TP53BP2 - TP53BP2 - Wikipedia

TP53BP2
Protein TP53BP2 PDB 1ycs.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTP53BP2, 53BP2, ASPP2, BBP, P53BP2, PPP1R13A, nádorový protein p53 vázající protein 2
Externí IDOMIM: 602143 MGI: 2138319 HomoloGene: 3959 Genové karty: TP53BP2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomické umístění pro TP53BP2
Genomické umístění pro TP53BP2
Kapela1q41Start223,779,893 bp[1]
Konec223,845,954 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TP53BP2 203120 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7159

209456

Ensembl

ENSG00000143514

ENSMUSG00000026510

UniProt

Q13625

Q8CG79

RefSeq (mRNA)

NM_001031685
NM_005426

NM_173378

RefSeq (protein)

NP_001026855
NP_005417

NP_775554

Místo (UCSC)Chr 1: 223,78 - 223,85 MbChr 1: 182,41 - 182,46 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Stimulace apoptózy proteinu p53 2 (ASPP2) také známý jako Protein vázající Bcl2 (Bbp) a tumor supresorový protein vázající p53 2 (p53BP2) je a protein že u lidí je kódován TP53BP2 gen.[5][6][7] Pro tento gen bylo nalezeno několik variant transkriptu kódujících různé izoformy.

Nomenklatura

ASPP2 (aminokyselinové zbytky 600 - 1128) byl původně identifikován jako 53BP2 (protein vázající p53 2) v kvasnice dva hybridní obrazovka pomocí p53 jako návnada.[6] Další kvasinkové dva hybridní screening, ve kterém Bcl-2 byla použita, protože návnada vedla k objevení dalšího fragmentu ASPP2 (zbytky 123-1128) a nazýval se Bbp.[5] Kompletní ASPP2 (1128 aminokyselin) byl identifikován později.[8]

Funkce

ASPP2 hraje ústřední roli v regulaci apoptóza a růst buněk prostřednictvím svých interakcí. ASPP2 reguluje TP53 vylepšením DNA vazebná a transaktivační funkce TP53 na promotéři proapoptotické geny in vivo.[8] ASPP2 se váže na divoký typ p53 ale nedokáže se vázat na mutant p53, což naznačuje, že ASPP2 může být zapojen do schopnosti divokého typu p53 potlačovat proměna.[6] ASPP2 indukuje apoptózu, ale nedochází k zástavě buněčného cyklu.[8]

Struktura

ASPP2 obsahuje několik strukturálních a funkčních domén. Své N-konec (zbytky 1–83) má strukturu záhybu podobného β-uchopitelnému ubikvitinu.[9][10] Za ním následuje predikovaná α-helikální doména umístěná mezi aa 123 a 323.[5] a doména bohatá na prolin (ASPP2 Pro) mezi 674 a 902.[5] The C-terminál část ASPP2 obsahuje čtyři ankyrin se opakuje a SH3 doména podílí se na interakcích protein-protein.[10][11] ASPP2 se nachází v perinukleární oblasti cytoplazma.[12][13]

Členové rodiny

Rodina ASPP zahrnuje ASPP1, ASPP2 a iASPP. Název ASPP znamená protein stimulující apoptózu p53, název zdůrazňuje ankyrin se opakuje, SH3 doména a domény bohaté na prolin, které tuto rodinu charakterizují.[8] Tři členové rodiny pocházejí z různých genů, ale ASPP1 a ASPP2 sdílejí větší sekvenční podobnost než u iASPP, protože N konec iASPP nemá homologii s ASPP1 a ASPP2. Sekvenční podobnosti mezi členy rodiny ASPP naznačují, že ASPP1 a ASPP2 mají pravděpodobně podobné biologické funkce, které se liší od funkcí iASPP.[14] Rodina hraje klíčovou roli v apoptóza regulace v vnitřní a vnější apoptotické cesty.[8][15] ASPP1 a ASPP2 podporují, zatímco iASPP inhibuje, apoptóza.[16]

Závazní partneři

ASPP2 je člen rodiny ASPP s nejznámějšími vazebnými partnery. Nejprve bylo známo, že vysoce konzervovaný C-konec se váže na p53 prostřednictvím svého ankyrin se opakuje a SH3 doména v roce 1994 a kvasnice dva hybridní systém a nazýval se p53 Binding Protein 2 (53BP2).[6] V průběhu let byli objeveni další závazní partneři, což naznačuje důležitost ankyrin se opakuje a SH3 domény pro interakce protein-protein. Mezi známé vazebné partnery ASPP2 patří BCL2, p63, p73, Základní protein viru hepatitidy C, amyloid-b-prekurzorový protein vázající protein 1 (APP-BP1), protein spojený s ANO (YAP), Adenomatosis Polyposis Coli 2 (APC2), RelA / p65, protein fosfatáza 1 (PP1)[17] a NFκB (p65)[18]

