Komplexní analýza vlastností genomu - Genome-wide complex trait analysis

„GCTA“ přeadresuje tady. TV kameru použitou ve vesmírném programu Apollo viz Televizní kamera Apollo.

Komplexní analýza vlastností genomu (GCTA) Na základě genomu omezená maximální věrohodnost (GREML) je statistická metoda pro rozptyl odhad komponent v genetice, který kvantifikuje celkový úzkopásmový (aditivní) příspěvek k rysu dědičnost konkrétní podskupiny genetických variant (obvykle omezeno na SNP s MAF > 1%, tedy výrazy jako „dědičnost čipů“ / „dědičnost SNP“). Děje se tak přímou kvantifikací náhodné genetické podobnosti nepříbuzných jedinců a porovnáním s jejich naměřenou podobností na znaku; pokud jsou dva nepříbuzní jedinci geneticky relativně podobní a mají rovněž podobná měření vlastností, pak je pravděpodobné, že měřená genetika tuto vlastnost příčinně ovlivní a korelace může do určité míry říci, kolik. To lze ilustrovat vynesením hranatých párových zvláštních rozdílů mezi jednotlivci proti jejich odhadovanému stupni příbuznosti.[1] Rámec GCTA lze použít v různých nastaveních. Lze jej například použít ke zkoumání změn dědičnosti v průběhu stárnutí a vývoje.[2] Lze jej také rozšířit o analýzu dvojrozměrnosti genetické korelace mezi vlastnostmi.[3] Probíhá debata o tom, zda GCTA generuje spolehlivé nebo stabilní odhady dědičnosti při použití na aktuálních datech SNP.[4] Metoda je založena na zastaralé a falešné dichotomii genů versus prostředí. Rovněž trpí vážnými metodickými slabostmi, jako je náchylnost k stratifikace populace.[5]

Odhady dědičnosti GCTA jsou užitečné, protože poskytují nižší meze[6] pro genetické příspěvky k vlastnostem, jako je inteligence aniž by se spoléhalo na předpoklady použité v roce 2006 dvojčata a další rodina a rodokmen studie, čímž je potvrzuje[7][8][9] a umožnění návrhu dobřenapájeno genomová asociační studie (GWAS) navrhuje najít konkrétní genetické varianty. Například odhad GCTA 30% dědičnosti SNP je v souladu s větší celkovou genetickou dědičností 70%. Pokud by však odhad GCTA byl ~ 0%, pak by to znamenalo jednu ze tří věcí: a) neexistuje žádný genetický příspěvek, b) genetický příspěvek je zcela ve formě genetických variant, které nejsou zahrnuty, nebo c) genetický příspěvek je zcela ve formě neaditivních účinků, jako je epistáza /dominance. Spuštění GCTA na jednotlivých chromozomech a regresi odhadovaného podílu rozptylu znaků vysvětleného každým chromozomem proti délce tohoto chromozomu může odhalit, zda se odpovědné genetické varianty shlukují nebo jsou distribuovány rovnoměrně v genomu nebo jsou spojeno se sexem. Chromozomy lze samozřejmě nahradit více jemnozrnnými nebo funkčně informovanými děleními. Zkoumání genetických korelací může odhalit, do jaké míry jsou pozorované korelace, například mezi inteligencí a socioekonomickým stavem, způsobeny stejnými genetickými vlastnostmi, a v případě nemocí může naznačovat sdílené kauzální cesty, které lze odvodit z geneticky podmíněné společně spojené se schizofrenií a jinými duševními chorobami nebo sníženou inteligencí.

Dějiny

Odhad v biologii / chovu zvířat pomocí standardu ANOVA /REML metody variačních složek, jako je dědičnost, sdílené prostředí, účinky na matku atd., obvykle vyžadují jednotlivce se známou příbuzností, jako je rodič / dítě; to často není k dispozici nebo jsou rodokmenové údaje nespolehlivé, což vede k neschopnosti aplikovat metody nebo vyžaduje přísnou laboratorní kontrolu veškerého chovu (což ohrožuje externí platnost všech odhadů) a několik autorů si všimlo, že příbuznost lze měřit přímo z genetických markerů (a pokud by jednotlivci byli přiměřeně příbuzní, pro statistickou sílu by bylo nutné získat ekonomicky málo markerů), což vedlo Kermita Ritlanda k návrhu, který přímo měřil v roce 1996 párovou příbuznost lze srovnávat s párovými fenotypovými měřeními (Ritland 1996, „Markerová metoda pro závěry o kvantitativní dědičnosti v přírodních populacích“[10]).

