XB130 - XB130
XB130 (také známý jako AFAP1L2) je cytosol adaptační protein a signální transdukce prostředník. XB130 reguluje buněčnou proliferaci, přežití buněk, motilitu buněk a genová exprese. XB130 je velmi podobný AFAP a je proto známý jako protein 1 podobný 1 s aktinovými vlákny (AFAP1L2). XB130 je substrát a regulátor vícenásobné tyrosinkinázou zprostředkované signalizace. XB130 je vysoce vyjádřen v Štítná žláza a slezina.
Molekulární struktura
Gen XB130 je lokalizován na lidském chromozomu 10q25.3 a kóduje 818 aminokyselinový protein. Má molekulovou hmotnost přibližně 130 kDa a je strukturně podobný proteinu spojenému s aktinovými vlákny (AFAP ) a je tedy známý jako AFAP1L2.[5] Několik tyrosinových fosforylačních míst a sekvence bohatá na prolin jsou zahrnuty v N-terminál oblast XB130, která jí umožňuje interagovat a aktivovat proteiny obsahující c-Src, stejně jako se vázat na p85a PI3K. Dva pleckstrin-homologické domény jsou umístěny ve střední části a dávají XB130 schopnost vázat lipidy. The C-terminál Oblast obsahuje doménu coiled-coil, která sdílí částečnou podobnost s AFAP leucinový zip doména.[6] Pro roli XB130 v něm jsou vyžadovány C-koncové i N-koncové oblasti XB130 přemístění do lamellipodia.[7] Přes strukturální podobnost XB130 s AFAP se XB130 nechová jako protein spojený s aktinovými vlákny. Aktin-vazebné místo přítomné v AFAP je pouze částečně přítomné v XB130.
Funkce
Role v buněčném cyklu a přežití
Bylo prokázáno, že XB130 hraje roli v buněčné proliferaci a přežití prostřednictvím regulace PI3K /Akt signální dráha. Když je fosforylován tyrosin, má XB130 schopnost interagovat s podjednotkou p85ɑ PI3K prostřednictvím SH2 domény.[7] Tato interakce vede k následné aktivaci Akt, buněčné proliferaci a přežití buněk. Aktivovaný Akt podporuje přežití buněk a progresi buněčného cyklu do fosforylační a deaktivovat p21 Cip1 / WAF1, p27 Kip1 a GSK3β, stejně jako inhibuje apoptóza prevencí štěpení kaspáza-8 a kaspáza-9, které se podílejí na vnějších a vnitřních drahách buněčná smrt, resp.[8]> Alternativně, když je výraz XB130 potlačen in vitroAkt fosforylace, a proto se aktivace významně sníží. To zase vede k zastavení buněčného cyklu ve fázi G1 / S a urychlení apoptózy.[9]
Role v buněčné motilitě a invazi
V době cytoskeletální přeskupení, proces vyžadovaný pro buňku pohyblivost, XB130 se přemisťuje na periferii buňky. XB130 vykazuje vysokou afinitu k periferním zařízením F-aktin struktury, jako je lamellipodium. The přemístění XB130 na periferii buněk je zvláště důležitý z hlediska jeho potenciálu ovlivňovat migraci buněk a metastáza.[7]
Role v genové expresi
Úroveň exprese XB130 ovlivňuje expresi více genů souvisejících s buněčnou proliferací a přežitím,[10] a mikroRNA miR-33a, 149a a 193a-3p, které všechny vykazují tumor potlačující funkci v buňkách rakoviny štítné žlázy.[11]
Role v zánětu
XB130 zprostředkovaný c-Src vazba a aktivace se zvyšuje Interleukin-8 (IL-8), chemokin produkovaný buňkami plicního epitelu, který obsahuje AP-1 a vazebná místa pro transkripční faktor SRE. Tato vazebná místa mohou být aktivována downregulací exprese XB130 a vést ke snížení produkce IL-8 v plicních buňkách.[5]
Interakce
Je známo, že XB130 (gen) komunikovat s
- SH2 doména z Src
- SH3 doména Src
- c-Src
- podjednotka p85a PI3K
- RET / PTC
- Proteiny aktivující GTPázu (MEZERA)
- Fosfolipáza C. -gamma (PLC-γ)
Klinický význam
Adaptační proteiny hrají důležitou roli jako molekulární lešení pro zprostředkování transportu a interakce různých proteinů, a proto se velmi podílejí na signální transdukci.[5] Deregulace adaptačních proteinů velmi souvisí s abnormalitami buněčných funkcí a mnoho adaptačních proteinů je u nádorů často nadměrně exprimováno. Klinické studie týkající se úrovně exprese a vzorce XB130 v různých lidských nádorech ukazují, že exprese XB130 je regulována ve štítné žláze [10] a rakovina trávicího traktu[12][13][14] a měkké tkáně nádory.[15] Úroveň exprese XB130 byla významně vyšší u normální a benigní léze než u papilární a anaplastický / ostrovní karcinom.[10] Prostřednictvím studií o mnoha rakovinách zažívacího traktu byla prokázána onkogenní role XB130. Exprese XB130 významně koreluje s dobou přežití a obdobím bez onemocnění v rakovina žaludku pacientů.[12] XB130 byl identifikován jako potenciál kolorektální karcinom markery.[13] Hladina proteinu XB130 byla zvýšena v dlaždicovém karcinomu lidského jícnu.[14] Kromě toho byl XB130 vybrán jako jeden ze šesti vysoce exprimovaných genů souvisejících s lokální agresivitou nádorů měkkých tkání v souboru 102 reprezentativních vzorků nádorů.[15] Tato zjištění naznačují, že XB130 může být zapojen do tumorigeneze a že XB130 je potenciální diagnostika biomarker a terapeutický cíl pro rakovinu.
