PPAP2B - PPAP2B

PLPP3
Identifikátory
AliasyPLPP3, Dri42, LPP3, PAP2B, VCIP, PPAP2B, fosfolipid fosfatáza 3
Externí IDOMIM: 607125 MGI: 1915166 HomoloGene: 15410 Genové karty: PLPP3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for PLPP3
Genomic location for PLPP3
Kapela1p32.2Start56,494,761 bp[1]
Konec56,645,301 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PPAP2B 212226 s at fs.png

PBB GE PPAP2B 212230 at fs.png

PBB GE PPAP2B 209355 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

8613

67916

Ensembl

ENSG00000162407

ENSMUSG00000028517

UniProt

O14495

Q99JY8

RefSeq (mRNA)

NM_177414
NM_003713

NM_080555

RefSeq (protein)

NP_003704

NP_542122

Místo (UCSC)Chr 1: 56,49 - 56,65 MbChr 4: 105,16 - 105,23 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Lipid fosfát fosfohydroláza 3 (LPP3), také známý jako fosfolipid fosfatáza 3 (PLPP3) a fosfatáza kyseliny fosfatidové typ 2B (PAP-2b nebo PPAP2B), je enzym že u lidí je kódován PPAP2B gen na chromozom 1.[5][6][7] Je všudypřítomně exprimován v mnoha tkáních a typech buněk.[8] LPP3 je a buněčný povrch glykoprotein že hydrolyzuje extracelulární kyselina lysofosfatidová (LPA) a kyselina fosfatidová s krátkým řetězcem.[9] Jeho funkce umožňuje regulaci cévní a embryonální vývoj inhibicí signalizace LPA, která je spojena s celou řadou lidských onemocnění, včetně kardiovaskulární onemocnění a rakovina, jakož i vývojové vady.[10] Gen PPAP2B také obsahuje jeden z 27 loci spojené se zvýšeným rizikem ischemická choroba srdeční.[11]

Struktura

Gen

The PPAP2B Gen leží na chromozomu 1 v pásmu 1p32.2 a zahrnuje 6 exony.[6]

Protein

LPP3 je členem rodiny fosfoesteráz souvisejících s PAP.[7] Jedná se o PAP aktivity typu 2, který se lokalizuje do plazmatická membrána a je jedním ze čtyř známých LPP izoformy. Jako integrální membránový protein „LPP3 obsahuje šest hydrofobních látek transmembránové domény a hydrofilní katalytické místo složený ze tří konzervovaných domén.[12][13] Jedna katalytická doména je navržena pro vazbu Podklad zatímco další dva přispívají k defosforylace podkladu. Katalytické místo typicky směřuje k extracelulární matrici, když je umístěno na buněčné membráně a směřuje k lumen když se nacházejí v intracelulárních membránách. Tento protein může tvořit homo- a hetero-oligomery.[13]

Funkce

Tento protein je membránový glykoprotein lokalizovaný v buňce plazmatická membrána. Bylo prokázáno, že aktivně hydrolyzuje extracelulární kyselina lysofosfatidová (LPA) a krátký řetězec kyselina fosfatidová. [5] Je známo, že PPAP2B jako inhibitor LPA potlačuje buněčnou signalizaci zprostředkovanou LPA receptorem, která je spojena s aktivací vaskulárních a krevních buněk a epitelová buňka migrace a šíření.[14][15] V reakci na dynamiku athero relevantní toky, PPAP2B může podporovat protizánětlivý fenotyp prostřednictvím inhibice signalizace LPA a udržovat vaskulární integritu endotelové monovrstvy. Tato na tok citlivá PPAP2B exprese je inhibována microRNA-92a a aktivuje se transkripčním faktorem KLF2.[16] Kromě signalizace zprostředkované receptorem LPA je PPAP2B také spojen s Wnt signalizace, fungující v embryonálním vývoji pro správnou tvorbu důležitých tkání včetně kostí, srdce a svalů. Fenotyp duplikace os u myší s globálním nedostatkem PPAP2B se podobá fenotypu pozorovanému u zvířat se změněnou signalizací Wnt.[17] Dále byla zprostředkována signalizace Wnt TCF / LEF-transkripce přes β-katenin je upregulován v PPAP2B null embryonální kmenové buňky, implikující LPP3 jako negativní regulátor dráhy Wnt.[18]

