Mitochondriální rozvinutá proteinová odpověď - Mitochondrial unfolded protein response - Wikipedia

The mitochondriální rozvinutá proteinová odpověď (UPRmt) je buněčná stresová reakce související s mitochondrie. UPRmt výsledky z rozloženo nebo špatně složené proteiny v mitochondriích nad kapacitu chaperonové proteiny zvládnout je.[1] UPRmt může nastat buď v mitochondriální matice nebo v mitochondriální vnitřní membrána.[1] V UPRmt, mitochondrie buď upregulate chaperonové proteiny nebo vyvolat proteázy degradovat bílkoviny, které se nepodaří správně složit.[1] UPRmt způsobuje sirtuin SIRT3 aktivovat antioxidační enzymy a mitofagie.[2]

Mitochondriální elektronový transportní řetězec mutace, které rozšiřují životnost z Caenorhabditis elegans (hlístice červi) také aktivují UPRmt.[3] Aktivace UPRmt u hlístic červů zvýšením NAD + doplněním s nikotinamid nebo nikotinamid ribosid bylo prokázáno, že prodlužuje životnost.[4] Bylo také prokázáno, že suplementace nikotinamid ribosidu u myší aktivuje UPRmt.[5]

Buněčné rozvinuté proteinové odpovědi

Většina buněčných proteinů je překládána a skládána v cytosolu pomocí molekulárních chaperonů. Stejně jako proteiny musí být složeny, aby fungovaly v cytosolu, tak i proteiny v organelách jako endoplazmatické retikulum (ER) a mitochondrie také musí být složen, aby fungoval. Následně existují specifické buněčné mechanismy, jejichž cílem je detekovat buněčný stres (způsobující akumulaci špatně poskládaných / rozložených proteinů), přenášet signál do jádra a zprostředkovat obnovení homeostázy bílkovin (proteostáza ). V cytosolu řídí reakce tepelného šoku (HSR) rozložené proteiny prostřednictvím faktoru tepelného šoku 1 (HSF1). HSF-1 je transkripční faktor, který po zvýšení rozložených cytosolických proteinů ořezá a vstoupí do jádra, aby upreguloval expresi proteinů tepelného šoku (HSP), které budou působit jako skládání proteinů chaperony.[6]

V organelách, jako jsou ER a mitochondrie, jsou reakce o něco složitější. Oba mechanismy UPR jsou koncepčně podobné v tom, že jsou aktivovány akumulací nesprávně složených / rozložených proteinů a indukují translační upregulaci molekulárních chaperonů a proteáz pro zpracování proteinů a obnovení homeostázy.[7] Navzdory svým jménům mají obě cesty odlišné iniciační podněty a signalizační mechanismy, které regulují reakce. ER UPR je indukován řadou buněčných stresorů, které inhibují skládání proteinu nebo opuštění ER. V rámci ER GRP78 je chumaron lumenu ER vázán na proteiny ER menbrane. Když se rozvinou rozložené proteiny, disociuje se na z membrány, aby napomohlo skládání proteinů. Disociace GRP78 spouští UPRER který obnovuje homeostázu bílkovin třemi cestami (IRE1, PERK a ATF6 ).[8] UPRER obnovuje proteostázu selektivním zeslabením translace proteinu, zvýšením regulace skládacích chaperonů proteinu a degradací přebytku misfoledovaných proteinů prostřednictvím degradace proteinu souvisejícího s ER (VYDÁVAT ). Prodloužená aktivace UPRER může mít za následek apoptóza.[6]

UPRmt postupuje skrz bZIP transkripční faktor ATFS-1 (v C. elegans; ATF5 u savců). AFTS-1 je obvykle importován do mitochondrií, kde je degradován proteázou LON. Mitochondriální dysfunkce tento proces inhibuje a umožňuje akumulaci ATFS-1 v cytosolu a vstup do jádra, kde může působit jako transkripční faktor. Tato reakce obnovuje proteostázu zvýšením regulace chaperonů a proteáz, zvýšením detoxikace reaktivních forem kyslíku (ROS) a zvýšením mitochondriálního importního aparátu.[9][6]

Molekulární

U savců, UPRmt byl většinou studován za použití transfekce se zkráceným, nefunkčním mitochondriálním enzymem (OTCΔ), který se po translokaci do mitochondriální matrice správně neskládá.[10] Pomocí tohoto přístupu několik komponent savčího UPRmt byly identifikovány včetně mitochondriálního chaperonového proteinu tepelného šoku 60 (Hsp60), mitochondriální kaseinolytické peptidázy ClpP, transkripčního faktoru Chop a kinázové c-Jun N-terminální kinázy (JNK) a interferonu indukované dvouřetězcové RNA aktivované protein kináza (Pkr).[10][11][12]

