Krátkodobá imunitní indukční terapie - Short course immune induction therapy - Wikipedia

Krátkodobá imunitní indukční terapie nebo SCIIT, je terapeutická strategie využívající rychlou, specifickou, krátkodobou modulaci imunitního systému pomocí terapeutického činidla k vyvolání nereagování T-buněk, známého také jako provozní tolerance.[1][2] Jako alternativní strategie k imunosuprese a terapie indukující toleranci specifickou pro antigen, je primárním cílem SCIIT znovu nastolit nebo vyvolat periferní imunitní toleranci v kontextu autoimunitní onemocnění a odmítnutí transplantátu pomocí biologických látek (srovnej také tolerogenní terapie ). V posledních letech se SCIIT věnuje stále větší pozornost v klinickém a výzkumném prostředí jako alternativa k imunosupresivním lékům, které se v současné době na klinice užívají, což jsou léky, které ohrožují pacienty rozvojem infekce, rakovina, a kardiovaskulární onemocnění.[3]

Indukce imunologické tolerance

Imunitní toleranci lze definovat jako schopnost imunitního systému rozlišovat mezi sebou a ne-já nebo neškodnou a škodlivou. T-buňky jsou schopny rozlišovat mezi sebou a ne-já do značné míry prostřednictvím svých Receptor T-buněk nebo TCR. Imunitní tolerance je udržována centrálními a periferní tolerance. V době centrální tolerance, T-buňky jsou vybrány v brzlík a umožněno vstoupit na periferii na základě schopnosti T-buňky rozpoznávat vlastní peptidy (prostřednictvím svého TCR) prezentované v kontextu vlastního MHC. Pokud se TCR váže na komplex peptid-MHC s vysokou afinitou, je T buňka z hostitele odstraněna. U zdravého jedince tento proces eliminuje většinu T-buněk, které jsou samovolně reaktivní, i když několik T-buněk unikne thymické deleci. Tyto potenciálně samovolně reagující buňky na periferii jsou však udržovány pod kontrolou řadou regulačních mechanismů, jako je aktivní potlačení regulačními T buňkami (Tregs ), klonální anergie, smazání a nevědomost.[4] I když se předpokládá, že autoimunita je důsledkem rozpadu centrální a periferní tolerance, dochází k nežádoucím imunitním reakcím, jako je odmítnutí transplantovaného orgánu, když imunitní systém funguje správně a rozpozná transplantovaný orgán jako nesamostatný, což vede k odmítnutí transplantované tkáně. V této souvislosti by byla pro stanovení transplantační tolerance prospěšná manipulace s imunitním systémem tak, aby rozpoznal transplantovaný orgán jako svůj vlastní pro vyvolání imunologické tolerance.[3]

Protože autoimunita a odmítnutí transplantovaného orgánu jsou neoddělitelně spojeny s aktivací a diferenciací T-buněk, je pravděpodobné, že T-buňky jsou primárním cílem moderních strategií indukce tolerance. Současné strategie pro léčbu patologií zprostředkovaných T-buňkami používají dlouhodobá, široká imunosupresivní léčiva, která jsou středně účinná při omezování odpovědí T-buněk, ale mají nepříznivé vedlejší účinky, jako je orgánová toxicita, riziko infekce a rakovina.[3] Vzhledem k nepříznivým rizikům spojeným s imunosupresivními léky se ukázalo, že ideální strategií bude antigen-specifická: terapie, která je schopna inhibovat antigen-specifickou odpověď T-buněk, ale přesto ponechá zbytek imunitního systému neporušený na obranu proti infekci.[4] Tyto strategie využívaly toleranci vůči rozpustným peptidům a orální toleranci vůči peptidům k velké účinnosti v experimentálních podmínkách, ale všechny se nepodařilo převést na kliniku. Jedním z důvodů selhání těchto strategií je to, že destrukce orgánů zprostředkovaná T-buňkami je nyní chápána jako komplexní událost zahrnující šíření epitopu k více tkáňově specifickým antigenům a kryptickým epitopům. V jakémkoli daném stadiu onemocnění nebo odmítnutí je tedy odpověď T-buněk pravděpodobně heterogenní, zahrnující více specifik TCR, což vede k obtížím při předepisování antigenu, dávkování a načasování podávání požadovaného k vyvolání tolerance. I když je indukce tolerance specifické pro antigen atraktivní strategií,[5] je omezen nedostatkem znalostí a vzhledem k jeho přísným požadavkům je o něco širší přístup praktičtější.

