Glypican 3 - Glypican 3

GPC3
Identifikátory
AliasyGPC3, DGSX, GTR2-2, MXR7, OCI-5, SDYS, SGB, SGBS, SGBS1, Glypican 3
Externí IDOMIM: 300037 MGI: 104903 HomoloGene: 20944 Genové karty: GPC3
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomic location for GPC3
Genomic location for GPC3
KapelaXq26.2Start133,535,745 bp[1]
Konec133,985,594 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GPC3 209220 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2719

14734

Ensembl

ENSG00000147257

ENSMUSG00000055653

UniProt

P51654

Q8CFZ4

RefSeq (mRNA)

NM_004484
NM_001164617
NM_001164618
NM_001164619

NM_016697

RefSeq (protein)

NP_001158089
NP_001158090
NP_001158091
NP_004475
NP_004475.1

NP_057906

Místo (UCSC)Chr X: 133,54 - 133,99 MbChr X: 52,27 - 52,61 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Glypican-3 je protein který je u lidí kódován GPC3 gen.[5][6][7][8] The GPC3 Gen se nachází na lidském X chromozomu (Xq26), kde nejběžnější gen (Isoform 2, GenBank přístupové číslo: NP_004475) kóduje 70kDa jádrový protein s 580 aminokyselinami.[9] Byly detekovány tři varianty, které kódují alternativně sestříhané formy nazývané Isoformy 1 (NP_001158089), Isoform 3 (NP_001158090) a Isoform 4 (NP_001158091).[9]

Struktura a funkce

Schéma proteinu glypican-3 (GPC3)[9]

Proteinové jádro GPC3 se skládá ze dvou podjednotek, kde N-koncová podjednotka má velikost ~ 40 kDa a C-koncová podjednotka je ~ 30 kDa.[9] U savců bylo identifikováno šest glypikanů (GPC1-6). Povrch buňky heparan sulfát proteoglykany jsou složeny z membránového proteinového jádra substituovaného proměnným počtem heparan sulfátových řetězců. Členové rodiny glypikanu související s integrální membránovou proteoglykany (GRIPS) obsahují jádrový protein ukotven k cytoplazmatické membráně prostřednictvím glykosyl fosfatidylinositol vazba. Tyto proteiny mohou hrát roli při kontrole buněčné dělení a regulace růstu.[7] GPC3 interaguje s Wnt i frizzled (FZD) za vzniku komplexu a spouští následnou signalizaci.[10][11] Jádrový protein GPC3 může sloužit jako ko-receptor nebo přijímač pro Wnt. Doména bohatá na cysteiny na N-laloku GPC3 byla identifikována jako hydrofobní drážka, která interaguje s Wnt3a.[11] Blokování vazebné domény Wnt na GPC3 pomocí protilátky s jednou doménou HN3 může inhibovat aktivaci Wnt.[11] Wnt také rozpoznává strukturu heparan sulfátu na GPC3, který obsahuje IdoA2S a GlcNS6S, a že 3-O-sulfatace v GlcNS6S3S významně zvyšuje vazbu Wnt na heparan sulfát.[12]

Vazba nemoci

Deleční mutace v tomto genu jsou spojeny s Simpson-Golabi-Behmelov syndrom.[13]

Diagnostická utilita

Glypican 3 imunobarvení má nástroj pro rozlišení hepatocelulární karcinom (HCC)[14] a dysplastické změny v cirhotický játra; HCC se obarví glypicanem 3, zatímco játra s dysplastickými změnami a / nebo cirhotické změny ne.[15] Při použití myší monoklonální protilátky YP7 se exprese proteinu GPC3 nachází v HCC, nikoli v normálních játrech a cholangiokarcinomu.[16] Myší protilátka proti YP7 byla humanizována a pojmenována jako „hYP7“.[17] GPC3 je také v menší míře exprimován v melanomu, ovariálních karcinomech z čirých buněk, nádorech žloutkového vaku, neuroblastomu, hepatoblastomu, Wilmsových nádorových buňkách a dalších nádorech.[9] Význam GPC3 jako diagnostického nástroje pro jiné lidské nádory než HCC je však nejasný.