Vhodně pojmenovaný aktivační transkripční faktor spojený se stresem (ATFS-1) je jedním z primárních transkripčních faktorů požadovaných pro UPRmt aktivace v červech. ATFS-1 má nukleární lokalizační sekvenci, která umožňuje její import do jádra, stejně jako N-koncová mitochondriální cílená sekvence (MTS), která umožňuje import do mitochondrií.[9] Ve zdravých buňkách je ATFS-1 přednostně zaměřen na mitochondriální matrici, kde je degradován Lon proteázou. MTS na ATFS-1 předpovídají Mitofates[13] být podstatně slabší než většina MTS, což by mu umožnilo být citlivý na jemnou mitochondriální dysfunkci.[14] Po mitochondriálním stresu se snižuje účinnost importu mitochondrií ATFS-1, což vede k cytoplazmatické akumulaci ATFS-1. Následně ATFS-1 vstoupí do jádra prostřednictvím svého jaderného transportního signálu. V jádru má ATFS-1 širokou transkripční regulaci: zmírní expresi genu OXPHOS v jádře i mitochondriích, zvýší regulaci chaperonů a proteáz, aby obnovila mitochondriální proteostázu, zvýšila detoxikaci ROS a zvýšila mitochondriální importní mechanizmy.[7][9]

Vztah k rakovině

Nedávný výzkum zahrnoval UPRmt při transformaci buněk na rakovinné buňky. Vědci identifikovali SIRT3 osa UPRmt jako marker pro rozlišení mezi metastatickým a nemetastatickým karcinomem prsu.[15] Protože mnoho druhů rakoviny vykazuje metabolický posun od výroby energie závislé na oxidační fosforylaci k výrobě energie závislé na aerobní glykolýze, známé také jako Warburgův efekt Vědci tvrdí, že rakovinné buňky se spoléhají na UPRmt udržovat mitochondriální integritu.[16] Několik studií dále ukázalo, že inhibice UPRmtkonkrétně ATF5, selektivně zabíjí lidské a potkaní rakovinné buňky spíše než nerakovinové buňky.[16][17][18]