Klinický význam

Vzhledem k regulační roli LPP3 ve vaskulárních a embryonální vývoj Inaktivace tohoto proteinu může přispívat ke kardiovaskulárním chorobám a vývojovým komplikacím. Například indukovatelná inaktivace LPP3 v endoteliálních i hematopoetických buňkách vede k ateroskleróze v důsledku akumulace LPA v lidských placích.[10][19] Rovněž plazmatické hladiny LPA jsou významně zvýšené u pacientů s akutní koronární syndromy.[20] Dále bylo pozorováno, že snížené hladiny endoteliální LPP3 je spojen s narušeným průtokem a mechanickou regulací v cévách.[16] Během embryonálního vývoje u myší vede inaktivace LPP3 k časné letalitě částečně kvůli selhání mim embryonálního vaskulárního vývoje.[21] Abnormální aktivace LPA signalizace se také podílí na rakovině, fibrotické poruchy a metabolický syndrom (zahrnující rezistence na inzulín ).[22][23]

Klinický marker

U lidí se PPAP2B objevil jako 1 ze 13 nových lokusů spojených s onemocněním koronárních tepen genomové asociační studie (GWAS).[24][25] Tato předpověď se jeví jako nezávislá na tradičních rizikových faktorech pro kardiovaskulární onemocnění, jako jsou vysoká hladina cholesterolu, vysoký krevní tlak, obezita, kouření a diabetes mellitus.

Studie skóre genetického rizika s více lokusy, založená na kombinaci 27 lokusů včetně genu PPAP2B, navíc identifikovala jedince se zvýšeným rizikem jak příhodných, tak opakovaných příhod onemocnění ischemické choroby srdeční, stejně jako zvýšený klinický přínos statin terapie. Studie byla založena na komunitní kohortní studii (Malmova dieta a rakovina) a čtyřech dalších randomizovaných kontrolovaných studiích kohort primární prevence (JUPITER a ASCOT) a kohort sekundární prevence (CARE a PROVE IT-TIMI 22).[11]

Dohromady tyto nálezy také naznačují, že PPAP2B a LPA mohou hrát roli v predikci a screeningu onemocnění koronárních tepen pro včasnou prevenci.[14]

