Twinkle (protein) - Twinkle (protein)
Třpytivý protein také známý jako Twinkle mtDNA helikáza je mitochondriální protein že u lidí je kódováno TWNK gen (také známý jako C10orf2 nebo PEO1) umístěné v dlouhém rameni chromozomu 10 (10q24.31).[5][6][7][8][9]
Twinkle je mitochondriální protein se strukturní podobností s fágem T7 primáza / helikáza (GP4) a další hexamerické kruhové helikázy. Třpytivý protein se kolokalizuje s mtDNA v mitochondriálních nukleoidech a jeho název je odvozen od neobvyklého lokalizačního vzoru připomínajícího třpytivé hvězdy.[5][8] Homolog (B5X582) se nachází v Arabidopsis thaliana chloroplasty a mitochondrie.[10]
Objev
V roce 2001 byl tým schopen identifikovat gen C10orf2 a pojmenoval jej zářivý díky jeho lokalizačnímu vzoru, který připomíná zářivé hvězdy.[11] Předpokládaná hlavní funkce zajiskření je důležitá pro celoživotní regulaci lidské mtDNA. Gen je exprimován ve vysokých úrovních v kosterních svalech.[11] Gen kóduje protein, který má celou délku 684 jednotek aminokyselin. Třpytivý protein se skládá ze 3 funkčních domén: doména 5-primázy, oblast linkeru a oblast helikázy. Linkerové a helikázové oblasti jsou zapojeny do většiny patogenních mutací.[11]
Funkce
Gen TWNK vytváří dva proteiny, Twinkle a Twinky. Proteiny Twinkle a Twinky se nacházejí v mitochondrie.[9] Každá mitochondriální obsahuje malé množství DNA známé jako mitochondriální DNA (mtDNA). Twinkle protein se podílí na produkci mtDNA tím, že funguje jako DNA závislá na adeninu a nukleotidech helikáza, enzym, který se váže na DNA a dočasně odvíjí dvojitou šroubovici molekuly DNA, aby se mohl replikovat.[9] Slouží také jako primázy schopný zahájit replikaci DNA.
Fungují jako hexamerní nebo heptamerní DNA helikázy, které odvíjejí dvouvláknová DNA ve směru 5 'až 3' v krátkých segmentech. Proteiny se uvolní jednovláknový mitochondriální protein vázající DNA a mtDNA polymeráza gama. Tyto enzymy fungují podobně jako Fág T7 helikáza (gp4); Twinkle a / nebo Twinky jsou však schopné jak odvíjet, tak rekombinovat DNA, což z nich dělá bifunkční helikázy.
Mezi jejich funkce jako helikázy patří vazba jednovláknové DNA (ssDNA) a dvouvláknové DNA (dsDNA) a katalyzování odvíjení DNA. Energie potřebná pro odvíjení DNA je dodávána hydrolýzou ATP na ADP. Při vazbě na ssDNA nebo dsDNA má různé vazebné afinity pro každé ze svých specifických vazebných míst.
Sdružení nemocí
Mutace vyskytující se na genu TWNK jsou spojeny se zdravotními podmínkami, jako je Perraultův syndrom, spektrum neuropatie ataxie, spinocerebelární ataxie s infantilním nástupem a nejprominentnější progresivní externí oftalmoplegie.[9]
Jedna z nejznámějších mutací tohoto genu je spojena s infantilní nástup spinocerebelární ataxie nebo IOSCA.[12] IOSCA je a neurodegenerativní onemocnění, jehož příznaky se objevují u dětí po jednom roce věku. Mezi příznaky této nemoci patří ataxie, sval hypertonie, ztráta reflexů hlubokých šlach a atetóza a později v životě dítěte ztráta sluchu, psychotické chování, ataxie senzorických axonálních neutrofilů a další problémy s neurologickým vývojem.[13] Před dosažením jednoho roku se dítě vyvíjí normálně a poté začne mít neurologické deficity.[13]
Klinický význam
Gen Twinkle je důležitý protein, který se podílí na syntéze a udržování mtDNA. Gen se nachází v mitochondriální matrici a mitochondriálních nukleotidech. Twinkle protein slouží jako mitochondriální DNA helikáza, která se váže na DNA a pomáhá odvíjet dvojitou šroubovici molekul DNA. Tím je umožněno odvíjení dvojité šroubovice replikace mtDNA. Jakákoli forma mutace ve třpytivém proteinu může vést k onemocnění mtDNA. Nemoc lze rozdělit do dvou skupin. První kategorie zahrnuje onemocnění, které zhoršuje respirační funkci v důsledku primární mutace mtDNA. Druhá kategorie je obvykle známá jako udržovací onemocnění mtDNA. Příčinou onemocnění udržujících mtDNA je dysfunkce replikačního a udržovacího aparátu mtDNA, programovaného jadernými geny. Infantilní nástup spinocerebelární ataxie (IOSCA) a progresivní vnější oftalmoplegie (PEO) jsou spojeny s více delecemi mtDNA. PEO u lidí a většiny savců je spojena s poruchou oka, která zahrnuje individuální postupnou ztrátu schopnosti hýbat očima i obočím. Bylo prokázáno, že tyto poruchy se v poslední době vyskytují v populaci s předpokládaným nárůstem frekvencí jedné mutace.