Vztah k zánětlivému onemocnění střev

Zánětlivá onemocnění střev (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) jsou spojována s mitochondriální dysfunkcí ve střevním epitelu.[12] Na myších modelech střevního zánětu a u pacientů s IBD známky UPRmt -aktivace byla prokázána.[12][19] Zejména mitochondriální dysfunkce a UPRmt -aktivace byla spojena s intestinální stonkovostí a funkcí Panethových buněk (dys-).[19][20]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C Pellegrino MW, Nargund AM, Haynes CM (únor 2013). "Signalizace mitochondriální rozvinuté proteinové odpovědi". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1833 (2): 410–6. doi:10.1016 / j.bbamcr.2012.02.019. PMC  3393825. PMID  22445420.
  2. ^ Papa L, Germain D (únor 2014). „SirT3 reguluje mitochondriální rozvinutou proteinovou odpověď“. Molekulární a buněčná biologie. 34 (4): 699–710. doi:10.1128 / MCB.01337-13. PMC  3911493. PMID  24324009.
  3. ^ Durieux J, Wolff S, Dillin A (leden 2011). „Buněčná neautonomní povaha dlouhověkosti zprostředkovaná elektronovým transportním řetězcem“ (PDF). Buňka. 144 (1): 79–91. doi:10.1016 / j.cell.2010.12.016. PMC  3753670. PMID  21215371.
  4. ^ Mouchiroud L, Houtkooper RH, Moullan N, Katsyuba E, Ryu D, Cantó C a kol. (Červenec 2013). „NAD (+) / Sirtuin Pathway moduluje dlouhověkost aktivací mitochondriálního UPR a FOXO signalizace“ (PDF). Buňka. 154 (2): 430–41. doi:10.1016 / j.cell.2013.06.016. PMC  3062502. PMID  23870130.
  5. ^ Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P a kol. (Červen 2016). „Replikace NAD⁺ zlepšuje funkci mitochondrií a kmenových buněk a prodlužuje délku života myší“. Věda. 352 (6292): 1436–43. Bibcode:2016Sci ... 352.1436Z. doi:10.1126 / science.aaf2693. PMID  27127236.
  6. ^ A b C Jovaisaite V, Mouchiroud L, Auwerx J (leden 2014). „Mitochondriální rozvinutá proteinová odpověď, konzervovaná cesta reakce na stres s dopady na zdraví a nemoci“. The Journal of Experimental Biology. 217 (Pt 1): 137–43. doi:10.1242 / jeb.090738. PMC  3867496. PMID  24353213.
  7. ^ A b Qureshi MA, Haynes CM, Pellegrino MW (srpen 2017). „Mitochondriální rozvinutá proteinová odpověď: Signalizace z elektrárny“. The Journal of Biological Chemistry. 292 (33): 13500–13506. doi:10.1074 / jbc.R117.791061. PMC  5566509. PMID  28687630.
  8. ^ Walter P, Ron D (listopad 2011). "Rozvinutá proteinová odpověď: od stresové cesty k homeostatické regulaci". Věda. 334 (6059): 1081–6. Bibcode:2011Sci ... 334.1081W. doi:10.1126 / science.1209038. PMID  22116877. S2CID  691563.
  9. ^ A b C Shpilka T, Haynes CM (únor 2018). „Mitochondriální UPR: mechanismy, fyziologické funkce a důsledky pro stárnutí“. Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 19 (2): 109–120. doi:10.1038 / nrm.2017.110. PMID  29165426. S2CID  20063954.
  10. ^ A b Aldridge JE, Horibe T, Hoogenraad NJ (září 2007). „Objev genů aktivovaných mitochondriální rozvinutou proteinovou odpovědí (mtUPR) a příbuznými promotorovými prvky“. PLOS ONE. 2 (9): e874. doi:10.1371 / journal.pone.0000874. PMC  1964532. PMID  17849004.
  11. ^ Horibe T, Hoogenraad NJ (září 2007). „Gen chop obsahuje prvek pro pozitivní regulaci mitochondriální rozvinuté proteinové odpovědi“. PLOS ONE. 2 (9): e835. doi:10.1371 / journal.pone.0000835. PMC  1950685. PMID  17848986.
  12. ^ A b C Rath E, Berger E, Messlik A, Nunes T, Liu B, Kim SC a kol. (Září 2012). „Indukce dsRNA-aktivované proteinové kinázy spojuje mitochondriální rozvinutou proteinovou reakci s patogenezí střevního zánětu“. Střevo. 61 (9): 1269–1278. doi:10.1136 / gutjnl-2011-300767. PMC  4514769. PMID  21997551.
  13. ^ Fukasawa Y, Tsuji J, Fu SC, Tomii K, Horton P, Imai K (duben 2015). „MitoFates: vylepšená predikce sekvencí mitochondriálního cílení a jejich míst štěpení“. Molekulární a buněčná proteomika. 14 (4): 1113–26. doi:10,1074 / mcp.M114,043083. PMC  4390256. PMID  25670805.
  14. ^ Melber A, Haynes CM (březen 2018). „regulace a výstup MT: stresová reakce zprostředkovaná mitochondriálně-jadernou komunikací“. Cell Research. 28 (3): 281–295. doi:10.1038 / cr.2018.16. PMC  5835775. PMID  29424373.
  15. ^ Kenny TC, Manfredi G, Germain D (2017-07-26). „Mitochondriální nerozložená proteinová odpověď jako závislost na onkogenu, která podporuje adaptaci na stres během transformace na rakovinu i mimo ni“. Hranice v onkologii. 7: 159. doi:10.3389 / fonc.2017.00159. PMC  5526845. PMID  28798902.
  16. ^ A b Deng P, Haynes CM (prosinec 2017). „Mitochondriální dysfunkce u rakoviny: Potenciální role ATF5 a mitochondriálního UPR“. Semináře z biologie rakoviny. 47: 43–49. doi:10.1016 / j.semcancer.2017.05.002. PMC  5681445. PMID  28499833.
  17. ^ Hu M, Wang B, Qian D, Li L, Zhang L, Song X, Liu DX (říjen 2012). „Interference s funkcí ATF5 zvyšuje citlivost lidských buněk rakoviny pankreatu na apoptózu indukovanou paclitaxelem“. Protinádorový výzkum. 32 (10): 4385–94. PMID  23060563.
  18. ^ Angelastro JM, Canoll PD, Kuo J, Weicker M, Costa A, Bruce JN, Greene LA (únor 2006). „Selektivní destrukce buněk glioblastomu interferencí s aktivitou nebo expresí ATF5“. Onkogen. 25 (6): 907–16. doi:10.1038 / sj.onc.1209116. PMID  16170340.
  19. ^ A b Khaloian S, Rath E, Hammoudi N, Gleisinger E, Blutke A, Giesbertz P a kol. (Únor 2020). „Mitochondriální poškození vede k přechodu střevních kmenových buněk do nefunkčních Panethových buněk, což předpovídá recidivu Crohnovy choroby“. Střevo. 69 (11): 1939–1951. doi:10.1136 / gutjnl-2019-319514. PMC  7569388. PMID  32111634.
  20. ^ Berger E, Rath E, Yuan D, Waldschmitt N, Khaloian S, Allgäuer M a kol. (Říjen 2016). „Mitochondriální funkce reguluje stonek a proliferaci epitelu střeva“. Příroda komunikace. 7 (1): 13171. doi:10.1038 / ncomms13171. PMC  5080445. PMID  27786175.