SAMHD1 - SAMHD1
SAM doména a HD doména obsahující protein 1 je protein že u lidí je kódován SAMHD1 gen. SAMHD1 je buněčný enzym odpovědný za blokování replikace HIV v dendritické buňky,[5] makrofágy[6], monocyty[7] a klidové CD4 + Tlymphocyty.[8] Je to enzym který vykazuje aktivitu fosfohydrolázy,[9][10] konvertování deoxynukleosid trifosfáty (dNTP) na anorganický fosfát (iPPP) a a 2'-deoxynukleosid (tj. deoxynukleosidy bez fosfátové skupiny). Přitom SAMHD1 vyčerpává fond dNTP dostupných pro a reverzní transkriptáza pro virovou cDNA syntézu a tím zabraňuje replikaci viru.[11] Ukázal se také SAMHD1 nukleáza aktivita.[12] Ačkoli byla popsána aktivita ribonukleázy pro omezení HIV-1,[13] nedávná data potvrdila, že omezení HIV-1 zprostředkované SAMHD1 v buňkách nezahrnuje aktivitu ribonukleázy.[14]
Nomenklatura
Protein SAMHD1 je také známý jako:
- AGS5: Aicardi-Goutièresův syndrom typu 5[15]
- DCIP: protein indukovaný IFNG odvozený z dendritických buněk2[16]
- Mg21: protein indukovaný interferonem gama[16]
- HDDC1: HD doména obsahující 1
- MOP-5: Monocytový protein 5
- SAMH1_HUMAN
- SBBI88
- CHBL2
Gen
Gen kódující lidský SAMHD1 byl původně identifikován v knihovně cDNA lidských dendritických buněk jako ortholog myšího genu Mg11 indukovaného genem IFN-y.[16] Gen SAMHD1 se nachází na chromozomu 20. SAMHD1 zabírá 59 532 bp genomové sekvence (chromozom 20: 34 954 059–35 013 590) v 16 exonech a kóduje protein 626 aminokyselin (aa) s molekulovou hmotností 72,2 kDa.[17][18] SAMHD1 exprimovaný v cyklických i necyklovacích buňkách, ale antivirová aktivita SAMHD1 je omezena na necyklující buňky.[19]
Struktura
SAMHD1 je dlouhý 626 aminokyselin (aa) a má 2 domény:
A. Sterilní doména alfa motivu (SAM): zbytky 45 - 110 aa.[20][21] Obecně je známo, že domény SAM fungují jako interakce protein – protein a protein – nukleová kyselina v organismech od kvasinek po člověka, dokovací místa pro kinázy, signální transdukce a regulace transkripce.[22][23]
b. Protein obsahující histidinu-asparagovou (HD) doménu 1: zbytky 164 - 319 aa.[20][21] Proteiny HD domén jsou charakterizovány dubletem katalytických zbytků histidinu a kyseliny asparagové a bylo prokázáno, že mají domnělou aktivitu nukleázy, dGTP trifosfatázy, fosfatázy nebo fosfodiesterázy.[22][24]
Krystalová struktura fragmentu SAMHD1 obsahující katalytické jádro ukazuje, že protein je dimerní.[10] Také studie ukázaly, že SAMHD1 oligomerizuje a tvoří tetramery.[25] SAMHD1 je fosforylován na zbytku T592 v cyklujících buňkách, ale tato fosforylace je ztracena, když jsou buňky v necyklovém stavu.[26]
Funkce
Mutace v SAMHD1 se nacházejí v Aicardi – Goutièresův syndrom (AGS), „dědičná autoimunitní encefalopatie, která se vyznačuje aberantní produkcí interferonu typu I (IFN) a příznaky napodobujícími vrozenou virovou infekci“.[21] Monocyty izolované od jedinců s AGS jsou vysoce citlivé na HIV-1.[7]
SAMHD1 byl identifikován jako hostitelský protein, který je vázán a blokován lentivirovým proteinem, Vpx. Vpx podporuje makrofágy a DC infekce cílením na SAMHD1.[27]
Lidský protein SAMHD1 má dNTP trifosfatázovou aktivitu, konkrétně dGTP stimulovanou dNTP trifosfohydrolázovou aktivitu a nukleázovou aktivitu proti jednovláknové DNA a RNA, která je spojena s jeho HD doménou.[12][28] Další studie prokázaly, že umlčení SAMHD1 zvýšilo infekci myeloidních buněk HIV-1 a SIV Avpx, také zvyšuje infekci HIV-1 klidových CD4 + T buněk.[19][28]