Terapeutický potenciál

GPC3 je slibným terapeutickým cílem pro léčbu rakoviny jater.[18] Bylo vyvinuto několik terapeutických anti-GPC3 protilátek, včetně GC33[19] a YP7.[16][17] Laboratoř Dr. Mitchella Ho z National Cancer Institute, NIH (Bethesda, Maryland, USA) vytvořila YP7 a další myší monoklonální protilátky, které pomocí hybridomové technologie rozpoznávají C-lalok GPC3.[16] Tyto protilátky byly humanizovány (např. HYP7) pomocí protilátkového inženýrství pro klinické aplikace.[17] Laboratoř Ho také identifikovala lidskou protilátku s jednou doménou („lidská nanobody“) HN3[20] zaměřené na N-lalok GPC3 [11] a lidská monoklonální protilátka HS20[21][22] cílení na řetězce heparan sulfátu na GPC3 technologií fágového displeje. Protilátky HN3 i HS20 inhibují signalizaci Wnt v buňkách rakoviny jater. Imunotoxiny založené na HN3,[23][24][25] konjugáty protilátka-léčivo založené na hYP7[26] a bispecifické protilátky pocházející z T buněk odvozené od YP7[27] a GC33,[28] byly vyvinuty pro léčbu rakoviny jater. Imunoterapie T lymfocytárního receptoru chimérického antigenu (CAR) založená na GC33,[29] hYP7[30][31] a HN3[32] jsou vyvíjeny v různých fázích léčby rakoviny jater. U myší s xenoimplantátem nebo ortoptickými jaterními nádory mohou CAR (hYP7) T buňky eliminovat rakovinné buňky pozitivní na GPC3 indukcí buněčné smrti zprostředkované perforinem a granzymem a snížením signalizace Wnt v nádorových buňkách.[31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000147257 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000055653 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Pilia G, Hughes-Benzie RM, MacKenzie A, Baybayan P, Chen EY, Huber R a kol. (Březen 1996). „Mutace v GPC3, glypikovém genu, způsobují syndrom přerůstání Simpson-Golabi-Behmel“. Genetika přírody. 12 (3): 241–7. doi:10.1038 / ng0396-241. PMID  8589713. S2CID  38846721.
  6. ^ Veugelers M, Vermeesch J, Watanabe K, Yamaguchi Y, Marynen P, David G (říjen 1998). „GPC4, gen pro lidský K-glypican, obklopuje GPC3 na xq26: delece klastru genu GPC3-GPC4 v jedné rodině se Simpson-Golabi-Behmelovým syndromem“. Genomika. 53 (1): 1–11. doi:10.1006 / geno.1998.5465. PMID  9787072.
  7. ^ A b „Entrez Gene: GPC3 glypican 3“.
  8. ^ Jakubovic BD, Jothy S (duben 2007). „Glypican-3: od mutací genetického syndromu Simpson-Golabi-Behmel po nádorový marker pro hepatocelulární karcinom“. Experimentální a molekulární patologie. 82 (2): 184–9. doi:10.1016 / j.yexmp.2006.10.010. PMID  17258707.
  9. ^ A b C d E Ho M, Kim H (únor 2011). „Glypican-3: nový cíl imunoterapie proti rakovině“. European Journal of Cancer. 47 (3): 333–8. doi:10.1016 / j.ejca.2010.10.024. PMC  3031711. PMID  21112773.
  10. ^ Li N, Gao W, Zhang YF, Ho M (listopad 2018). „Glypicans as Cancer Therapeutic Tergets“. Trendy v rakovině. 4 (11): 741–754. doi:10.1016 / j.trecan.2018.09.004. PMC  6209326. PMID  30352677.