Výraz

Exprese ASPP2 je kódována genem TP53BP2 a je umístěna v dlouhém rameni chromozom 1 na q42.1. Analýzy Northern blot ukázaly, že ASPP2 / 53BP2 mRNA byl vyjádřen v mnoha lidských tkáních, jako je srdce, mozek, placenta, plíce, játra, kosterní sval, ledvina, slinivka břišní, ale na různých úrovních. Nejvyšší úroveň exprese ASPP2 byla detekována v kosterní tkáni.[6][14]

Klinický význam

ASPP2 byl nejprve spojen s člověkem rakovina když Krystalická struktura z p53 vazebná doména vázaná na C-terminál ankyrin se opakuje a SH3 doména ASP2. Všechny aminokyseliny z p53 které jsou důležité pro vazba ASPP2 jsou mutovány u lidí rakoviny.[14] Úrovně exprese ASPP2 byly spojeny s buněčnou citlivostí na apoptózu.[8] Význam ASPP2 u člověka malignity je zdůrazněno studiemi, které to ukazují downregulace ASPP2 se běžně vyskytuje v nádory a karcinom buňky exprimující divoký typ p53, a v menší míře mutant p53.[19][20] Například se zjistilo, že je downregulovaný v obou metastazující a invazivní buňky ve srovnání s normálním epitelem prsu.[20] Bylo prokázáno navázání ASPP2 na bcl-2 a p53 a bránit progrese buněčného cyklu na G2-M,[5] stejně jako skutečnost, že vazba ASPP2 na p53 mění konformace z p53 a zvyšuje se p53 vazba na promotory proapoptotických genů, jako je Bax a PIG-3, ale ne u G1 geny například p21waf1.[8][21] Singl nukleotid polymorfismy ASPP2 se také ukázaly být spojeny s náchylnost z rakovina žaludku rozvoj.[21] Může to být způsobeno skutečností, že ASPP2 je také supresor nádoru stejně jako aktivátor z p53.[17]

