Oncoantigen - Oncoantigen

An onkoantigen je povrch nebo rozpustný nádorový antigen který podporuje nádor růst.[1] Hlavní problém imunoterapie proti rakovině je výběr variant nádorových buněk, které unikají imunitnímu rozpoznávání. Pojem oncoantigen byl uveden v kontextu imunoprevence rakoviny definovat třídu perzistentních nádorových antigenů, které nejsou náchylné k úniku z imunitního rozpoznávání.[2]

Vlastnosti onkoantigenů

Extracelulární lokalizace

Lokalizace onkoantigenů mimo nádorové buňky umožňuje rozpoznání pomocí protilátky pokud downregulace třídy I hlavní komplex histokompatibility (MHC-I) molekuly brání T buňka uznání. Většina nádorových antigenů jsou intracelulární proteiny. Cirkulující protilátky nepronikají dovnitř buněk, proto intracelulární proteiny rozpoznávají T buňky pouze jako MHC-I vázané antigenní peptidy vystavené na povrchu nádorových buněk. U většiny lidských nádorů však dochází k downmodulaci nebo úplné ztrátě exprese MHC-I,[3] což je činí úplně neviditelnými pro imunitní systém hostitele. Když nádorové buňky downregulují MHC-I, protilátky mohou rozpoznat pouze antigeny exprimované na buněčném povrchu a / nebo vylučované v extracelulárních tekutinách.

Podpora neoplastického fenotypu

Ztráta exprese onkoantigenu je nepravděpodobná, protože onkoantigeny podporují růst nádoru. Ztráta exprese nádorového antigenu je další příčinou úniku z imunitního rozpoznávání. K tomu dochází, protože většina nádorových antigenů není pro růst nádoru nezbytná. Ztráta exprese tedy nesnižuje kondici rakovinných buněk. Naproti tomu downmodulace molekul jako onkogen produkty, které jsou nezbytné pro růst nádoru, by poškodily nádorové buňky.
Úplná závislost (také nazývaná „závislost“) na růstu nádoru z daného genového produktu může přestat, pokud dojde k dalším genetickým změnám, které aktivují alternativní signální dráhy. Perzistence onkoantigenů tedy není absolutní vlastností, ale spíše rysem specifických stádií vývoje nádoru.

Identifikace oncoantigenů

Prototyp onkoantigenu je HER2 / neu membrána tyrosinkináza podobně jako receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR nebo HER-1), vyjádřený přibližně ve čtvrtině rakoviny prsu. Ukázalo se, že vakcíny proti HER2 / neu zabraňují karcinomu prsu u HER2 / neu transgenní myši [4] a jsou testovány na léčbu rakoviny u lidí. Monoklonální protilátky proti HER-2 (např. trastuzumab ) jsou schváleny pro léčbu člověka rakovina prsu.
Další molekuly splňující definici onkoantigenu jsou EGFR / HER-1, mucin MUC1 a idiotyp malignit B a T buněk.[5] Dalšími kandidáty jsou receptory tyrosinkinázy a růstové faktory, ale ve většině případů zbývá prokázat indukci účinných protinádorových imunitních odpovědí proti těmto molekulám.
Většina nádorových antigenů nejsou onkoantigeny, buď proto, že se jedná o intracelulární molekuly, jako je antigen rakoviny varlat, jako jsou členové rodiny MAGE, nebo proto, že se zdají být postradatelné bez významných změn tumorigenicity, jako například karcinoembryonální antigen (CEA) nebo prostatický specifický antigen (PSA). K identifikaci nových onkoantigenů vhodných pro použití u člověka budou zapotřebí nové strategie.[6]

Aplikace onkoantigenů

Prevence karcinomu prsů myší vakcínami proti HER2 / neu vedlo k vývoji koncepce oncoantigenu díky závislosti transgenních nádorů na expresi HER-2 a zásadní roli vakcínami indukovaných anti-HER-2 protilátek při zastavení vývoje nádorů. Oncoantigeny jsou považovány za ideální cíl pro imunologickou prevenci rakoviny u rizikových jedinců, protože kontinuální tvorba prekancerózní nebo časné rakovinné buňky mohou časem snadno vést ke vzniku únikových variant úbytku antigenu nebo MHC.
Protože únikové varianty jsou hlavní příčinou selhání také v imunoterapie proti rakovině, je pravděpodobné, že cílení na onkoantigeny vakcínami nebo protilátkami bude mít silnější klinický dopad než pokusy o cílení na jiné nádorové antigeny. Dosavadním problémem při používání vakcín ve výzkumu onkoantigenů je, že vakcíny obvykle nejsou dlouhodobé. Je to z důvodu heterogenní povahy rakovinných buněk. Očkování může pomoci imunitnímu systému lokalizovat určité onkoantigeny, jako je SE SETKAL, RET, CD20 a CD22. Nicméně; buňky, které se vyhýbají imunitnímu systému, se začnou osídlovat a způsobí tak růst odolnějšího nádoru. Používají se onkoantigeny jako markery pro rychlejší diagnostiku rakoviny. Onkoantigeny prezentované z rakovinných buněk lze použít v genomika tak jako biomarkery. To může pomoci při rychlejší a snadnější diagnostice rakoviny. Díky těmto pokrokům mohou mít onkoantigeny v budoucnu využití při výzkumu rakoviny.

Reference

  1. ^ Lollini PL, Cavallo F, Nanni P, Forni G (březen 2006). "Vakcíny pro prevenci nádorů". Nat. Rev. Rakovina. 6 (3): 204–16. doi:10.1038 / nrc1815. PMID  16498443.
  2. ^ Lollini PL, Forni G (únor 2003). "Imunoprevence proti rakovině: sledování perzistentních nádorových antigenů". Trends Immunol. 24 (2): 62–6. doi:10.1016 / S1471-4906 (02) 00030-3. PMID  12547501.
  3. ^ García-Lora A, Algarra I, Collado A, Garrido F (červen 2003). "Nádorová imunologie, očkování a únikové strategie". Eur. J. Immunogenet. 30 (3): 177–83. doi:10.1046 / j.1365-2370.2003.00384.x. PMID  12786993.
  4. ^ Nanni P, Nicoletti G, De Giovanni C a kol. (Listopad 2001). „Kombinovaná vakcinace alogenních nádorových buněk a systémový interleukin 12 brání karcinogenezi mléčné žlázy u HER-2 / neu transgenních myší“. J. Exp. Med. 194 (9): 1195–205. doi:10.1084 / jem.194.9.1195. PMC  2195980. PMID  11696586.
  5. ^ Lollini PL, Nicoletti G, Landuzzi L, De Giovanni C, Nanni P (květen 2005). „Nové cílové antigeny pro imunoprevenci rakoviny“. Curr Cancer Drug Targets. 5 (3): 221–8. doi:10.2174/1568009053765762. PMID  15892621.
  6. ^ Cavallo F, Calogero RA, Forni G (září 2007). „Jsou oncoantigeny vhodné cíle pro protinádorovou terapii?“. Nat. Rev. Rakovina. 7 (9): 707–13. doi:10.1038 / nrc2208. PMID  17700704.