RASEF - RASEF

RASEF
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyRASEF, Obsahující doménu RAB45, RAS a EF
Externí IDOMIM: 611344 MGI: 2448565 HomoloGene: 28424 Genové karty: RASEF
Umístění genu (člověk)
Chromozom 9 (lidský)
Chr.Chromozom 9 (lidský)[1]
Chromozom 9 (lidský)
Genomické umístění pro RASEF
Genomické umístění pro RASEF
Kapela9q21.32Start82,979,590 bp[1]
Konec83,063,177 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

158158

242505

Ensembl

ENSG00000165105

ENSMUSG00000043003

UniProt

Q8IZ41

Q5RI75

RefSeq (mRNA)

NM_152573

NM_001017427

RefSeq (protein)

NP_689786

NP_001017427

Místo (UCSC)Chr 9: 82,98 - 83,06 MbChr 4: 73,71 - 73,79 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Ras a EF-ruční protein obsahující doménu také známý jako Protein související s Ras Rab-45 je protein že u lidí je kódován RASEF gen.[5]

Gen RASEF je lokalizován na chromozom 9 (9q21,32).[6]

Úvod

RASEF patří do malá GTPáza rodina, což znamená, že je schopna hydrolyzovat molekulu GTP; známý svou neobvyklou konformací. V malé rodině GTPáz je zařazen do RAS doména, speciální skupina onkogenů a onkoproteinů, které se podílejí na syntéze molekul souvisejících s reprodukcí buněk.[7]

Funkce RASEF je jeho N-terminál EF-ruční motiv a C-terminál Rab-homologická doména, což mu umožňuje vázat vápník.[7]V poslední době byl RASEF zkoumán pro svoji roli jako onkoprotein. Zkoumání, které mutace to ovlivňují a jak bychom je mohli inhibovat, by nám mohlo umožnit bojovat proti rakovině, která má zvýšenou úmrtnost, jako je rakovina plic.[7]

Onkogeny

Při studiu molekulární biologie rakoviny můžeme identifikovat dva typy genů, které zasahují do jejího vývoje:

Onkogeny obecně kódují růstové faktory a jejich receptory, enzymy související s transdukčním signálem nebo transkripční faktory DNA. Když tyto geny trpí nějakým druhem mutace nebo translokace, mohou změnit svou konformaci a způsobit katalytickou aktivitu v buněčné reprodukci, která je normálně inaktivována, což způsobuje abnormální buněčnou proliferaci. To by mohlo vyprovokovat maligní nádor, pokud by byl kombinován se samostatnou mutací ve skupině RAS proteinu.[8]

V současné době existuje důležitý výzkum v oblasti léčiv, který by mohl tyto mutace ve skupině RAS eliminovat, ale dosud toho nebylo dosaženo.[9]

Rodinu RAS můžeme najít v kategorii onkogenů, do které gen RASEF patří.[10]

Rodina Ras / Rab

RASEF nebo Rab 45 je zařazen do Ras nadčeleď, který zahrnuje malé (20kDa) guanosin trifosfatázy (GTPasy ). Základní členy této skupiny proteinů jsou Ras onkogeny. Je rozdělena do pěti hlavních rodin (Ras, Rho, Arf / Sar, Běžel a Rab ).[11]RASEF je zahrnut v rodině Rab (největší rodina), která je zodpovědná za vezikulární přenos proteinů mezi organelami prostřednictvím endocytotických a sekrečních cest. Jejich funkcí je usnadnit pučení z dárcovského prostoru, transport, fúzi vezikul a uvolnění nákladu.[12]

Struktura

RASEF je 740 aminokyselin[13] dlouhý protein, který obsahuje 3 odlišné oblasti: 2 ruční domény EF (které zase obsahují 2 vazby vápníku a 3 vazby nukleotidů - předpokládané podobností s jinými proteiny, bez přímých důkazů -), oblast Coiled Coil a C-koncová Rabova homologie doména.[7]

Domény

Ruční doména EF na N-terminálu

Sekvence nalezená v proteinu RASEF, který obsahuje 35 aminokyselin (36 ve druhé). Dvě ruční domény EF jsou postupně umístěny na „začátku“ proteinu. Jeho název „N-terminál“ označuje aminoskupina (charakteristické pro tuto skupinu biomolekul, stejně jako C-koncový konec). První přechází z 8. aminokyseliny na 42. a druhá na 42. až 77.[11]“EF ruka “Odkazuje na tvar této domény (podobnost s morfologií pravé ruky). Ca + 2 ionty jsou zodpovědní za tuto strukturu, která spojením kovů spojuje dvě alfa šroubovice.[14]