  11. ^ A b C d Li N, Wei L, Liu X, Bai H, Ye Y, Li D a kol. (Říjen 2019). „Krepovitá doména bohatá na cystein v glypikanu-3 zprostředkovává vazbu Wnt a reguluje růst nádoru hepatocelulárního karcinomu u myší“. Hepatologie. 70 (4): 1231–1245. doi:10,1002 / hep.30646. PMC  6783318. PMID  30963603.
  12. ^ Gao W, Xu Y, Liu J, Ho M (květen 2016). „Mapování epitopu pomocí protilátky blokující Wnt: důkazy o vazebné doméně Wnt v heparan sulfátu“. Vědecké zprávy. 6: 26245. Bibcode:2016NatSR ... 626245G. doi:10.1038 / srep26245. PMC  4869111. PMID  27185050.
  13. ^ Pilia G, Hughes-Benzie RM, MacKenzie A, Baybayan P, Chen EY, Huber R a kol. (Březen 1996). „Mutace v GPC3, glypikovém genu, způsobují syndrom přerůstání Simpson-Golabi-Behmel“. Genetika přírody. 12 (3): 241–7. doi:10.1038 / ng0396-241. PMID  8589713. S2CID  38846721.
  14. ^ Filmus J, Capurro M (2004). "Glypican-3 a alfafetoprotein jako diagnostické testy na hepatocelulární karcinom". Molekulární diagnostika. 8 (4): 207–12. doi:10.1007 / bf03260065. PMID  15887976. S2CID  6312940.
  15. ^ Anatelli F, Chuang ST, Yang XJ, Wang HL (srpen 2008). "Hodnota imunoznačení glypikanu 3 v diagnostice hepatocelulárního karcinomu při biopsii jehlou". American Journal of Clinical Pathology. 130 (2): 219–23. doi:10.1309 / WMB5PX57Y4P8QCTY. PMID  18628090.
  16. ^ A b C Phung Y, Gao W, Man YG, Nagata S, Ho M (září 2012). "Vysoce afinitní monoklonální protilátky proti buněčnému povrchu nádorového antigenu glypikanu-3 generovaného kombinací peptidové imunizace a screeningu průtokovou cytometrií". mAb. 4 (5): 592–9. doi:10,4161 / mabs.20933. PMC  3499300. PMID  22820551.
  17. ^ A b C Zhang YF, Ho M (září 2016). „Humanizace vysoce afinitních protilátek cílených na glypican-3 v hepatocelulárním karcinomu“. Vědecké zprávy. 6: 33878. Bibcode:2016NatSR ... 633878Z. doi:10.1038 / srep33878. PMC  5036187. PMID  27667400.
  18. ^ Ishiguro T, Sugimoto M, Kinoshita Y, Miyazaki Y, Nakano K, Tsunoda H a kol. (Prosinec 2008). „Protilátka proti glypikanu 3 jako potenciální protinádorové činidlo pro lidskou rakovinu jater“. Výzkum rakoviny. 68 (23): 9832–8. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1973. PMID  19047163.
  19. ^ Ishiguro T, Sugimoto M, Kinoshita Y, Miyazaki Y, Nakano K, Tsunoda H a kol. (Prosinec 2008). „Protilátka proti glypikanu 3 jako potenciální protinádorové činidlo pro lidskou rakovinu jater“. Výzkum rakoviny. 68 (23): 9832–8. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1973. PMID  19047163.
  20. ^ Feng M, Gao W, Wang R, Chen W, Man YG, Figg WD ​​a kol. (Březen 2013). „Terapeuticky cílené na glypican-3 prostřednictvím konformačně specifické protilátky s jednou doménou v hepatocelulárním karcinomu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (12): E1083-91. Bibcode:2013PNAS..110E1083F. doi:10.1073 / pnas.1217868110. PMC  3607002. PMID  23471984.
  21. ^ Gao W, Kim H, Feng M, Phung Y, Xavier CP, Rubin JS, Ho M (srpen 2014). „Inaktivace signalizace Wnt lidskou protilátkou, která rozpoznává heparansulfátové řetězce glypikanu-3 pro terapii rakoviny jater“. Hepatologie. 60 (2): 576–87. doi:10,1002 / hep. 26996. PMC  4083010. PMID  24492943.