Role v nemoci
Aicardi-Goutieresův syndrom
U pacientů s Aicardi-Goutieresovým syndromem bylo identifikováno 16 mutací v genu SAMHD1. Výsledkem mutací je méně funkční protein SAMHD1. Není však známo, jak tato proteinová dysfunkce vede k abnormalitám imunitního systému, zánětlivému poškození mozku a kůže a dalším charakteristikám tohoto syndromu.[7][21]
Omezení virové infekce
SAMHD1 byl identifikován jako buněčný protein odpovědný za blok reverzní transkripce infekci HIV-1 pozorovaný v myeloidních buňkách i v klidových CD4 + T buňkách. SAMHD1 inhibuje infekci HIV-1 v myeloidních buňkách omezením intracelulárního poolu dNTP.[27] Aktivita dNTP trifosfohydrolázy SAMHD1 byla navržena ke snížení hladiny intracelulárního dNTP, omezení replikace HIV-1 a prevence aktivace imunitního systému, aktivity nukleázy proti jednovláknovým (ss) DNA a RNA, jakož i proti RNA v DNA / RNA hybridy.[22][27] Retrovirová restrikční schopnost SAMHD1 je regulována fosforylací, pro tento účel se SAMHD1 asociuje s komplexem cyklin A2 / CDK1, který zprostředkovává jeho fosforylaci na threonin 592. Bylo pozorováno, že fosforylovaný SAMHD1 má minimální až žádnou aktivitu v cyklických buňkách. Naopak nefosforylovaný SAMHD1 v necyklovaných buňkách má silnou restrikční aktivitu.[26]
Modulace exprese a degradace antimetabolitů v rakovinných buňkách
Expresi proteinu SAMHD1 lze ovlivnit na čtyřech úrovních v rakovinných buňkách. Za prvé, mutace v genu SAMHD1 mohou zabránit tvorbě mRNA SAMHD1 nebo funkčnímu proteinu po překladech.[29] Zadruhé, methylace promotoru může zabránit transkripci mRNA SAMHD1.[30][31] Zatřetí, miRNA-155 a miRNA-181a mohou zabránit translaci, a tím zabránit produkci proteinu.[32][33] Nakonec k degradaci SAMHD1 dochází během S fáze buněčného cyklu.[34] Neadherentní buněčné linie nádoru - B buňky, T buňky a myeloidní buňky mohou být rychle se dělícími buňkami, mají nízké až žádné detekovatelné hladiny proteinu SAMHD1 ve srovnání s adherentními buňkami. Regulace koncentrace dNTP pomocí SAMHD1 v rakovinných buňkách může být důležitá mechanismus s terapeutickými důsledky.[35] Antimetabolity jsou protirakovinné nukleosidy, nukleotidy a analogy bází používané jako protirakovinné látky k podpoře buněčné smrti několika různými mechanismy působení.[36] U některých z těchto antimetabolitů je aktivní složkou intracelulární trifosfátová forma analogu.[36] Ukázalo se, že SAMHD1 je schopen hydrolyzovat arabinózové 5’-trifosfáty.[37] Ukázalo se, že SAMHD1 je biomarker a ovlivňuje citlivost arabinózy C (ara-C; cytarabin).[38] Virová bílkovina x (Vpx) byla navržena jako potenciální terapie ke zlepšení léčby cytarabiny pro hematologické malignity.[39]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000101347 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027639 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Laguette N, Sobhian B, Casartelli N, Ringeard M, Chable-Bessia C, Ségéral E, Yatim A, Emiliani S, Schwartz O, Benkirane M (květen 2011). „SAMHD1 je dendritický a myeloidní buněčný specifický HIV-1 restrikční faktor, proti kterému působí Vpx“. Příroda. 474 (7353): 654–7. doi:10.1038 / příroda10117. PMC 3595993. PMID 21613998.