Oblast svinuté cívky

Strukturální motiv v proteinech: od dvou do sedmi alfa šroubovice propletené. Každá z těchto šroubovic je opakovanou sekvencí 7 aminokyselin (HPPHCPC), kde H označuje hydrofobní aminokyseliny.[15] Pozice hydrofobních pozůstatků (exteriér alfa šroubovice) způsobuje jejich amfipatický chování.[Citace je zapotřebí ]Vazba mezi různými řetězci, produkovaná v cytoplazmě (vodné oblasti), je extrémně těsná, jako Van der Waalsovy síly se objevují mezi hydrofobními radikály (H), obklopené hydrofilními aminokyselinami (amfipatický molekula). Toto spojení je známé jako „Knoflíky do ucpávání otvorů“.[16]Navinutá cívka motiv, umístěný v mezilehlé oblasti proteinu, je zodpovědný za sebeinterakci.[17]

C-koncová Rab-homologická doména

Nachází se na konci proteinu (naproti N-terminální doméně), je to a karboxylová skupina (COOH). V této oblasti existují guaninové nukleotidové vazby na tri-fosfáty a di-fosfáty. Variabilita této domény je zodpovědná za vysoký vzhled prvků potřebných v kloubech mezi proteiny a jejich cíli v membráně.[18]C-terminální Rabova homologická doména i mezilehlá oblast proteinu jsou zodpovědné za intracelulární umístění proteinu (perinukleární kraj).[Citace je zapotřebí ]

Funkce

RASEF zasahuje přímým způsobem do biologických procesů, jako jsou transport bílkovin a malá transdukce signálu zprostředkovaná GTPázou. Mezi jeho molekulární funkce patří Vazba GTP a vazba iontů vápníku.[19]

Jak již bylo zmíněno dříve, RASEF má 3 odlišné strukturní oblasti: C-koncovou Rab doménu, N-koncovou EF-ruční doménu a samointeragující střední oblast. Každý z nich má samostatnou funkci.[Citace je zapotřebí ]

The guanin-nukleotid formy Rabovy domény regulují lokalizaci proteinu. RASEF se vyskytuje hlavně v perinukleární oblast buňky. Kromě toho se zdá, že střední část proteinu je také zapojena do perinukleární lokalizace. Může to být způsobeno jeho interakcí s membránovými oddíly.[Citace je zapotřebí ]Funkce domény EF-hand ještě zbývá objevit. Předpokládá se však, že kvůli jeho konformačním změnám po navázání na ionty Ca2 + jsou tyto odpovědné za interakce s cílovými molekulami; že ve spolupráci s Rabovou doménou je hlavní funkce EF-ruční domény regulační membránový provoz.[Citace je zapotřebí ]Více než 60 proteinů GTPázy rodiny Rab má klíčovou roli v regulaci membránového přenosu. To není překvapující vzhledem k množství a rozmanitosti intracelulárních kompartmentů, které vyžadují vysokou úroveň kontroly, aby se zajistilo správné dodávání a fúze vezikuly na správném místě.[7]

To spojuje protein RASEF přímo s mechanismy buněčného růstu, takže je náchylný k tomu, aby měl rozhodující roli ve zjevení rakovinných buněk.[Citace je zapotřebí ]

Klinický význam

Jak jsme viděli, RASEF je zapojen do mechanismů buněčného růstu. Když je jeho aktivní centrum stimulováno tyrosinkinázou (GDP je vyměňován GTP), tato část onkoproteinu přijímá konformaci, která má velkou afinitu k mnoha efektorům.[20]

To vyvolává obrovskou rozmanitost biochemické intracelulární kaskády které kromě některých dalších reakcí ovlivňují chování buněk. Když se tyto růstové faktory změní, signální cytoplazmatické obvody nemůže správně fungovat, což by mohlo vyvolat závažné patologické stavy, jako je rakovina. Konstitutivně aktivní forma onkoproteinu Ras je exprimována ve vysokých hladinách u karcinomů močového měchýře, leukémií, rakoviny tlustého střeva, prsu, plic a kůže.[21]

Někteří vědci zjistili, že proteiny obsahující domény Ras a Ef jsou obvykle nadměrně exprimovány u primárních karcinomů plic a jejich intervence je klíčová pro šíření a přežití rakovinných buněk. Kromě vazby iontů vápníku na N-konec hraje RASEF významnou roli v růstu buněk rakoviny plic. K tomu dochází kvůli jeho interakci s ERK (kináza regulovaná extracelulárním signálem ) molekuly podílející se na regulaci meiózy, mitózy a postmitotických funkcí v diferencovaných buňkách, jejichž dráha může být aktivována karcinogeny nebo virovými infekcemi. .[22]

Probíhá výzkum, který zkoumá možnost použití RASEF jako klinicky slibného prognostického biomarkeru a terapeutického cíle pro rakovinu plic. Některé nedávné studie odhalily životaschopnost použití RASEF jako cíle pro toto onemocnění.[22]

