Mezotelin - Mesothelin

MSLN
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyMSLN, MPF, SMRP, mesothelin
Externí IDOMIM: 601051 MGI: 1888992 HomoloGene: 4249 Genové karty: MSLN
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomic location for MSLN
Genomic location for MSLN
Kapela16p13.3Start760,734 bp[1]
Konec768,865 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10232

56047

Ensembl

ENSG00000102854

ENSMUSG00000063011

UniProt

Q13421

Q61468

RefSeq (mRNA)

NM_001177355
NM_005823
NM_013404

NM_018857
NM_001356286
NM_001374653

RefSeq (protein)

NP_001170826
NP_005814
NP_037536

NP_061345
NP_001343215

Místo (UCSC)Chr 16: 0,76 - 0,77 MbChr 17: 25,75 - 25,75 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Mezotelin, také známý jako MSLN, je protein že u lidí je kódován MSLN gen.[5][6]

Funkce

Mesothelin je 40 kDa protein, který je exprimován v mezoteliální buňky.[7] Protein byl nejprve identifikován podle své reaktivity s monoklonální protilátkou Kl.[8] Následné klonovací studie ukázaly, že gen mesothelinu kóduje prekurzorový protein, který je zpracován za vzniku mesothelinu, který je k buněčné membráně připojen pomocí glykofosfatidylinositol vazba a pojmenovaný fragment shazené 31 kDa megakaryocyt -potencující faktor (MPF). I když bylo navrženo, že se může podílet mesothelinu buněčná adheze, jeho biologická funkce není známa.[9][10] A knockout myš linie, která postrádá mezotelin, se normálně množí a vyvíjí.[11]

Mezotelin je nadměrně exprimován v několika lidských nádorech, včetně mezoteliom, rakovina vaječníků, slinivka adenokarcinom,[7] adenokarcinom plic,[12] a cholangiokarcinom.[13][10] Mesothelin váže MUC16 (také známý jako CA125), což naznačuje, že interakce mezotelinu a MUC16 může přispět k implantaci a peritoneální šíření nádorů o buněčná adheze.[14] Oblast (zbytky 296-359) sestávající ze 64 aminokyselin na N-konci mezotelinu buněčného povrchu byla identifikována jako funkční vazebná doména (pojmenovaná IAB) pro MUC16 / CA125, což naznačuje mechanismus mesothelinu působícího jako funkční partner MUC16 / CA125 při vývoji rakoviny.[15]

Model proteinové struktury lidského mezotelinu a vazebných míst MUC16 (CA125) a protilátek[16]

Lékařské aplikace

Mesothelin je tumor diferenciační antigen, který je normálně přítomen na mezoteliální buňky lemující pohrudnice, pobřišnice a perikard.[7] Protože mezotelin je nadměrně exprimován u několika druhů rakoviny a je imunogenní, protein by mohl být využit jako nádorový marker nebo jako antigenní cíl terapeutické vakcíny proti rakovině.[9][17] Recenze z roku 2016 naznačuje, že některé imunoterapeutické strategie ukázaly povzbudivé výsledky v klinických studiích v počáteční fázi.[18]Zvýšení sérového mezotelinu specifické pro pacienty s vaječníky a jinými pacienty s rakovinou lze měřit pomocí ELISA testy.[19] Rozpustný mezotelin je identifikován jako extracelulární doména mezotelinu vázaného na membránu vylučovaného z nádorových buněk podle analýzy hmotnostního spektrometru rozpustného mezotelinu purifikovaného ze supernatantu buněčné kultury.[20] Byly vyvinuty testy pro mezotelin přenášený krví a MPF pro diagnostiku nádorů, zvláště aplikované na mezoteliom související s azbestem.[21] Zvýšený mezotelin v séru byl nalezen u většiny pacientek s mezoteliomem (71%) a rakovinou vaječníků (67%).[22] Hladiny MPF v krvi a mezotelinu byly korelovány s mírnou přesností u maligního mezoteliomu pleury a rakoviny plic (senzitivita 74% a 59%, specificita 90% a 86%, v tomto pořadí pro testy MPF a mesothelinu).[23] Cirkulující mezotelin je hlášen téměř u všech rakovin pankreatu,[24] hladiny u zdravých osob však často přesahují 80 ng / ml (s použitím molekulové hmotnosti 40 kD jako konverzního faktoru) a do značné míry se překrývají s hodnotami u pacientů s rakovinou pankreatu.[25] Bylo zjištěno, že mezní hodnoty pro normální hodnoty se mohou u publikací lišit až 10krát, v závislosti na použitém testu[25][23][22] a tedy, že normální úrovně musí být stanoveny znovu, když jsou zavedeny nové testy. Zvýšení mezotelinových specifických protilátek bylo také detekováno v séru přibližně 40% pacientů s mezoteliomem a 42% s rakovinou vaječníků, což naznačuje, že protilátková odpověď na mezotelin byla korelována s vysokou expresí mezotelinu v nádorových buňkách.[26]