- ^ Hrecka K, Hao C, Gierszewska M, Swanson SK, Kesik-Brodacka M, Srivastava S, Florens L, Washburn MP, Skowronski J (červen 2011). „Vpx zmírňuje inhibici infekce makrofágů HIV-1 zprostředkovanou proteinem SAMHD1“. Příroda. 474 (7353): 658–61. doi:10.1038 / příroda10195. PMC 3179858. PMID 21720370.
- ^ A b C Berger A, Sommer AF, Zwarg J, Hamdorf M, Welzel K, Esly N, Panitz S, Reuter A, Ramos I, Jatiani A, Mulder LC, Fernandez-Sesma A, Rutsch F, Simon V, König R, Flory E ( Prosince 2011). „Buňky CD14 + s deficitem SAMHD1 od jedinců s Aicardi-Goutièresovým syndromem jsou vysoce náchylné k infekci HIV-1“. PLOS patogeny. 7 (12): e1002425. doi:10.1371 / journal.ppat.1002425. PMC 3234228. PMID 22174685.
- ^ Pan X, Baldauf HM, Keppler OT, Fackler OT (červen 2013). „Omezení replikace HIV-1 v klidovém CD4+ T lymfocyty ". Cell Research. 23 (7): 876–885. doi:10.1038 / cr.2013.74. PMC 3698640. PMID 23732522.
- ^ Powell RD, Holland PJ, Hollis T, Perrino FW (prosinec 2011). „Gen Aicardi-Goutieresova syndromu a HIV-1 restrikční faktor SAMHD1 je dGTP-regulovaná deoxynukleotid trifosfohydroláza“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (51): 43596–600. doi:10.1074 / jbc.C111.317628. PMC 3243528. PMID 22069334.
- ^ A b Goldstone DC, Ennis-Adeniran V, Hedden JJ, Groom HC, Rice GI, Christodoulou E, Walker PA, Kelly G, Haire LF, Yap MW, de Carvalho LP, Stoye JP, Crow YJ, Taylor IA, Webb M (listopad 2011 ). „HIV-1 restrikční faktor SAMHD1 je deoxynukleosid trifosfát trifosfohydroláza“. Příroda. 480 (7377): 379–82. doi:10.1038 / příroda10623. PMID 22056990. S2CID 205226940.
- ^ Lahouassa H, Daddacha W, Hofmann H, Ayinde D, Logue EC, Dragin L, Bloch N, Maudet C, Bertrand M, Gramberg T, Pancino G, Priet S, Canard B, Laguette N, Benkirane M, Transy C, Landau NR , Kim B, Margottin-Goguet F (únor 2012). „SAMHD1 omezuje replikaci viru lidské imunodeficience typu 1 vyčerpáním intracelulární zásoby deoxynukleosid trifosfátů“. Přírodní imunologie. 13 (3): 223–8. doi:10.1038 / ni.2236. PMC 3771401. PMID 22327569.
- ^ A b Beloglazova N, Flick R, Tchigvintsev A, hnědá G, Popovic A, Nocek B, Yakunin AF. „Nukleázová aktivita lidského proteinu SAMHD1 podílející se na Aicardi-Goutieresově syndromu a omezení HIV-1“. Beloglazova N, Flick R, Tchigvintsev A, Brown G, Popovic A, Nocek B, Yakunin AF (březen 2013). „Nukleázová aktivita lidského proteinu SAMHD1 podílející se na Aicardi-Goutieresově syndromu a omezení HIV-1“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (12): 8101–10. doi:10,1074 / jbc.M112.431148. PMC 3605629. PMID 23364794.
