byl rs11556924 také spojován se změnou tloušťky karotidového intima-media u pacientů s revmatoidní artritidou[37] a se změněným rizikem fibrilace síní.[38]

Studie skóre genetického rizika multi-lokusu založená na kombinaci 27 lokusů, včetně genu ZC3HC1, navíc identifikovala jedince se zvýšeným rizikem jak příhodných, tak opakovaných příhod onemocnění ischemické choroby srdeční, stejně jako zvýšený klinický přínos léčby statiny. Studie byla založena na komunitní kohortní studii (Malmova dieta a rakovina) a čtyřech dalších randomizovaných kontrolovaných studiích kohort primární prevence (JUPITER a ASCOT) a kohort sekundární prevence (CARE a PROVE IT-TIMI 22).[10]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000091732 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000039130 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Zhang QH, Ye M, Wu XY, Ren SX, Zhao M, Zhao CJ, Fu G, Shen Y, Fan HY, Lu G, Zhong M, Xu XR, Han ZG, Zhang JW, Tao J, Huang QH, Zhou J , Hu GX, Gu J, Chen SJ, Chen Z (říjen 2000). „Klonování a funkční analýza cDNA s otevřenými čtecími rámci pro 300 dříve nedefinovaných genů exprimovaných v CD34 + hematopoetických kmenových / progenitorových buňkách“. Výzkum genomu. 10 (10): 1546–60. doi:10,1101 / gr. 140200. PMC  310934. PMID  11042152.
  6. ^ A b „Entrez Gene: ZC3HC1 zinkový prst, typ C3HC obsahující 1“.
  7. ^ „BioGPS - váš systém Gene Portal“. biogps.org. Citováno 2016-10-11.
  8. ^ A b Bassermann F, von Klitzing C, Münch S, Bai RY, Kawaguchi H, Morris SW, Peschel C, Duyster J (červenec 2005). „NIPA definuje savčí E3 ligázu typu SCF, která reguluje mitotický vstup“. Buňka. 122 (1): 45–57. doi:10.1016 / j.cell.2005.04.034. PMID  16009132. S2CID  16122567.
  9. ^ A b C d Bassermann F, von Klitzing C, Illert AL, Münch S, Morris SW, Pagano M, Peschel C, Duyster J (červen 2007). „Vícemístná fosforylace partnera nukleární interakce ALK (NIPA) na G2 / M zahrnuje cyklin B1 / Cdk1“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (22): 15965–72. doi:10,1074 / jbc.M610819200. PMID  17389604.
  10. ^ A b Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Červen 2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. PMC  4608367. PMID  25748612.
  11. ^ A b C d Ouyang T, Bai RY, Bassermann F, von Klitzing C, Klumpen S, Miething C, Morris SW, Peschel C, Duyster J (srpen 2003). „Identifikace a charakterizace nukleárně interagujícího partnera kinázy anaplastického lymfomu (NIPA)“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (32): 30028–36. doi:10,1074 / jbc.M300883200. PMID  12748172.
  12. ^ Kunnas T, Nikkari ST (srpen 2015). „Asociace zinkového prstu, typ C3HC obsahující 1 (ZC3HC1) rs11556924 genetická varianta s hypertenzí ve finské populaci, studie TAMRISK“. Lék. 94 (32): e1221. doi:10.1097 / MD.0000000000001221. PMC  4616712. PMID  26266351.
  13. ^ „ZC3HC1 - partner ALK interagující s jadernou energií - Homo sapiens (člověk) - gen a protein ZC3HC1“. www.uniprot.org. Citováno 2016-10-11.
  14. ^ Bassermann F, Peschel C, Duyster J (listopad 2005). „Mitotický vstup: otázka oscilační destrukce“. Buněčný cyklus. 4 (11): 1515–7. doi:10,4161 / cc.4.11.2192. PMID  16258267.
  15. ^ "Údaje o tělesné hmotnosti pro Zc3hc1". Wellcome Trust Sanger Institute.
  16. ^ „Data úzkosti pro Zc3hc1“. Wellcome Trust Sanger Institute.
  17. ^ „Neurologická data hodnocení pro Zc3hc1“. Wellcome Trust Sanger Institute.
  18. ^ „Dysmorfologická data pro Zc3hc1“. Wellcome Trust Sanger Institute.
  19. ^ „Data nepřímé kalorimetrie pro Zc3hc1“. Wellcome Trust Sanger Institute.