SCIIT se pokouší obsadit prostřední část imunoterapeutik tím, že se vyhne nebezpečným vedlejším účinkům obecné imunosupresivní terapie a současně zmírní přísné požadavky na indukci tolerance specifické pro antigen. SCIIT si klade za cíl toho dosáhnout zaměřením na interakce receptor-ligand, které poskytují signály, které jsou kritické pro přežití, aktivaci a funkci T-buněk na periferii.

Cílení na receptory T-buněk

Stimulace receptoru T-buněk je primárním signálem potřebným pro aktivaci a diferenciaci T-buněk. Rozpoznání specifického antigenu prostřednictvím interakce TCR s jeho příbuzným komplexem antigen / MHC vede ke kaskádě účinků, které nakonec vedou k imunitě zprostředkované T buňkami. Je z dobrého důvodu, že některé z nejslibnějších terapií vyvolávajících toleranci se zaměřily na TCR a jeho koreceptory.

Ošetření protilátkou αCD3

Nejslibnější terapií využívající cílení na T-buňky prostřednictvím jejich receptoru je třída monoklonální protilátky specifické pro CD3. Řetězy CD3 tvoří signální rameno TCR, převádějící sílu vazebné afinity komplexu TCR / peptid-MHC na následné cytoplazmatické signály.[6] Počáteční studie zahrnující αCD3 jako použitá terapie Fc receptor (FCR) vázající monoklonální protilátky, které se ukázaly jako velmi účinné. Krátký 5denní průběh léčby FcR vázajícími se anti-CD3 protilátkami byl schopen obnovit periferní toleranci na zvířecích modelech autoimunitního onemocnění, čímž zcela zvrátit onemocnění. Mechanismus účinku způsobil systémové vyčerpání T-buněk z krve a míst zánětu. I když jsou účinné, protilátky vázající FcR dodávají silné stimulační signály do T-buněk, což vede k smrti buněk indukovaných aktivací a do značné míry depleci T-buněk z periferie a místa zánět. Tento účinek byl přechodný a myši byly schopné dosáhnout normální imunitní odpovědi na exogenní antigeny během několika týdnů léčby. Nicméně léčba FcR vázající anti-CD3 protilátkou, jako je OKT3 vyvolala silnou stimulaci T-buněk, což vedlo k T-buňkám cytokin uvolňování, které mělo za následek řadu příznaků při podávání pacientům.[7] Namísto toho byla vyvinuta mutantní verze protilátky, která postrádala schopnost vázat FcR. Tato mutantní forma anti-CD3 působí pouze dodáním částečného signálu do T-buněk, což vede k inaktivaci, deleci a indukci anergie. Výsledky klinické studie v roce 2000 ukázaly, že léčba modifikovanou formou anti-CD3 zůstala zachována ostrůvek funkce u nově vznikajících diabetiků 1. typu. Údaje z následných studií naznačují, že léčba anti-CD3 protilátkou způsobila nejen indukci anergie a přechodné vyčerpání T buněk, ale také zvýšení CD4 + a CD8 + Foxp3 + Tregs.[5] I když je to slibné, funkce ostrůvků se v průběhu času postupně snižovala u lidských pacientů léčených anti-CD3 protilátkami a data naznačují, že mitogenní schopnosti anti-CD3 protilátek mohou překonat jejich terapeutické využití.[5][8] Ačkoli probíhají současné klinické studie ke zlepšení účinnosti léčby anti-CD3 protilátkami, alternativní cíle v TCR mohou poskytnout lepší terapeutický cíl T buněk.