Transgenní myši exprimující lidské mutace PEO pacientů mají progresivní poruchu dýchacího řetězce v důsledku akumulace mtDNA delece, ale nevykazují žádné známky předčasného stárnutí.[14]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000107815 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000025209 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Spelbrink JN, Li FY, Tiranti V, Nikali K, Yuan QP, Tariq M a kol. (Červenec 2001). „Lidské mitochondriální delece DNA spojené s mutacemi v genu kódujícím Twinkle, protein podobný fágu T7, který je podobný 4, lokalizovaný v mitochondriích“. Genetika přírody. 28 (3): 223–31. doi:10.1038/90058. PMID 11431692. S2CID 22237030.
- ^ Leipe DD, Aravind L, Grishin NV, Koonin EV (leden 2000). „Bakteriální replikativní helikáza DnaB se vyvinula z duplikace RecA“. Výzkum genomu. 10 (1): 5–16. doi:10.1101 / gr. 10.1.5 (neaktivní 12. 10. 2020). PMID 10645945.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
- ^ Nikali K, Suomalainen A, Saharinen J, Kuokkanen M, Spelbrink JN, Lönnqvist T, Peltonen L (říjen 2005). „Infantilní nástup spinocerebelární ataxie je způsoben recesivními mutacemi v mitochondriálních proteinech Twinkle and Twinky“. Lidská molekulární genetika. 14 (20): 2981–90. doi:10,1093 / hmg / ddi328. PMID 16135556.
- ^ A b „Entrez Gene: PEO1 progresivní externí oftalmoplegie 1“.
- ^ A b C d "TWNK gen". Genetická domácí reference.
- ^ Diray-Arce, J; Liu, B; Cupp, JD; Hunt, T; Nielsen, BL (4. března 2013). „Gen Arabidopsis At1g30680 kóduje homolog k proteinu fágu T7 gp4, který má aktivity DNA primázy i DNA helikázy“. Biologie rostlin BMC. 13: 36. doi:10.1186/1471-2229-13-36. PMC 3610141. PMID 23452619.
- ^ A b C Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): TWINKLE mtDNA HELICASE; TWNK - 606075
- ^ "TWNK twinkle mtDNA helikáza [Homo sapiens (člověk)] - gen". NCBI.
- ^ A b Lönnqvist T (2016). „Infantilní počáteční spinocerebelární ataxie (IOSCA)“. Adam Adam, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). GeneReviews. 171–178. PMID 20301746.
- ^ Tyynismaa H, Mjosund KP, Wanrooij S, Lappalainen I, Ylikallio E, Jalanko A, Spelbrink JN, Paetau A, Suomalainen A (2005). „Mutantní mitochondriální helikáza Twinkle způsobuje několik delecí mtDNA a mitochondriální onemocnění s pozdním nástupem u myší“. Proc Natl Acad Sci U S A. 102 (49): 17687–92. Bibcode:2005PNAS..10217687T. doi:10.1073 / pnas.0505551102. PMC 1308896. PMID 16301523.
Další čtení
- Suomalainen A, Kaukonen J, Amati P, Timonen R, Haltia M, Weissenbach J, Zeviani M, Somer H, Peltonen L (únor 1995). "Autosomální lokus predisponující k delecím mitochondriální DNA". Genetika přírody. 9 (2): 146–51. doi:10.1038 / ng0295-146. PMID 7719341. S2CID 32160642.
- Hirano M, DiMauro S (prosinec 2001). „ANT1, Twinkle, POLG a TP: nové geny nám otevírají oči pro oftalmoplegii“. Neurologie. 57 (12): 2163–5. doi:10.1212 / mnn.57.12.2163. PMID 11756592. S2CID 42784334.
- Lewis S, Hutchison W, Thyagarajan D, Dahl HH (září 2002). "Klinické a molekulární rysy adPEO způsobené mutacemi v genu Twinkle". Časopis neurologických věd. 201 (1–2): 39–44. doi:10.1016 / S0022-510X (02) 00190-9. PMID 12163192. S2CID 44270654.
- Arenas J, Briem E, Dahl H, Hutchison W, Lewis S, Martin MA, Spelbrink H, Tiranti V, Jacobs H, Zeviani M (únor 2003). Msgstr "Mutace V368i ve Twinkle se nesegreguje s AdPEO". Annals of Neurology. 53 (2): 278. doi:10,1002 / analog. 10430. PMID 12557300. S2CID 12656289.