- ^ Ryoo J, Choi J, Oh C, Kim S, Seo M, Kim SY, Seo D, Kim J, White TE, Brandariz-Nuñez A, Diaz-Griffero F, Yun CH, Hollenbaugh JA, Kim B, Baek D, Ahn K (srpen 2014). „Aktivita ribonukleázy SAMHD1 je vyžadována pro omezení HIV-1“. Přírodní medicína. 20 (8): 936–41. doi:10,1038 / nm. 3626. PMC 4318684. PMID 25038827.
- ^ Antonucci JM, St Gelais C, de Silva S, Yount JS, Tang C, Ji X, Shepard C, Xiong Y, Kim B, Wu L (říjen 2016). „Omezení HIV-1 zprostředkované SAMHD1 v buňkách nezahrnuje aktivitu ribonukleázy“. Přírodní medicína. 22 (10): 1072–1074. doi:10,1038 / nm. 4163. PMC 5069697. PMID 27711056.
- ^ Chahwan C, Chahwan R (květen 2012). „Aicardi-Goutieresův syndrom: od pacientů po geny a dále“. Klinická genetika. 81 (5): 413–20. doi:10.1111 / j.1399-0004.2011.01825.x. PMID 22149989. S2CID 28902344.
- ^ A b C Li N, Zhang W, Cao X (listopad 2000). "Identifikace lidského homologu myšího proteinu indukovaného IFN-gama z lidských dendritických buněk". Imunologické dopisy. 74 (3): 221–4. doi:10.1016 / S0165-2478 (00) 00276-5. PMID 11064105.
- ^ Rice GI, Bond J, Asipu A, Brunette RL, Manfield IW, Carr IM a kol. (Červenec 2009). „Mutace účastnící se Aicardi-Goutièresova syndromu implikují SAMHD1 jako regulátor vrozené imunitní odpovědi“. Genetika přírody. 41 (7): 829–32. doi:10.1038 / ng.373. PMC 4154505. PMID 19525956.
- ^ Welbourn S, Miyagi E, White TE, Diaz-Griffero F, Strebel K (říjen 2012). "Identifikace a charakterizace přirozeně se vyskytujících variant sestřihu SAMHD1". Retrovirologie. 9: 86. doi:10.1186/1742-4690-9-86. PMC 3503569. PMID 23092512.
- ^ A b Baldauf HM, Pan X, Erikson E, Schmidt S, Daddacha W, Burggraf M, Schenkova K, Ambiel I, Wabnitz G, Gramberg T, Panitz S, Flory E, Landau NR, Sertel S, Rutsch F, Lasitschka F, Kim B , König R, Fackler OT, Keppler OT (listopad 2012). „SAMHD1 omezuje infekci HIV-1 v klidových CD4 (+) T buňkách“. Přírodní medicína. 18 (11): 1682–7. doi:10,1038 / nm. 2964. PMC 3828732. PMID 22972397.
- ^ A b White TE, Brandariz-Nuñez A, Valle-Casuso JC, Amie S, Nguyen L, Kim B, Brojatsch J, Diaz-Griffero F (únor 2013). „Příspěvek domén SAM a HD k retrovirové restrikci zprostředkované lidským SAMHD1“. Virologie. 436 (1): 81–90. doi:10.1016 / j.virol.2012.10.029. PMC 3767443. PMID 23158101.
- ^ A b C d Crow YJ, Rehwinkel J (říjen 2009). „Aicardi-Goutieresův syndrom a příbuzné fenotypy: propojení metabolismu nukleových kyselin s autoimunitou“. Lidská molekulární genetika. 18 (R2): R130-6. doi:10,1093 / hmg / ddp293. PMC 2758706. PMID 19808788.