Interakce

Interaktivní mapa cest

LPP3 se účastní interakcí v rámci syntéza triacylglyceridů a metabolické cesty sfingolipidů.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000162407 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028517 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kai M, Wada I, Imai Si, Sakane F, Kanoh H (září 1997). „Klonování a charakterizace dvou lidských izoenzymů fosfatidové kyseliny nezávislé na Mg2 +“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (39): 24572–8. doi:10.1074 / jbc.272.39.24572. PMID  9305923.
  6. ^ A b „Entrez Gene: PPAP2B fosfatidová kyselina fosfatáza typu 2B“.
  7. ^ A b „PLPP3 - fosfolipid fosfatáza 3 - Homo sapiens (člověk) - gen a protein PLPP3“. www.uniprot.org. Citováno 2016-08-17.
  8. ^ „BioGPS - váš systém genového portálu“. biogps.org. Citováno 2016-08-17.
  9. ^ Ishikawa T, Kai M, Wada I, Kanoh H (duben 2000). "Aktivity buněčného povrchu lidské fosfatázy kyseliny fosfatidové typu 2b". Journal of Biochemistry. 127 (4): 645–51. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a022652. PMID  10739957.
  10. ^ A b Yung YC, Stoddard NC, Chun J (červenec 2014). „Signalizace receptoru LPA: farmakologie, fyziologie a patofyziologie“. Journal of Lipid Research. 55 (7): 1192–214. doi:10.1194 / jlr.R046458. PMC  4076099. PMID  24643338.
  11. ^ A b Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Červen 2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. PMC  4608367. PMID  25748612.
  12. ^ Roberts R, Sciorra VA, Morris AJ (srpen 1998). "Fosfohydrolázy kyseliny fosfatidové lidské typu 2. Substrátová specificita enzymů typu 2a, 2b a 2c a aktivita buněčného povrchu izoformy 2a". The Journal of Biological Chemistry. 273 (34): 22059–67. doi:10.1074 / jbc.273.34.22059. PMID  9705349.
  13. ^ A b Long JS, Pyne NJ, Pyne S (duben 2008). „Lipid fosfát fosfatázy tvoří homo- a hetero-oligomery: katalytická kompetence, subcelulární distribuce a funkce“ (PDF). The Biochemical Journal. 411 (2): 371–7. doi:10.1042 / BJ20071607. PMID  18215144.
  14. ^ A b Ren H, Panchatcharam M, Mueller P, Escalante-Alcalde D, Morris AJ, Smyth SS (leden 2013). „Lipid fosfát fosfatáza (LPP3) a vaskulární vývoj“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1831 (1): 126–32. doi:10.1016 / j.bbalip.2012.07.012. PMC  3683602. PMID  22835522.
  15. ^ Angličtina D, Kovala AT, Welch Z, Harvey KA, Siddiqui RA, Brindley DN, Garcia JG (prosinec 1999). „Indukce chemotaxe endoteliálních buněk sfingosin-1-fosfátem a stabilizace bariérové ​​funkce endoteliální monovrstvy kyselinou lysofosfatidovou, potenciálními mediátory hematopoetické angiogeneze“. Journal of Hematoterapie a výzkum kmenových buněk. 8 (6): 627–34. doi:10.1089/152581699319795. PMID  10645770.
  16. ^ A b Wu C, Huang RT, Kuo CH, Kumar S, Kim CW, Lin YC, Chen YJ, Birukova A, Birukov KG, Dulin NO, Civelek M, Lusis AJ, Loyer X, Tedgui A, Dai G, Jo H, Fang Y (Červenec 2015). „Mechanosenzitivní PPAP2B reguluje endoteliální reakce na atherorelevantní hemodynamické síly“. Výzkum oběhu. 117 (4): e41–53. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.117.306457. PMC  4522239. PMID  26034042.
  17. ^ Escalante-Alcalde D, Hernandez L, Le Stunff H, Maeda R, Lee HS, Sciorra VA, Daar I, Spiegel S, Morris AJ, Stewart CL (říjen 2003). „Lipidová fosfatáza LPP3 reguluje mim embryonální vaskulogenezi a vzorování os“. Rozvoj. 130 (19): 4623–37. doi:10,1242 / dev.00635. PMID  12925589.
  18. ^ Arnold SJ, Stappert J, Bauer A, Kispert A, Herrmann BG, Kemler R (březen 2000). „Brachyury je cílovým genem signální dráhy Wnt / beta-katenin“. Mechanismy rozvoje. 91 (1–2): 249–58. doi:10.1016 / s0925-4773 (99) 00309-3. PMID  10704849.
  19. ^ Siess W, Zangl KJ, Essler M, Bauer M, Brandl R, Corrinth C, Bittman R, Tigyi G, Aepfelbacher M (červen 1999). „Kyselina lysofosfatidová zprostředkovává rychlou aktivaci krevních destiček a endotelových buněk mírně oxidovaným lipoproteinem s nízkou hustotou a hromadí se v lidských aterosklerotických lézích“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (12): 6931–6. doi:10.1073 / pnas.96.12.6931. PMC  22019. PMID  10359816.
  20. ^ Kurano M, Suzuki A, Inoue A, Tokuhara Y, Kano K, Matsumoto H, Igarashi K, Ohkawa R, Nakamura K, Dohi T, Miyauchi K, Daida H, Tsukamoto K, Ikeda H, Aoki J, Yatomi Y (únor 2015 ). „Možné zapojení minoritních lysofosfolipidů do zvýšení plazmatické hladiny kyseliny lysofosfatidové při akutním koronárním syndromu“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 35 (2): 463–70. doi:10.1161 / ATVBAHA.114.304748. PMID  25425621.
  21. ^ Escalante-Alcalde D, Hernandez L, Le Stunff H, Maeda R, Lee HS, Sciorra VA, Daar I, Spiegel S, Morris AJ, Stewart CL (říjen 2003). „Lipidová fosfatáza LPP3 reguluje mim embryonální vaskulogenezi a vzorování os“. Rozvoj. 130 (19): 4623–37. doi:10,1242 / dev.00635. PMID  12925589.
  22. ^ Evans JF, Hutchinson JH (červenec 2010). „Pohled na budoucnost cílů bioaktivních lipidových drog“. Přírodní chemická biologie. 6 (7): 476–9. doi:10.1038 / nchembio.394. PMID  20559310.
  23. ^ Schober A, Siess W (říjen 2012). "Kyselina lysofosfatidová při aterosklerotických onemocněních". British Journal of Pharmacology. 167 (3): 465–82. doi:10.1111 / j.1476-5381.2012.02021.x. PMC  3449253. PMID  22568609.
  24. ^ Schunkert H, König IR, Kathiresan S, Reilly MP, Assimes TL, Holm H a kol. (Duben 2011). „Rozsáhlá asociační analýza identifikuje 13 nových lokusů citlivosti na ischemickou chorobu srdeční“. Genetika přírody. 43 (4): 333–8. doi:10,1038 / ng.784. PMC  3119261. PMID  21378990.
  25. ^ Erbilgin A, Civelek M, Romanoski CE, Pan C, Hagopian R, Berliner JA, Lusis AJ (červenec 2013). "Identifikace kandidátských genů CAD v lokusech GWAS a jejich exprese ve vaskulárních buňkách". Journal of Lipid Research. 54 (7): 1894–905. doi:10.1194 / ml. M037085. PMC  3679391. PMID  23667179.

Další čtení