Tolerogenní terapie - Tolerogenic therapy

Tolerogenní terapie
Specialitaimunologické

Tolerogenní terapie si klade za cíl vyvolat imunitní tolerance pokud existuje patologická nebo nežádoucí aktivace normálu imunitní odpověď. K tomu může dojít například při alogenní reakci transplantace u pacienta se vyvine imunitní reakce na dárce antigeny, nebo když tělo na sebe reaguje nevhodně antigeny podílí se na autoimunitní nemoci.[1]. Musí poskytovat absenci konkrétních protilátky přesně pro ty antigeny.

Výzkum využívající zvířecí modely v transplantace a autoimunitní onemocnění vedla k pokusům o tolerogenní terapii autoimunitních stavů v rané fázi u lidí Cukrovka 1. typu.[2]

Dendritické buňky v tolerogenní terapii

Tolerogenní terapie využívají zabudované toleranční mechanismy třídy imunitních buněk zvaných dendritické buňky.[3] Dendritické buňky jsou rozděleny do dvou hlavních podmnožin:

  1. Zralý dendritické buňky jsou imunogenní. Jejich fyziologickou úlohou je překlenout vrozené a adaptivní imunitní reakce prezentací antigenů T-lymfocyty. V přítomnosti zánětlivého prostředí, které obvykle doprovází infekce nebo signály „nebezpečí“ tkáně, jsou dendritické buňky aktivovány (zralé) a prezentují cizí antigeny T buňkám, čímž vyvolávají odpovídající imunitní odpověď.
  2. Polozralé dendritické buňky jsou tolerogenní. Podmínky včetně nepřítomnosti zánětlivého prostředí vedou k neúplnému zrání dendritických buněk. Jejich vliv na T-lymfocyty sleduje odlišný mechanismus, který spíše než imunogenicitu vyvolává toleranci.[4]

Tolerogenní terapie jsou založeny na principu, že indukce polozralého fenotypu v dendritických buňkách a jejich vystavení cílovému antigenu by mělo umožnit antigenově specifickou indukci tolerance T-buněk.[5]

Tolerogenní dendritické buňky indukují toleranci několika mechanismy. Po stimulaci dendritické buňky migrují do drenážní lymfatické uzliny a prostřednictvím interakce prezentují antigeny T buňkám MHC třídy II -antigenové komplexy na dendritické buňce s receptory T buněk na T buňce. To může indukovat T buňku klonální delece, Anergie T buněk nebo proliferace regulační T buňky (Tregs). Souhrnně tyto mechanismy produkují toleranci ke specifickým antigenům, což by mělo pomoci předcházet autoimunitě, ale lze je tedy použít také jako terapii k vyvolání tolerance ke specifickým antigenům, které se podílejí na autoimunitním onemocnění, nebo dárcovským antigenům u pacientů po transplantaci.[4]

Mechanismy terapie

V současné době se zkoumá několik metod vyvolávání tolerance založených na tomto přístupu. Ex vivo tolerogenní dendritické buňky mohou být indukovány přidáním cytokinů, farmakologických látek nebo technik genetického inženýrství po jejich extrakci z pacienta. DC jsou poté pulzovány specifickým antigenem, na který je požadována tolerance, a tyto, nyní tolerogenní, buňky mohou být injikovány zpět do pacienta. Alternativní metody zahrnují přímou injekci indukujícího činidla k indukci polozralých DC in vivo.[6]

Zvířecí modely

Studie naznačují úlohu tolerogenních dendritických buněk při léčbě onemocnění, jako je diabetes mellitus 1. typu[7] a roztroušená skleróza.[8]

Ve zvířecích modelech Diabetes mellitus (NOD myši ), GM-CSF indukuje odpor zvýšením frekvence regulační T buňky který může potlačit T buňka šíření prostřednictvím jejich Receptory T-buněk. Bylo zjištěno, že myši ošetřené GM-CSF mají polozralý fenotyp dendritické buňky které byly neúčinné při indukci specifické pro antigen cytotoxické T buňky ve srovnání s kontrolami.[9]

v roztroušená skleróza výzkum, EAE myši byly zcela chráněny před příznaky, když byly injikovány dendritickými buňkami vyzrálými TNF-α a antigenově specifický peptid ve srovnání s kontrolami.[10] Produkovaly se T regulační buňky myší ošetřených TNF-a IL-10, a cytokin který je schopen inhibovat Th1 reakce proto chrání před Th1 závislou autoimunitní EAE.[11]

Myší modely autoimunitní tyroiditida ukázaly, že po myších je zachován polozralý fenotyp dendritických buněk thyroglobulin imunizace u myší ošetřených GM-CSF, ale ne u kontrolních myší. IL-10 produkovaný T regulačními buňkami byl důležitý při potlačení reakce T-buněk specifických pro tyreoglobulin, a proto chránil před experimentální autoimunitní tyroiditidou u myší.[12]