Také segregační studie u rodin s uveálním a kožním melanomem identifikovala potenciální lokus nesoucí gen potlačující nádory (TSG). Jeden z genů v této oblasti (9q21), RASEF, byl poté analyzován jako kandidát TSG, ale nedostatek bodových mutací a změny počtu kopií to nemohly potvrdit. V současné době byl gen RASEF zkoumán na potenciální mutace a umlčování genů propagací methylace u uveálního melanomu. Ukazuje se, že jde o mechanismus zaměřený na RASEF u uveálního melanomu a alelická nerovnováha v tomto místě podporuje roli TSG pro doménu obsahující Ras a Ef-hand.[23]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000165105 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000043003 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: RAS and EF-hand domain containing“.
  6. ^ Sweetser DA, Peniket AJ, Haaland C, Blomberg AA, Zhang Y, Zaidi ST, Dayyani F, Zhao Z, Heerema NA, Boultwood J, Dewald GW, Paietta E, slovenský ML, Willman CL, Wainscoat JS, Bernstein ID, Daly SB (Listopad 2005). "Vymezení minimálního běžně deletovaného segmentu a identifikace kandidátních tumor-supresorových genů u del (9q) akutní myeloidní leukémie". Geny Chromozomy Rakovina. 44 (3): 279–91. doi:10,1002 / gcc.20236. PMID  16015647. S2CID  25536746.
  7. ^ A b C d E Shintani M, Tada M, Kobayashi T, Kajiho H, Kontani K, Katada T (červen 2007). "Charakterizace Rab45 / RASEF obsahující EF-doménu ruky a motiv coiled-coil jako samoasocující GTPáza". Biochem. Biophys. Res. Commun. 357 (3): 661–7. doi:10.1016 / j.bbrc.2007.03.206. PMID  17448446.
  8. ^ Učebnice klinické chemie Tietz[stránka potřebná ]
  9. ^ Učebnice klinické chemie Tietz[stránka potřebná ]
  10. ^ Učebnice klinické chemie Tietz[stránka potřebná ]
  11. ^ A b Mulloy JC, Cancelas JA, MD Filippi, Kalfa TA, Guo F, Zheng Y (únor 2010). „Rho GTPázy při hematopoéze a hemopatiích“. Krev. 115 (5): 936–47. doi:10.1182 / krev-2009-09-198127. PMC  2817638. PMID  19965643.
  12. ^ Rojas AM, Fuentes G, Rausell A, Valencia A (leden 2012). „Nadrodina proteinů Ras: evoluční strom a role konzervovaných aminokyselin“. J. Cell Biol. 196 (2): 189–201. doi:10.1083 / jcb.201103008. PMC  3265948. PMID  22270915.
  13. ^ „RCSB PDB - Přehled funkcí proteinu - Ras a EF-protein obsahující doménu - Q8IZ41 (RASEF_HUMAN)“.
  14. ^ Branden C, Tooze J (1999). „Kapitola 2: Motivy proteinové struktury“. Úvod do proteinové struktury. New York: Garland Pub. str. 24–25. ISBN  0-8153-2305-0.
  15. ^ Mason JM, Arndt KM (únor 2004). "Spirálové domény cívky: stabilita, specificita a biologické důsledky". ChemBioChem. 5 (2): 170–6. doi:10.1002 / cbic.200300781. PMID  14760737. S2CID  39252601.
  16. ^ CRICK FH (listopad 1952). „Je alfa-keratin svinutá cívka?“. Příroda. 170 (4334): 882–3. Bibcode:1952Natur.170..882C. doi:10.1038 / 170882b0. PMID  13013241. S2CID  4147931.
  17. ^ Burkhard P, Stetefeld J, Strelkov SV (únor 2001). "Navinuté cívky: vysoce univerzální motiv skládání proteinů". Trends Cell Biol. 11 (2): 82–8. doi:10.1016 / S0962-8924 (00) 01898-5. PMID  11166216.
  18. ^ Chavrier P, Gorvel JP, Stelzer E, Simons K, Gruenberg J, Zerial M (říjen 1991). "Hypervariabilní C-koncová doména rab proteinů působí jako cílový signál". Příroda. 353 (6346): 769–72. Bibcode:1991 Natur.353..769C. doi:10.1038 / 353769a0. PMID  1944536. S2CID  1641331.
  19. ^ http://www.ebi.ac.uk/gxa/gene/ENSG00000165105
  20. ^ Oncología Clínica, M González
  21. ^ Oncología Clínica, M González[úplná citace nutná ]
  22. ^ A b Oshita H, Nishino R, Takano A, Fujitomo T, Aragaki M, Kato T, Akiyama H, Tsuchiya E, Kohno N, Nakamura Y, Daigo Y (srpen 2013). „RASEF je nový diagnostický biomarker a terapeutický cíl pro rakovinu plic“. Mol. Cancer Res. 11 (8): 937–51. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-12-0685-T. PMID  23686708.
  23. ^ Maat W, Beiboer SH, Jager MJ, GP Luyten, Gruis NA, van der Velden PA (duben 2008). „Epigenetická regulace identifikuje RASEF jako gen potlačující nádor uveálního melanomu“. Investovat. Oftalmol. Vis. Sci. 49 (4): 1291–8. doi:10.1167 / iovs.07-1135. PMID  18385040.