Objev
Tento adaptační protein byl objeven během molekulárního klonování proteinu spojeného s lidským aktinovým filamentem (AFAP1) ve Latner Thoracic Surgery Research Laboratories Toronto, Ontario, Kanada. Molekula je pojmenována XB130 podle vedoucího technika Xiaohui Bai a molekulární hmotnosti proteinu. Bylo zjištěno, že tento protein má vysokou sekvenční identitu s AFAP1, tedy jeho název AFAP1L2.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000169129 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025083 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C Zhang R, Zhang J, Wu Q, Meng F, Liu C (2016). „XB130: Nový adaptační protein v signální transdukci rakoviny“. Biomedicínské zprávy. 4 (3): 300–306. doi:10.3892 / br.2016.588. PMC 4774376. PMID 26998266.
- ^ Snyder BN, Cho Y, Qian Y, Coad JE, Flynn DC, Cunnick JM (2011). „AFAP1L1 je nový adaptační protein z rodiny AFAP, který interaguje s cortactinem a lokalizuje se na invadosomy“. European Journal of Cell Biology. 90 (5): 376–89. doi:10.1016 / j.ejcb.2010.11.016. PMC 3085893. PMID 21333378.
- ^ A b C Lodyga M, Bai XH, Kapus A, Liu M (2010). „Adaptační protein XB130 je Rac-kontrolovaná složka lamellipodia, která reguluje buněčnou motilitu a invazi“. Journal of Cell Science. 123 (Pt 23): 4156–69. doi:10.1242 / jcs.071050. PMID 21084565.
- ^ Shiozaki A, Shen-Tu G, Bai X, Iitaka D, De Falco V, Santoro M, Keshavjee S, Liu M (2012). „XB130 zprostředkovává proliferaci a přežití rakovinných buněk prostřednictvím několika signálních událostí po proudu od Akt“. PLOS ONE. 7 (8): e43646. doi:10.1371 / journal.pone.0043646. PMC 3426539. PMID 22928011.
- ^ Saini KS, Loi S, de Azambuja E, Metzger-Filho O, Saini ML, Ignatiadis M, Dancey JE, Piccart-Gebhart MJ (2013). „Cílení na dráhy PI3K / AKT / mTOR a Raf / MEK / ERK při léčbě rakoviny prsu“. Recenze léčby rakoviny. 39 (8): 935–46. doi:10.1016 / j.ctrv.2013.03.009. PMID 23643661.
- ^ A b C Shiozaki A, Lodyga M, Bai XH, Nadesalingam J, Oyaizu T, Winer D, Asa SL, Keshavjee S, Liu M (2011). „XB130, nový adaptační protein, podporuje růst nádorů štítné žlázy“. American Journal of Pathology. 178 (1): 391–401. doi:10.1016 / j.ajpath.2010.11.024. PMC 3070596. PMID 21224076.
- ^ Takeshita H, Shiozaki A, Bai XH, Iitaka D, Kim H, Yang BB, Keshavjee S, Liu M (2013). „XB130, nový adaptorový protein, reguluje expresi tumor-supresivních mikroRNA v rakovinných buňkách“. PLOS ONE. 8 (3): e59057. doi:10.1371 / journal.pone.0059057. PMC 3602428. PMID 23527086.
- ^ A b Shi M, Huang W, Lin L, Zheng D, Zuo Q, Wang L, Wang N, Wu Y, Liao Y, Liao W (2012). „Umlčení XB130 je spojeno s prognózou i chemosenzitivitou rakoviny žaludku“. PLOS ONE. 7 (8): e41660. doi:10.1371 / journal.pone.0041660. PMC 3426513. PMID 22927913.
- ^ A b Emaduddin M, Edelmann MJ, Kessler BM, Feller SM (2008). „Odin (ANKS1A) je cíl kinázy rodiny Src v buňkách kolorektálního karcinomu“. Buněčná komunikace a signalizace. 6: 7. doi:10.1186 / 1478-811X-6-7. PMC 2584000. PMID 18844995.
- ^ A b Shiozaki A, Kosuga T, Ichikawa D, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Iitaka D, Nakashima S, Shimizu H, Ishimoto T, Kitagawa M, Nakou Y, Kishimoto M, Liu M, Otsuji E (2013). "XB130 jako nezávislý prognostický faktor u lidského karcinomu dlaždicových buněk jícnu". Annals of Surgical Oncology. 20 (9): 3140–50. doi:10,1245 / s10434-012-2474-4. PMID 22805860. S2CID 10246459.
- ^ A b Cunha IW, Carvalho KC, Martins WK, Marques SM, Muto NH, Falzoni R, Rocha RM, Aguiar S, Simoes AC, Fahham L, Neves EJ, Soares FA, Reis LF (2010). „Identifikace genů spojených s lokální agresivitou a metastatickým chováním u nádorů měkkých tkání“. Translační onkologie. 3 (1): 23–32. doi:10,1593 / tlo.09166. PMC 2822450. PMID 20165692.