Úrovně exprese ASPP2 jsou důležité, vysoká úroveň exprese hraje důležitou roli při indukci apoptóza nezávisle na p53, zprostředkované p63 a p73. Exprese se zvyšuje v reakci na poškození DNA.[22][23] Na druhé straně bylo u několika buněk lidského karcinomu pozorováno umlčení exprese ASPP2 methylací.[19]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000143514 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026510 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E Naumovski L, Cleary ML (srpen 1996). „Protein vázající p53 53BP2 také interaguje s Bc12 a brání progresi buněčného cyklu při G2 / M“. Mol Cell Biol. 16 (7): 3884–92. doi:10.1128 / MCB.16.7.3884. PMC  231385. PMID  8668206.
  6. ^ A b C d E Iwabuchi K, Bartel PL, Li B, Marraccino R, Fields S (červenec 1994). „Dva buněčné proteiny, které se vážou na divoký typ, ale ne mutantní p53“. Proc Natl Acad Sci U S A. 91 (13): 6098–102. doi:10.1073 / pnas.91.13.6098. PMC  44145. PMID  8016121.
  7. ^ „Entrez Gene: TP53BP2 tumor protein p53 binding protein, 2“.
  8. ^ A b C d E F G Samuels-Lev Y, O'Connor DJ, Bergamaschi D, Trigiante G, Hsieh JK, Zhong S, Campargue I, Naumovski L, Crook T, Lu X (říjen 2001). "Proteiny ASPP specificky stimulují apoptotickou funkci p53". Mol Cell. 8 (4): 781–94. doi:10.1016 / S1097-2765 (01) 00367-7. PMID  11684014.
  9. ^ Tidow H, Andreeva A, Rutherford TJ, Fersht AR (srpen 2007). "Struktura řešení N-terminální domény ASPP2 (N-ASPP2) odhaluje záhyb podobný ubikvitinu". J Mol Biol. 371 (4): 948–58. CiteSeerX  10.1.1.334.9857. doi:10.1016 / j.jmb.2007.05.024. PMID  17594908.
  10. ^ A b Rotem S, Katz C, Benyamini H, Lebendiker M, Veprintsev D, Rüdiger S, Danieli T, Friedler A (duben 2008). "Struktura a interakce prolinově bohaté domény ASPP2". J Biol Chem. 283 (27): 18990–9. doi:10,1074 / jbc.M708717200. PMID  18448430.
  11. ^ Gorina S, Pavletich NP (listopad 1996). "Struktura supresoru nádoru p53 vázaného na ankyrinové a SH3 domény 53BP2". Věda. 274 (5289): 1001–5. doi:10.1126 / science.274.5289.1001. PMID  8875926.
  12. ^ Nakagawa H, Koyama K, Murata Y, Morito M, Akiyama T, Nakamura Y (leden 2000). „APCL, homolog specifický pro centrální nervový systém s adenomatózní supresorem polypózy coli, se váže na protein 2 vázající p53 a translokuje jej do perinukleu.“ Cancer Res. 60 (1): 101–5. PMID  10646860.
  13. ^ Uhlmann-Schiffler H, Kiermayer S, Stahl H (květen 2009). „DEAD box protein Ddx42p moduluje funkci ASPP2, stimulátoru apoptózy“. Onkogen. 28 (20): 2065–73. doi:10.1038 / dne 20.9,75. PMID  19377511.
  14. ^ A b C Trigiante G, Lu X (březen 2006). "ASPP [opraveno] a rakovina". Nature Reviews Cancer. 6 (3): 217–26. doi:10.1038 / nrc1818. PMID  16498444.
  15. ^ Kobayashi S, Kajino S, Takahashi N, Kanazawa S, Imai K, Hibi Y, Ohara H, Itoh M, Okamoto T (březen 2005). „53BP2 indukuje apoptózu cestou mitochondriální smrti“. Geny buňky. 10 (3): 253–60. doi:10.1111 / j.1365-2443.2005.00835.x. PMID  15743414.
  16. ^ Benyamini H, Friedler A (březen – duben 2011). „Síť interakcí ASPP: elektrostatická diferenciace mezi pro- a anti-apoptotickými proteiny“. J Mol Recognit. 24 (2): 266–74. doi:10.1002 / jmr.1048. PMID  20623514.
  17. ^ A b Vives V, Slee EA, Lu X (říjen 2006). „ASPP2: gen, který řídí život a smrt in vivo“. Buněčný cyklus. 5 (19): 2187–90. doi:10,4161 / cc. 5,19.3266. PMID  16969108.
  18. ^ Yang JP, Hori M, Takahashi N, Kawabe T, Kato H, Okamoto T (září 1999). „NF-kappaB podjednotka p65 se váže na 53BP2 a inhibuje buněčnou smrt indukovanou 53BP2“. Onkogen. 18 (37): 5177–86. doi:10.1038 / sj.onc.1202904. PMID  10498867.
  19. ^ A b Liu ZJ, Lu X, Zhang Y, Zhong S, Gu SZ, Zhang XB, Yang X, Xin HM (březen 2005). „Downregulovaná exprese mRNA ASPP a hypermethylace 5'-nepřekládané oblasti v rakovinných buněčných liniích zachovávajících si divoký typ p53“. FEBS Lett. 579 (7): 1587–90. doi:10.1016 / j.febslet.2005.01.069. PMID  15757645.
  20. ^ A b Sgroi DC, Teng S, Robinson G, LeVangie R, Hudson JR Jr, Elkahloun AG (listopad 1999). "In vivo analýza profilu genové exprese s progresí lidské rakoviny prsu ". Cancer Res. 59 (22): 5656–61. PMID  10582678.
  21. ^ A b Ju H, Lee KA, Yang M, Kim HJ, Kang CP, Sohn TS, Rhee JC, Kang C, Kim JW (prosinec 2005). „Lokalita TP53BP2 je spojena s náchylností k rakovině žaludku“. Int J Cancer. 117 (6): 957–60. doi:10.1002 / ijc.21281. PMID  15986435.
  22. ^ Bergamaschi D, Samuels Y, Jin B, Duraisingham S, Crook T, Lu X (únor 2004). "ASPP1 a ASPP2: společné aktivátory členů rodiny p53". Mol Cell Biol. 24 (3): 1341–50. doi:10.1128 / MCB.24.3.1341-1350.2004. PMC  321425. PMID  14729977.
  23. ^ Slee EA, O'Connor DJ, Lu X (duben 2004). „Zemřít nebo nezemřít: jak se rozhodne p53?“. Onkogen. 23 (16): 2809–18. doi:10.1038 / sj.onc.1207516. PMID  15077144.

Další čtení