- ^ A b C Ayinde D, Casartelli N, Schwartz O (říjen 2012). "Omezení HIV způsobem SAMHD1: hladověním nukleotidů". Recenze přírody. Mikrobiologie. 10 (10): 675–80. doi:10.1038 / nrmicro2862. PMID 22926205. S2CID 24799736.
- ^ Kim CA, Bowie JU (prosinec 2003). "SAM domény: jednotná struktura, různorodost funkcí". Trendy v biochemických vědách. 28 (12): 625–8. doi:10.1016 / j.tibs.2003.11.001. PMID 14659692.
- ^ Aravind L, Koonin EV (prosinec 1998). „HD doména definuje novou nadrodinu fosfohydroláz závislých na kovu“. Trendy v biochemických vědách. 23 (12): 469–72. doi:10.1016 / s0968-0004 (98) 01293-6. PMID 9868367.
- ^ Yan J, Kaur S, DeLucia M, Hao C, Mehrens J, Wang C, Golczak M, Palczewski K, Gronenborn AM, Ahn J, Skowronski J (duben 2013). „Pro biologickou aktivitu a inhibici infekce HIV je nutná tetramerizace SAMHD1“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (15): 10406–17. doi:10.1074 / jbc.M112.443796. PMC 3624423. PMID 23426366.
- ^ A b White TE, Brandariz-Nuñez A, Valle-Casuso JC, Amie S, Nguyen LA, Kim B, Tuzova M, Diaz-Griffero F (duben 2013). „Retrovirová restrikční schopnost SAMHD1, ale nikoli jeho aktivita deoxynukleotid trifosfohydrolázy, je regulována fosforylací“. Mobilní hostitel a mikrob. 13 (4): 441–51. doi:10.1016 / j.chom.2013.03.005. PMC 3864637. PMID 23601106.
- ^ A b C Mashiba M, Collins KL (leden 2013). „Molekulární mechanismy imunitního úniku HIV z vrozené imunitní odpovědi v myeloidních buňkách“. Viry. 5 (1): 1–14. doi:10,3390 / v5010001. PMC 3564108. PMID 23344558.
- ^ A b Descours B, Cribier A, Chable-Bessia C, Ayinde D, Rice G, Crow Y, Yatim A, Schwartz O, Laguette N, Benkirane M (říjen 2012). „SAMHD1 omezuje reverzní transkripci HIV-1 v klidových CD4 (+) T-buňkách“. Retrovirologie. 9: 87. doi:10.1186/1742-4690-9-87. PMC 3494655. PMID 23092122.
- ^ Clifford R, Louis T, Robbe P, Ackroyd S, Burns A, Timbs AT a kol. (Únor 2014). „SAMHD1 je opakovaně mutován u chronické lymfocytární leukémie a podílí se na reakci na poškození DNA“. Krev. 123 (7): 1021–31. doi:10.1182 / krev-2013-04-490847. PMC 3924925. PMID 24335234.
- ^ Wang JL, Lu FZ, Shen XY, Wu Y, Zhao LT (prosinec 2014). „SAMHD1 je u rakoviny plic snížen methylací a inhibuje proliferaci nádorových buněk“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 455 (3–4): 229–33. doi:10.1016 / j.bbrc.2014.10.153. PMID 25449277.
- ^ de Silva S, Wang F, Hake TS, Porcu P, Wong HK, Wu L (únor 2014). „Downregulace exprese SAMHD1 koreluje s metylací promotorové DNA u pacientů se Sézaryovým syndromem“. The Journal of Investigative Dermatology. 134 (2): 562–5. doi:10.1038 / jid.2013.311. PMC 3844041. PMID 23884314.
- ^ Kohnken R, Kodigepalli KM, Mishra A, Porcu P, Wu L (leden 2017). „MicroRNA-181 přispívá k downregulaci exprese SAMHD1 v CD4+ T-buňky odvozené od pacientů se Sèzaryovým syndromem ". Výzkum leukémie. 52: 58–66. doi:10.1016 / j.leukres.2016.11.010. PMC 5195900. PMID 27889686.