Campath-1H

Ačkoli se nepředpokládá přímé zaměření na komponenty komplexu TCR / CD3, Alemtuzumab nebo Campath-1H se používá kvůli jeho silné schopnosti vyčerpávat T buňky, v mnoha případech až 3 roky. Je to monoklonální protilátka, která cílí CD52, protein, který je exprimován na povrchu zralého lymfocyty. Původně schváleno pro B buňka rakoviny, jeho použití se rozšířilo i na off-label indikace.[9] Jedna taková indikace zahrnuje transplantaci ledvin, přičemž její použití zůstává kontroverzní. Není tomu tak proto, že protilátka není extrémně účinná u pacientů potlačujících imunitu, ale kvůli inherentnímu riziku vzniku závažných komplikací u pacientů.[10][11] Kromě toho může být použití alemtuzumabu při transplantaci také otázkou související s úhradou, protože je srovnatelně levnější než jiné léky používané k léčbě klinických epizod odmítnutí transplantátu a může významně zkrátit dobu návštěvy nemocnice v nemocnici.[9] Alemtuzumab je nyní testován v klinických studiích na léčbu autoimunitních onemocnění, jako je roztroušená skleróza, kde prokázal značný příslib při prevenci příznaků roztroušené sklerózy u pacientů s relapsující-remitující. U mnoha pacientů léčených alemtuzumabem se však vyvinula další autoimunitní onemocnění,[11] zvláště ty, které zahrnují brzlík, stejně jako množství infekcí. Údaje obecně naznačují, že alemtuzumab je vynikající při vyvolání potlačení imunity. Zdá se však, že jako agent SCITT překračuje požadovanou imunitní modulaci a vystavuje pacienty zbytečnému riziku.

Ošetření protilátkou TCR aβ

Bylo také prokázáno, že protilátky namířené proti αβ řetězcům TCR jsou účinné pro indukci a obnovení imunologické tolerance na zvířecích modelech autoimunity[12] a transplantace.[13] Stejně jako anti-CD3 protilátky se podávání anti-TCR aβ protilátek obecně setkalo s příznivými účinky při léčbě autoimunitního onemocnění. Léčba myší anti-TCR aβ protilátkou v době Experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE) indukce onemocnění zcela zabránila nástupu onemocnění, zatímco léčba během chronické choroby EAE způsobila remisi onemocnění.[12] Léčba anti-TCR αβ protilátkou indukuje toleranci prostřednictvím řady mechanismů, včetně funkční blokády T buněk v místě zánětu, přechodného vyčerpání T-buněk, upregulace Th2 cytokinů,[14] a zvýšení populace regulačních NKT buněk.[12] Při transplantaci může být použití léčby anti-TCR αβ protilátkou účinnější než léčba anti-CD3 protilátkami a jeho potenciál pro prodloužení přežití aloštěpu byl prokázán na mnoha zvířecích modelech transplantace, jako jsou renální aloštěpy,[15] heterotopické transplantace srdce,[14] a transplantace rohovky.[16] I když to ještě nebylo zcela definováno, je pravděpodobné, že jde o kombinovaný výsledek zachování γδ T buněk a nedostatek mitogenních účinků pozorovaných při inkubaci monocytů v periferní krvi s anti-aβ TCR protilátkami. Schopnost anti-αβ TCR protilátek modulovat T buňky bez indukce významného uvolňování cytokinů je pravděpodobně částečně způsobena tím, že αβ TCR chybí imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy (ITAM).[6]Klinická studie fáze 2 se v současné době zaměřuje na schopnost cílit na αβ TCR s monoklonálními protilátkami, aby se zabránilo odmítnutí transplantátu ledvin.