Lidské monoklonální protilátky (např. HN1, SD1) zaměřené na mezotelin byly izolovány fágovým displejem.[27][28] Mitchell Ho a Ira Pastan na NIH generovali králičí monoklonální protilátky (např. YP218, YP223) zaměřené na vzácné epitopy, včetně špatně imunogenní oblasti (místo YP218) na C konci lidského mezotelinu.[16][29] Králičí protilátky byly humanizovány protilátkovým inženýrstvím pomocí roubování CDR.[16][29] CAR T buňky ("meso3 CAR") odvozené od humanizované protilátky YP218 účinně inhibují růst velkých nádorů vaječníků u myší.[30]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000102854 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000063011 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kojima T, Oh-eda M, Hattori K, Taniguchi Y, Tamura M, Ochi N, Yamaguchi N (září 1995). "Molekulární klonování a exprese megakaryocytového potencujícího faktoru cDNA". J. Biol. Chem. 270 (37): 21984–90. doi:10.1074 / jbc.270.37.21984. PMID  7665620.
  6. ^ Chang K, Pastan I (leden 1996). „Molekulární klonování mezotelinu, diferenciačního antigenu přítomného na mezotelu, mezoteliomu a rakovině vaječníků“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93 (1): 136–40. Bibcode:1996PNAS ... 93..136C. doi:10.1073 / pnas.93.1.136. PMC  40193. PMID  8552591.
  7. ^ A b C Hassan R, Ho M (leden 2008). "Mesothelin cílená imunoterapie rakoviny". European Journal of Cancer. 44 (1): 46–53. doi:10.1016 / j.ejca.2007.08.028. PMC  2265108. PMID  17945478.
  8. ^ Chang K, Pai LH, Batra JK, Pastan I, Willingham MC (leden 1992). "Charakterizace antigenu (CAK1) rozpoznávaného monoklonální protilátkou K1 přítomnou na rakovině vaječníků a normálním mezotelu". Výzkum rakoviny. 52 (1): 181–6. PMID  1727378.
  9. ^ A b Hassan R, Bera T, Pastan I (červen 2004). „Mesothelin: nový cíl imunoterapie“. Klinický výzkum rakoviny. 10 (12 Pt 1): 3937–42. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-03-0801. PMID  15217923.
  10. ^ A b Ho M (říjen 2011). „Pokroky v terapii protilátkami proti rakovině jater: zaměření na glypican-3 a mesothelin“. BioDrugs. 25 (5): 275–84. doi:10.2165/11595360-000000000-00000. PMC  3198870. PMID  21942912.
  11. ^ Bera TK, Pastan I (2000). „Mesothelin není vyžadován pro normální vývoj nebo reprodukci myší“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (8): 2902–6. doi:10.1128 / MCB.20.8.2902-2906.2000. PMC  85523. PMID  10733593.
  12. ^ Ho M, Bera TK, Willingham MC, Onda M, Hassan R, FitzGerald D, Pastan I (březen 2007). "Exprese mezotelinu u lidské rakoviny plic". Klinický výzkum rakoviny. 13 (5): 1571–5. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2161. PMID  17332303.
  13. ^ Yu L, Feng M, Kim H, Phung Y, Kleiner DE, Gores GJ a kol. (Říjen 2010). „Mesothelin jako potenciální terapeutický cíl v lidském cholangiokarcinomu“. Journal of Cancer. 1: 141–9. doi:10.7150 / jca.1.141. PMC  2948219. PMID  20922056.
  14. ^ Rump A, Morikawa Y, Tanaka M, Minami S, Umesaki N, Takeuchi M, Miyajima A (březen 2004). „Vazba antigenu rakoviny vaječníků CA125 / MUC16 na mezotelin zprostředkovává buněčnou adhezi“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (10): 9190–8. doi:10,1074 / jbc.M312372200. PMID  14676194.
  15. ^ Kaneko O, Gong L, Zhang J, Hansen JK, Hassan R, Lee B, Ho M (únor 2009). "Vazebná doména na mesothelinu pro CA125 / MUC16". The Journal of Biological Chemistry. 284 (6): 3739–49. doi:10,1074 / jbc.M806776200. PMC  2635045. PMID  19075018.
  16. ^ A b C Zhang YF, Phung Y, Gao W, Kawa S, Hassan R, Pastan I, Ho M (květen 2015). „Nové vysoce afinitní monoklonální protilátky rozpoznávají nepřekrývající se epitopy na mezotelinu pro monitorování a léčbu mezoteliomu“. Vědecké zprávy. 5: 9928. Bibcode:2015NatSR ... 5E9928Z. doi:10.1038 / srep09928. PMC  4440525. PMID  25996440.
  17. ^ Hassan R, Ho M (leden 2008). "Mesothelin cílená imunoterapie rakoviny". Eur. J. Cancer. 44 (1): 46–53. doi:10.1016 / j.ejca.2007.08.028. PMC  2265108. PMID  17945478.