- ^ Pilakka-Kanthikeel S, Raymond A, Atluri VS, Sagar V, Saxena SK, Diaz P, Chevelon S, Concepcion M, Nair M (duben 2015). „Sterilní alfa motiv a omezení HIV na protein 1 (SAMHD1) obsahující doménu histidinu / kyseliny asparagové omezené na HIV v astrocytech je regulováno miRNA-181a“. Journal of Neuroinflammation. 12: 66. doi:10.1186 / s12974-015-0285-9. PMC 4410490. PMID 25890101.
- ^ Kretschmer S, Wolf C, König N, Staroske W, Guck J, Häusler M, Luksch H, Nguyen LA, Kim B, Alexopoulou D, Dahl A, Rapp A, Cardoso MC, Shevchenko A, Lee-Kirsch MA (březen 2015) . „SAMHD1 brání autoimunitě udržováním stability genomu“. Annals of the Revmatic Diseases. 74 (3): e17. doi:10.1136 / annrheumdis-2013-204845. PMC 4345975. PMID 24445253.
- ^ Kohnken R, Kodigepalli KM, Wu L (září 2015). „Regulace metabolismu deoxynukleotidů u rakoviny: nové mechanismy a terapeutické důsledky“. Molekulární rakovina. 14: 176. doi:10.1186 / s12943-015-0446-6. PMC 4587406. PMID 26416562.
- ^ A b Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (prosinec 2016). "Metabolismus, biochemické účinky a chemická syntéza protirakovinných nukleosidů, nukleotidů a analogů bází". Chemické recenze. 116 (23): 14379–14455. doi:10.1021 / acs.chemrev.6b00209. PMID 27960273.
- ^ Hollenbaugh JA, Shelton J, Tao S, Amiralaei S, Liu P, Lu X, Goetze RW, Zhou L, Nettles JH, Schinazi RF, Kim B (leden 2017). „Substráty a inhibitory SAMHD1“. PLOS ONE. 12 (1): e0169052. doi:10.1371 / journal.pone.0169052. PMC 5207538. PMID 28046007.
- ^ Schneider C, Oellerich T, Baldauf HM, Schwarz SM, Thomas D, Flick R a kol. (Únor 2017). „SAMHD1 je biomarker pro odpověď cytarabinu a terapeutický cíl při akutní myeloidní leukémii“ (PDF). Přírodní medicína. 23 (2): 250–255. doi:10,1038 / nm.4255. PMID 27991919. S2CID 205398095.
- ^ Herold N, Rudd SG, Ljungblad L, Sanjiv K, Myrberg IH, Paulin CB a kol. (Únor 2017). „Cílení na SAMHD1 s proteinem Vpx za účelem zlepšení léčby cytarabiny pro hematologické malignity“. Přírodní medicína. 23 (2): 256–263. doi:10,1038 / nm.4265. PMID 28067901. S2CID 22800252.
Další čtení
- Laguette N, Benkirane M (leden 2012). „Jak SAMHD1 mění náš pohled na virové omezení“. Trendy v imunologii. 33 (1): 26–33. doi:10.1016 / j.it.2011.11.002. PMC 3595995. PMID 22177690.
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (listopad 2006). „Globální, in vivo a místně specifická dynamika fosforylace v signálních sítích“. Buňka. 127 (3): 635–48. doi:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID 17081983. S2CID 7827573.
externí odkazy
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW vstup na syndrom Aicardi-Goutières
- OMIM záznamy o Aicardi-Goutieresově syndromu
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q9Y3Z3 (Lidská deoxynukleosid trifosfát trifosfohydroláza SAMHD1) na PDBe-KB.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q60710 (Myší deoxynukleosid trifosfát trifosfohydroláza SAMHD1) na PDBe-KB.