Nevýhody terapií imunitní indukce zaměřené na T-buňky

V důsledku aktivace, vyčerpání a imunosuprese po podání terapií snižujících hladinu T-buněk existuje riziko infekce pro pacienta. Nejběžnější infekce je způsobena reaktivací latentní Virus Epstein-Barr infekce.[5][17] Reaktivace EBV v kontextu strategií deplece T-buněk může vést k vážným komplikacím, jako je posttransplantační lymfoproliferativní porucha, která může mít fatální následky.[10] V evropské klinické studii využívající léčbu anti-CD3 protilátkou však měli pacienti dříve infikovaní EBV přechodný výskyt reaktivace EBV během léčby. Infekce sama odezněla a nevrátila se během 4 let po ukončení léčby, ani nebyla spojena s žádnými závažnými komplikacemi.[5]

Reference

  1. ^ Getts, D.R. a kol. „Přecenili jsme přínos humanizovaných protilátek?“, mAb Listopad 2010
  2. ^ Wood, K.J. & Sakaguchi, S. "Regulační T buňky v toleranci transplantace", Recenze přírody Imunologie 3. března 2003
  3. ^ A b C Lecher, RI, et al. "Transplantace orgánů - kolik slibu bylo splněno", Recenze přírody Imunologie 6. června 2005
  4. ^ A b Miller, S.D., Turley, D.M., Podojil, .J.R. „Antigenově specifické strategie pro prevenci a léčbu autoimunitních onemocnění“, Recenze přírody Imunologie 10. srpna 2007.
  5. ^ A b C d E Chatenoud, L. & Bluestone, J.A. „CD3 specifické protilátky: portál k léčbě autoimunity“, Recenze přírody Imunologie 20. července 2007.
  6. ^ A b Smith-Garvin, J.E., Koretzky, G.A., Jordan, M.S.„Aktivace T buněk“, Annu. Rev. Immunol. 8. ledna 2009.
  7. ^ Bisikirska, B.C. & Herold, K.C. „Použití anti-CD3 monoklonální protilátky k vyvolání imunitní regulace u diabetu 1. typu“, Ann. N. Y. Acad. Sci. Prosinec 2004.
  8. ^ Luo, X., Herold, K.C., Miller, S.D. "Imunoterapie diabetu 1. typu: kam jsme a kam bychom měli jít?", imunita 23.dubna 2010.
  9. ^ A b Morris, P.J., Russell, N.K. „Alemtuzumab (Campath-1H): Systemický přehled při transplantaci orgánů“, Transplantace 27. května 2006
  10. ^ A b Carpenter, B., et al. "Incidence a dynamika reaktivace viru Epstein-Barr po kondicionování na bázi alemtuzumabu pro alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk", Transplantace 2010.
  11. ^ A b Cole A.J., et al. „Léčba pulzními monoklonálními protilátkami a autoimunitní onemocnění štítné žlázy u roztroušené sklerózy“, Lancet 13. listopadu 1999
  12. ^ A b C Lavasani, S., Dzhambazov, B., Andersson, M. "Monoklonální protilátka proti T-buněčnému receptoru αβ indukuje autotoleranci u chronické experimentální autoimunitní encefalomyelitidy", Skandinávský žurnál imunologie 13. listopadu 2006.
  13. ^ Scharpf, J., Strome, M., Siemionow, M. "Imunomodulace s anti-αβ T-buněčnými receptory monoklonálních protilátek v kombinaci s cyklosporinem A zlepšuje regeneraci nervových aloštěpů", Wiley Interscience 25. října 2006.
  14. ^ A b Claus-Dieter, H. a kol. „Terapie zaměřená na alfa-beta-T buněčné receptory u příjemců aloštěpu potkanů: Dlouhodobé přežití srdečních aloštěpů po předběžné léčbě mAb R73 je spojeno s upregulací cytokinů typu Th2“, Transplantace 27. března 1996.
  15. ^ Heidecke, C.D., et al. „Indukce dlouhodobého přežití aloimplantátu ledvin pomocí terapie cílenými receptory T-buněk před transplantací -αβ“, Transplantace 27. ledna 1996.
  16. ^ Yamagami, S., et al "Potlačení odmítnutí aloimplantátu pomocí protilátky proti αβ T buněčným receptorům při transplantaci rohovky krysy?", Transplantace 27. února 1999
  17. ^ Keymeulen, B. a kol. „Přechodná reaktivace viru Epstein-Barr u pacientů léčených monoklonálními protilátkami CD3“, Krev 11. února 2010