  18. ^ Morello A, Sadelain M, Adusumilli PS (2016). „Automobily zaměřené na mezotelin: Přenesení T buněk k pevným nádorům“. Objev rakoviny. 6 (2): 133–46. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-15-0583. PMC  4744527. PMID  26503962.
  19. ^ Scholler N, Fu N, Yang Y, Ye Z, Goodman GE, Hellström KE, Hellström I (září 1999). „Rozpustný (é) člen (y) rodiny mesothelinu / megakaryocytů potencujících faktor je detekovatelný v séru od pacientek s karcinomem vaječníků“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (20): 11531–6. Bibcode:1999PNAS ... 9611531S. doi:10.1073 / pnas.96.20.11531. PMC  18068. PMID  10500211.
  20. ^ Ho M, Onda M, Wang QC, Hassan R, Pastan I, Lively MO (září 2006). „Mezotelin je vylučován z nádorových buněk“. Epidemiologie rakoviny, biomarkery a prevence. 15 (9): 1751. doi:10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0479. PMID  16985043.
  21. ^ Maeda M, Hino O (2006). „Krevní testy na mezoteliom související s azbestem“. Onkologie. 71 (1–2): 26–31. doi:10.1159/000100446. PMID  17344668. S2CID  12953614.
  22. ^ A b Hassan R, Remaley AT, Sampson ML, Zhang J, Cox DD, Pingpank J, Alexander R, Willingham M, Pastan I, Onda M (leden 2006). „Detekce a kvantifikace mezotelinu v séru, nádorového markeru pro pacienty s mezoteliomem a rakovinou vaječníků“. Klinický výzkum rakoviny. 12 (2): 447–53. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-1477. PMID  16428485.
  23. ^ A b Iwahori K, Osaki T, Serada S, Fujimoto M, Suzuki H, Kishi Y, Yokoyama A, Hamada H, Fujii Y, Yamaguchi K, Hirashima T, Matsui K, Tachibana I, Nakamura Y, Kawase I, Naka T (říjen 2008 ). „Megakaryocytový potencující faktor jako nádorový marker maligního pleurálního mezoteliomu: hodnocení ve srovnání s mezotelinem“. Rakovina plic. 62 (1): 45–54. doi:10.1016 / j.lungcan.2008.02.012. PMID  18394747.
  24. ^ Johnston FM, Tan MC, Tan BR, Porembka MR, Brunt EM, Linehan DC, Simon PO, Plambeck-Suess S, Eberlein TJ, Hellstrom KE, Hellstrom I, Hawkins WG, Goedegebuure P (listopad 2009). "Cirkulující mezotelinový protein a imunita buněčného antimesotelinu u pacientů s rakovinou pankreatu". Klinický výzkum rakoviny. 15 (21): 6511–8. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0565. PMC  2782601. PMID  19843662.
  25. ^ A b Sharon E, Zhang J, Hollevoet K, Steinberg SM, Pastan I, Onda M, Gaedcke J, Ghadimi BM, Ried T, Hassan R (duben 2012). „Sérum mezotelin a megakaryocytový potencující faktor při rakovině pankreatu a žlučových cest“. Klinická chemie a laboratorní medicína. 50 (4): 721–5. doi:10.1515 / CCLM.2011.816. PMC  6309905. PMID  22149739.
  26. ^ M, Ho; R, Hassan; J, Zhang; Qc, Wang; M, Onda; T, Bera; Já, Pastan (2005-05-15). „Humorální imunitní odpověď na mezotelin u pacientů s mezoteliomem a rakovinou vaječníků“. Klinický výzkum rakoviny. 11 (10): 3814–20. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-04-2304. PMID  15897581. S2CID  38327063.
  27. ^ Ho M, Feng M, Fisher RJ, Rader C, Pastan I (květen 2011). „Nová vysoce afinní lidská monoklonální protilátka proti mezotelinu“. International Journal of Cancer. 128 (9): 2020–30. doi:10.1002 / ijc.25557. PMC  2978266. PMID  20635390.
  28. ^ Tang Z, Feng M, Gao W, Phung Y, Chen W, Chaudhary A, St Croix B, Qian M, Dimitrov DS, Ho M (duben 2013). „Lidská protilátka s jednou doménou vyvolává silnou protinádorovou aktivitu cílením na epitop v mezotelinu poblíž povrchu rakovinné buňky“. Molecular Cancer Therapeutics. 12 (4): 416–26. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0731. PMC  3624043. PMID  23371858.
  29. ^ A b Zhang YF, Ho M (duben 2017). „Humanizace králičích monoklonálních protilátek pomocí roubování kombinovaných oblastí určujících komplementaritu Kabat / IMGT / Paratome: Odůvodnění a příklady“. mAb. 9 (3): 419–429. doi:10.1080/19420862.2017.1289302. PMC  5384799. PMID  28165915.
  30. ^ Zhang Z, Jiang D, Yang H, He Z, Liu X, Qin W a kol. (Červen 2019). "Modifikované CAR T buňky zaměřené na membránově-proximální epitop mesothelinu zvyšují protinádorovou funkci proti velkému solidnímu nádoru". Buněčná smrt a nemoc. 10 (7): 476. doi:10.1038 / s41419-019-1711-1. PMC  6572851. PMID  31209210.

Další čtení

externí odkazy