  22. ^ Kim H, Ho M (listopad 2018). "Izolace protilátek proti heparansulfátu na glypikanech pomocí fágového displeje". Současné protokoly ve vědě o bílkovinách. 94 (1): e66. doi:10,1002 / cpps.66. PMC  6205898. PMID  30091851.
  23. ^ Gao W, Tang Z, Zhang YF, Feng M, Qian M, Dimitrov DS, Ho M (březen 2015). „Imunotoxin zaměřený na glypican-3 regresuje rakovinu jater prostřednictvím dvojí inhibice signalizace Wnt a syntézy proteinů“. Příroda komunikace. 6: 6536. Bibcode:2015NatCo ... 6,6536G. doi:10.1038 / ncomms7536. PMC  4357278. PMID  25758784.
  24. ^ Wang C, Gao W, Feng M, Pastan I, Ho M (květen 2017). „Konstrukce imunotoxinu, HN3-mPE24, zaměřeného na glypican-3 pro terapii rakoviny jater“. Cílový cíl. 8 (20): 32450–32460. doi:10.18632 / oncotarget.10592. PMC  5464801. PMID  27419635.
  25. ^ Fleming BD, Urban DJ, Hall MD, Longerich T, Greten TF, Pastan I, Ho M (květen 2020). „Vyvinutý imunotoxin anti-GPC3, HN3-ABD-T20, produkuje regresi v xenograftech rakoviny jater myší prodlouženou retencí séra“. Hepatologie. 71 (5): 1696–1711. doi:10,1002 / hep.30949. PMC  7069773. PMID  31520528.
  26. ^ Fu Y, Urban DJ, Nani RR, Zhang YF, Li N, Fu H a kol. (Srpen 2019). „Konjugáty protilátek proti specifickým glypikan-3 zaměřené na hepatocelulární karcinom“. Hepatologie. 70 (2): 563–576. doi:10,1002 / hep. 30326. PMC  6482108. PMID  30353932.
  27. ^ „Federal Register / Vol. 82, No. 96 / Friday, May 19, 2017“ (PDF).
  28. ^ Ishiguro T, Sano Y, Komatsu SI, Kamata-Sakurai M, Kaneko A, Kinoshita Y a kol. (Říjen 2017). „Antiglypikanová 3 / CD3 bispecifická protilátka přesměrující T buňky pro léčbu solidních nádorů“. Science Translational Medicine. 9 (410): eaal4291. doi:10.1126 / scitranslmed.aal4291. PMID  28978751. S2CID  206693656.
  29. ^ Gao H, Li K, Tu H, Pan X, Jiang H, Shi B a kol. (Prosinec 2014). "Vývoj T buněk přesměrovaných na glypican-3 pro léčbu hepatocelulárního karcinomu". Klinický výzkum rakoviny. 20 (24): 6418–28. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1170. PMID  25320357. S2CID  24474000.
  30. ^ Li D, Li N, Zhang Y, Fu H, Torres MB, Wang Q, Greten TF, Ho M (01.07.2018). „Abstrakt 2549: Vývoj terapie T-buňkami CAR zaměřené na glypican-3 u rakoviny jater“. Imunologie. Americká asociace pro výzkum rakoviny: 2549. doi:10.1158 / 1538-7445.AM2018-2549.
  31. ^ A b Li D, Li N, Zhang YF, Fu H, Feng M, Schneider D a kol. (Únor 2020). „Trvalé polyfunkční chimérické receptory antigenu T, které cílí na glypikan 3, eliminují ortotopické hepatocelulární karcinomy u myší“. Gastroenterologie. 0 (8): 2250–2265.e20. doi:10.1053 / j.gastro.2020.02.011. PMC  7282931. PMID  32060001.
  32. ^ Le Trinh T, Wu Q, Chang LJ, Ho M, Liu C (2016-07-15). „Abstract 2316: GPC3-specific chimérický antigenní receptor T buňka v kombinaci se Sorafenibem jako nová terapeutická léčba hepatocelulárního karcinomu“. Imunologie. Americká asociace pro výzkum rakoviny: 2316. doi:10.1158 / 1538-7445.AM2016-2316.

Další čtení

externí odkazy