  20. ^ „Data DEXA pro Zc3hc1“. Wellcome Trust Sanger Institute.
  21. ^ "Radiografická data pro Zc3hc1". Wellcome Trust Sanger Institute.
  22. ^ "Hematologická data pro Zc3hc1". Wellcome Trust Sanger Institute.
  23. ^ „Data lymfocytů v periferní krvi pro Zc3hc1“. Wellcome Trust Sanger Institute.
  24. ^ "Salmonella data infekce pro Zc3hc1 ". Wellcome Trust Sanger Institute.
  25. ^ "Citrobacter data infekce pro Zc3hc1 ". Wellcome Trust Sanger Institute.
  26. ^ A b C d Gerdin AK (2010). „Genetický program Sanger Mouse: Vysoce výkonná charakterizace knockoutovaných myší“. Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  27. ^ Portál myších zdrojů Wellcome Trust Sanger Institute.
  28. ^ „International Knockout Mouse Consortium“.
  29. ^ "Myší genomová informatika".
  30. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, Mujica AO, Thomas M, Harrow J, Cox T, Jackson D, Severin J, Biggs P, Fu J, Nefedov M, de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A (červen 2011). „Podmíněný knockoutový zdroj pro celogenomové studium funkce myšího genu“. Příroda. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038 / příroda10163. PMC  3572410. PMID  21677750.
  31. ^ Dolgin E (červen 2011). „Knihovna myší je vyřazena“. Příroda. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038 / 474262a. PMID  21677718.
  32. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (leden 2007). "Myš ze všech důvodů". Buňka. 128 (1): 9–13. doi:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID  17218247. S2CID  18872015.
  33. ^ van der Weyden L, White JK, Adams DJ, Logan DW (2011). „Sada nástrojů pro genetiku myší: odhalení funkce a mechanismu“. Genome Biology. 12 (6): 224. doi:10.1186 / gb-2011-12-6-224. PMC  3218837. PMID  21722353.
  34. ^ Jones PD, Kaiser MA, Ghaderi Najafabadi M, McVey DG, Beveridge AJ, Schofield CL, Samani NJ, Webb TR (červenec 2016). „Varianta kódování spojená s onemocněním koronárních tepen u zinkového prstu typu C3HC obsahujícího 1 (ZC3HC1) ovlivňuje regulaci buněčného cyklu“. The Journal of Biological Chemistry. 291 (31): 16318–27. doi:10,1074 / jbc.M116.734020. PMC  4965579. PMID  27226629.
  35. ^ Jones PD, Kaiser MA, Ghaderi Najafabadi M, McVey DG, Beveridge AJ, Schofield CL, Samani NJ, Webb TR (červenec 2016). „Varianta kódování spojená s onemocněním koronárních tepen u zinkového prstu typu C3HC obsahujícího 1 (ZC3HC1) ovlivňuje regulaci buněčného cyklu“. The Journal of Biological Chemistry. 291 (31): 16318–27. doi:10,1074 / jbc.M116,734020. PMC  4965579. PMID  27226629.
  36. ^ Bassermann F, von Klitzing C, Münch S, et al. (Červenec 2005). „NIPA definuje savčí E3 ligázu typu SCF, která reguluje mitotický vstup“. Buňka. 122 (1): 45–57. doi:10.1016 / j.cell.2005.04.034. PMID  16009132. S2CID  16122567.
  37. ^ López-Mejías R, Žánr F, García-Bermúdez M, Corrales A, González-Juanatey C, Llorca J, Miranda-Filloy JA, Rueda-Gotor J, Blanco R, Castañeda S, Martín J, González-Gay MA (2013- 01-01). „Polymorfismus rs11556924 ZC3HC1 je spojen se zvýšenou tloušťkou karotické intimy-media u pacientů s revmatoidní artritidou“. Výzkum a terapie artritidy. 15 (5): R152. doi:10.1186 / ar4335. PMC  3978706. PMID  24286297.
  38. ^ Yamase Y, Kato K, Horibe H, Ueyama C, Fujimaki T, Oguri M, Arai M, Watanabe S, Murohara T, Yamada Y (únor 2016). „Sdružení genetických variant s fibrilací síní“. Biomedicínské zprávy. 4 (2): 178–182. doi:10.3892 / br.2015.551. PMC  4734142. PMID  26893834.

Další čtení