Studie fáze I týkající se bezpečnosti a účinnosti tolerogenní DC terapie u lidí prokázaly vhodnost terapie pro další výzkum. Budoucí výzkum vezme v úvahu účinnost tolerogenních terapií v řadě plánovaných klinických studií autoimunitních onemocnění.[13]

Viz také

Reference

  1. ^ Bluestone JA, Thomson AW, Shevach EM, Weiner HL (srpen 2007). „Jaká bude budoucnost buněčné tolerogenní terapie?“. Recenze přírody. Imunologie. 7 (8): 650–4. doi:10.1038 / nri2137. PMID  17653127.
  2. ^ Giannoukakis N, Phillips B, Finegold D, Harnaha J, Trucco M (září 2011). „Fáze I (bezpečnost) studie autologních tolerogenních dendritických buněk u pacientů s diabetem 1. typu“. Péče o cukrovku. 34 (9): 2026–32. doi:10.2337 / dc11-0472. PMC  3161299. PMID  21680720.
  3. ^ Rutella S, Danese S, Leone G (září 2006). „Tolerogenní dendritické buňky: modulace cytokinů dospívá“. Krev. 108 (5): 1435–40. doi:10.1182 / krev-2006-03-006403. PMID  16684955.
  4. ^ A b Thomson AW (únor 2010). „Tolerogenní dendritické buňky: všechny přítomné a správné?“. American Journal of Transplantation. 10 (2): 214–9. doi:10.1111 / j.1600-6143.2009.02955.x. PMC  2860031. PMID  20055808.
  5. ^ Morelli AE, Hackstein H, Thomson AW (říjen 2001). "Potenciál tolerogenních dendritických buněk pro transplantaci". Semináře z imunologie. 13 (5): 323–35. doi:10.1006 / smim.2001.0328. PMID  11502167.
  6. ^ Morelli AE, Thomson AW (srpen 2007). "Tolerogenní dendritické buňky a snaha o transplantační toleranci". Recenze přírody. Imunologie. 7 (8): 610–21. doi:10.1038 / nri2132. PMID  17627284.
  7. ^ Hilkens CM, Isaacs JD (květen 2013). „Tolerogenní dendritická buněčná terapie pro revmatoidní artritidu: kde jsme teď?“. Klinická a experimentální imunologie. 172 (2): 148–57. doi:10.1111 / cei.12038. PMC  3628318. PMID  23574312.
  8. ^ Mannie MD, Curtis AD (květen 2013). „Tolerogenní vakcíny proti roztroušené skleróze“. Lidské vakcíny a imunoterapeutika. 9 (5): 1032–8. doi:10,4161 / hv.23685. PMC  3899137. PMID  23357858.
  9. ^ Gaudreau S, Guindi C, Ménard M, Besin G, Dupuis G, Amrani A (září 2007). „Faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů zabraňuje rozvoji diabetu u NOD myší indukcí tolerogenních dendritických buněk, které udržují supresivní funkci regulačních T buněk CD4 + CD25 +“. Journal of Immunology. 179 (6): 3638–47. doi:10,4049 / jimmunol.179.6.3638. PMID  17785799.
  10. ^ Menges M, Rössner S, Voigtländer C, Schindler H, Kukutsch NA, Bogdan C, Erb K, Schuler G, Lutz MB (leden 2002). „Opakované injekce dendritických buněk zrající s faktorem nekrózy nádoru alfa indukují antigenně specifickou ochranu myší před autoimunitou“. The Journal of Experimental Medicine. 195 (1): 15–21. doi:10.1084 / jem.20011341. PMC  2196016. PMID  11781361.
  11. ^ Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, Ryu A, Waldner H, Chernova T, Manning S, Greenfield EA, Coyle AJ, Sobel RA, Freeman GJ, Kuchroo VK (leden 2002). „Th1-specifický buněčný povrchový protein Tim-3 reguluje aktivaci makrofágů a závažnost autoimunitního onemocnění“. Příroda. 415 (6871): 536–41. doi:10.1038 / 415536a. PMID  11823861.
  12. ^ Gangi E, Vasu C, Cheatem D, Prabhakar BS (červen 2005). „Regulační T buňky produkující IL-10 CD4 + CD25 + hrají klíčovou roli v supresi experimentální autoimunitní tyroiditidy vyvolané faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů“. Journal of Immunology. 174 (11): 7006–13. doi:10,4049 / jimmunol.174.11.7006. PMID  15905543.
  13. ^ Moreau A, Varey E, Bériou G, Hill M, Bouchet-Delbos L, Segovia M, Cuturi MC (2012). „Tolerogenní dendritické buňky a negativní očkování při transplantaci: od hlodavců po klinické studie“. Hranice v imunologii. 3: 218. doi:10.3389 / fimmu.2012.00218. PMC  3414843. PMID  22908013.