- Garrido N, Griparic L, Jokitalo E, Wartiovaara J, van der Bliek AM, Spelbrink JN (duben 2003). "Složení a dynamika lidských mitochondriálních nukleoidů". Molekulární biologie buňky. 14 (4): 1583–96. doi:10,1091 / MBE E02-07-0399. PMC 153124. PMID 12686611.
- Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M (duben 2003). „Mutace ANT1, Twinkle a POLG1 ve sporadické progresivní externí oftalmoplegii (PEO)“. Neurologie. 60 (8): 1354–6. doi:10.1212 / 01.wnl.0000056088.09408.3c. PMID 12707443. S2CID 31209510.
- Van Goethem G, Löfgren A, Dermaut B, Ceuterick C, Martin JJ, Van Broeckhoven C (srpen 2003). „Digenická progresivní externí oftalmoplegie u sporadických pacientů: recesivní mutace v POLG a C10orf2 / Twinkle“. Lidská mutace. 22 (2): 175–6. doi:10,1002 / humu.10246. PMID 12872260. S2CID 35604757.
- Deschauer M, Kiefer R, Blakely EL, He L, Zierz S, Turnbull DM, Taylor RW (září 2003). "Nová mutace genu Twinkle v autosomálně dominantní progresivní externí oftalmoplegii". Neuromuskulární poruchy. 13 (7–8): 568–72. doi:10.1016 / S0960-8966 (03) 00071-3. PMID 12921794. S2CID 23020569.
- Korhonen JA, Gaspari M, Falkenberg M (Prosinec 2003). „TWINKLE má aktivitu 5 '-> 3' DNA helikázy a je specificky stimulován mitochondriálním jednořetězcovým proteinem vázajícím DNA". The Journal of Biological Chemistry. 278 (49): 48627–32. doi:10,1074 / jbc.M306981200. PMID 12975372. S2CID 12598297.
- Korhonen JA, Pham XH, Pellegrini M, Falkenberg M (červen 2004). "Rekonstituce minimálního mtDNA replisomu in vitro". Časopis EMBO. 23 (12): 2423–9. doi:10.1038 / sj.emboj.7600257. PMC 423294. PMID 15167897.
- Wanrooij S, Luoma P, van Goethem G, van Broeckhoven C, Suomalainen A, Spelbrink JN (2004). „Vady Twinkle a POLG zvyšují na věku závislou akumulaci mutací v kontrolní oblasti mtDNA“. Výzkum nukleových kyselin. 32 (10): 3053–64. doi:10.1093 / nar / gkh634. PMC 434440. PMID 15181170.
- Tyynismaa H, Sembongi H, Bokori-Brown M, Granycome C, Ashley N, Poulton J, Jalanko A, Spelbrink JN, Holt IJ, Suomalainen A (prosinec 2004). "Twinkle helicase je nezbytná pro údržbu mtDNA a reguluje počet kopií mtDNA". Lidská molekulární genetika. 13 (24): 3219–27. doi:10,1093 / hmg / ddh342. PMID 15509589.
- Hudson G, Deschauer M, Busse K, Zierz S, Chinnery PF (leden 2005). „Senzorická ataxická neuropatie způsobená novou mutací C10Orf2 s pravděpodobným mozaikovým zárodkem“. Neurologie. 64 (2): 371–3. doi:10.1212 / 01.WNL.0000149767.51152,83. PMID 15668446. S2CID 36540686.
- Ziebarth TD, Farr CL, Kaguni LS (duben 2007). "Modulární architektura hexamerní lidské mitochondriální DNA helikázy". Journal of Molecular Biology. 367 (5): 1382–91. doi:10.1016 / j.jmb.2007.01.079. PMC 2711006. PMID 17324440.
- Baloh RH, Salavaggione E, Milbrandt J, Pestronk A (červenec 2007). "Familiární parkinsonismus a oftalmoplegie z mutace v mitochondriální DNA helikáza bliká". Archivy neurologie. 64 (7): 998–1000. doi:10.1001 / archneur.64.7.998. PMID 17620490.
- Sarzi E, Goffart S, Serre V, Chrétien D, Slama A, Munnich A, Spelbrink JN, Rötig A (prosinec 2007). "Twinkle helicase (PEO1) genová mutace způsobuje vyčerpání mitochondriální DNA". Annals of Neurology. 62 (6): 579–87. doi:10.1002 / ana.21207. PMID 17722119. S2CID 30878068.
- Ołdak M, Oziębło D, Pollak A, Stępniak I, Lazniewski M, Lechowicz U, Kochanek K, Furmanek M, Tacikowska G, Plewczynski D, Wolak T, Płoski R, Skarżyński H (únor 2017). „Nové neuro-audiologické nálezy a další důkazy o zapojení TWNK do Perraultova syndromu“. Journal of Translational Medicine. 15 (1): 25. doi:10.1186 / s12967-017-1129-4. PMC 5299684. PMID 28178980.