Lipinskis pravidlo pěti - Lipinskis rule of five - Wikipedia

„Pravidlo pěti“ přeadresuje tady. Pravidlo, které platí pro programovací jazyk C ++ 11, viz Pravidlo pěti (programování v C ++).

Lipinského pravidlo pěti, také známý jako Pfizerovo pravidlo pěti nebo jednoduše pravidlo pěti (RO5), je pravidlo vyhodnotit drogová podoba nebo určit, zda a chemická sloučenina s jistým farmakologické nebo biologická aktivita má chemické vlastnosti a fyzikální vlastnosti díky tomu by to bylo pravděpodobné orálně aktivní droga u lidí. Pravidlo bylo formulováno Christopher A. Lipinski v roce 1997, na základě pozorování, že většina perorálně podávaných léků je relativně malá a střední lipofilní molekuly.[1][2]

Pravidlo popisuje molekulární vlastnosti důležité pro drogu farmakokinetika v lidském těle, včetně jejich vstřebávání, rozdělení, metabolismus, a vylučování ("PŘIDEJ MĚ "). Pravidlo však nepředpovídá, zda je sloučenina farmakologicky aktivní.

Pravidlo je důležité mít na paměti během objev drog když je farmakologicky aktivní struktura vedení je optimalizován postupně, aby se zvýšila aktivita a selektivita sloučeniny a aby se zajistilo zachování fyzikálně-chemických vlastností podobných léku, jak je popsáno Lipinského pravidlem.[3] Kandidátské léky, které jsou v souladu s RO5, mají během léčby tendenci mít nižší míru vyčerpání klinické testy a tudíž mají větší šanci dostat se na trh.[2][4]

Omeprazol je populární droga, která odpovídá Lipinského pravidlu pěti.

Součásti pravidla

Lipinského pravidlo stanoví, že orálně aktivní droga obecně nemá více než jedno porušení následujících kritérií:[5]

Všimněte si, že všechna čísla jsou násobky pěti, což je původ názvu pravidla. Stejně jako u mnoha jiných pravidla, jako Baldwinova pravidla pro uzavření kroužku existuje mnoho výjimek.

Varianty

Ve snaze zlepšit předpovědi o drogová podoba, pravidla vytvořila mnoho rozšíření, například filtr Ghose:[7]

  • Rozdělovací koeficient log P v rozsahu -0,4 až +5,6
  • Molární lomivost od 40 do 130
  • Molekulová hmotnost od 180 do 480
  • Počet atomů od 20 do 70 (zahrnuje donory H-vazeb [např. OH a NH]] a akceptory H-vazeb [např. Ns a Os])

Veberovo pravidlo dále zpochybňuje mezní hodnotu molekulové hmotnosti 500. The polární povrch a bylo zjištěno, že počet otočných vazeb lépe rozlišuje mezi sloučeninami, které jsou orálně aktivní, a těmi, které nejsou pro velký soubor údajů o sloučeninách u potkanů.[8] Zejména sloučeniny, které splňují pouze dvě kritéria:

  • 10 nebo méně otočných vazeb a
  • Polární povrch není větší než 140 Å2

Předpokládá se, že mají dobrou orální biologickou dostupnost.[8]

Jako olovo

Během objevování léčiva se často zvyšuje lipofilita a molekulová hmotnost, aby se zlepšila afinita a selektivita kandidátního léčiva. Proto je často obtížné udržovat podobnost s léky (tj. Soulad s RO5) během optimalizace zásahu a olova. Proto bylo navrženo, aby členové screeningové knihovny od kterých jsou objeveny zásahy, by mělo být upřednostňováno směrem k nižší molekulové hmotnosti a lipofilitě, aby léčiví chemici měli snazší čas na dodání optimalizovaných kandidátů na vývoj léků, které jsou také podobné lékům. Proto bylo pravidlo pěti rozšířeno na pravidlo tří (RO3) pro definování olověný sloučeniny.[9]

Pravidlo tří vyhovujících sloučenin je definováno jako pravidlo, které má:

Viz také

Reference

  1. ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (březen 2001). "Experimentální a výpočetní přístupy k odhadu rozpustnosti a propustnosti v oblasti objevování a vývoje léků". Adv. Droga. Rev. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0. PMID  11259830.
  2. ^ A b Lipinski CA (prosinec 2004). „Sloučeniny podobné olovu a drogám: revoluce pěti pravidel“. Drug Discovery Today: Technologies. 1 (4): 337–341. doi:10.1016 / j.ddtec.2004.11.007. PMID  24981612.
  3. ^ Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD (2001). „Existuje rozdíl mezi olovem a drogami? Historická perspektiva“. J Chem Inf Comput Sci. 41 (5): 1308–15. doi:10.1021 / ci010366a. PMID  11604031.
  4. ^ Leeson PD, Springthorpe B (listopad 2007). „Vliv konceptů podobných lékům na rozhodování v medicinální chemii“. Nat Rev Drug Discov. 6 (11): 881–90. doi:10.1038 / nrd2445. PMID  17971784.
  5. ^ Lipinski, CA; Lombardo, F; Dominy, BW; Feeney, PJ (březen 2001). "Experimentální a výpočetní přístupy k odhadu rozpustnosti a propustnosti v oblasti objevování a vývoje léků". Pokročilé recenze dodávek drog. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016 / S0169-409X (00) 00129-0. PMID  11259830.
  6. ^ Leo A, Hansch C, Elkins D (1971). "Rozdělovací koeficienty a jejich použití". Chem Rev. 71 (6): 525–616. doi:10.1021 / cr60274a001.
  7. ^ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (leden 1999). „Znalostní přístup při navrhování knihoven kombinatorické nebo medicinální chemie pro objevování léčiv. 1. Kvalitativní a kvantitativní charakterizace známých databází léčiv“. J Comb Chem. 1 (1): 55–68. doi:10.1021 / cc9800071. PMID  10746014.
  8. ^ A b Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (červen 2002). "Molekulární vlastnosti, které ovlivňují orální biologickou dostupnost kandidátů na léčivo". J. Med. Chem. 45 (12): 2615–23. CiteSeerX  10.1.1.606.5270. doi:10.1021 / jm020017n. PMID  12036371.
  9. ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (říjen 2003). „„ Pravidlo tří “pro fragmentární objevení olova?“. Drug Discov. Dnes. 8 (19): 876–7. doi:10.1016 / S1359-6446 (03) 02831-9. PMID  14554012.

externí odkazy