Vzhledem k tomu, že náklady na sekvenování genomu v průběhu dvacátých let prudce poklesly, bylo možné získat dostatek markerů na dostatečném počtu subjektů pro spolehlivé odhady pomocí velmi vzdálených příbuzných jedinců. Časná aplikace metody na člověka přišla s Visscherem a kol. 2006[11]/2007,[12] který pomocí SNP markerů odhadl skutečnou příbuznost sourozenců a odhad dědičnosti z přímé genetiky. U lidí, na rozdíl od původních aplikací na zvířatech / rostlinách, je příbuznost obvykle známá s vysokou důvěrou v „divokou populaci“ a výhoda GCTA souvisí spíše s vyhýbáním se předpokladům klasických návrhů genetiky chování a ověřováním jejich výsledků a rozdělením dědičnosti podle Třída SNP a chromozomy. První použití správné GCTA u lidí bylo publikováno v roce 2010 a zjištění 45% rozptylu lidské výšky lze vysvětlit zahrnutými SNP.[13][14] (Velké GWAS na výšce od té doby potvrdily odhad.[15]) Poté byl popsán algoritmus GCTA a v roce 2011 byla publikována softwarová implementace.[16] Od té doby se používá ke studiu široké škály biologických, lékařských, psychiatrických a psychologických vlastností u lidí a inspiruje mnoho variantních přístupů.

Výhody

Robustní dědičnost

Hlavní článek: Dvojitá studie § kritika

K odhadu rozptylu vysvětleného konkrétními kategoriemi genetických a environmentálních příčin se již dlouho používají dvojčata a rodinné studie. Napříč širokou škálou zkoumaných lidských znaků existuje obvykle minimální vliv sdíleného prostředí, značný vliv nesdíleného prostředí a velká genetická složka (většinou aditivní), která je v průměru ~ 50% a někdy mnohem vyšší u některých znaků, jako je jako výška nebo inteligence.[17] Studie dvojčat a rodiny však byly kritizovány za to, že se spoléhaly na řadu předpokladů, které je obtížné nebo nemožné ověřit, jako je předpoklad rovného prostředí (že prostředí monozygotní a dizygotický dvojčata jsou si stejně podobná), že nedochází k chybné klasifikaci zygosity (zaměňování totožné s bratrskými a naopak), že dvojčata jsou nereprezentativní pro běžnou populaci a že neexistuje asortativní páření. Porušení těchto předpokladů může mít za následek zkreslení odhadů parametrů směrem nahoru i dolů.[18] (Tato debata a kritika se zaměřila zejména na dědičnost IQ.)

Využití dat SNP nebo celého genomu od nesouvisejících účastníků subjektu (s účastníky příliš příbuznými, obvykle> 0,025 nebo ~ čtvrtá úroveň podobnosti bratranců, byla odstraněna a několik hlavní komponenty zahrnuto v regresi, které je třeba se vyhnout a ovládat stratifikace populace ) obchází mnoho kritik dědičnosti: dvojčata jsou často zcela nezúčastněná, neexistují otázky rovného zacházení, příbuznost se odhaduje přesně a vzorky jsou čerpány z nejrůznějších témat.

Kromě toho, že jsou údaje o SNP odolnější vůči porušení předpokladů studie dvojčat, lze je snáze shromažďovat, protože nevyžadují vzácná dvojčata, a lze tedy odhadnout dědičnost vzácných znaků (s náležitou korekcí pro zkreslení zjištění ).

Síla GWAS

K vyřešení lze použít odhady GCTA chybí problém dědičnosti a design GWAS, které přinesou statisticky významné zásahy v celém genomu. To se provádí porovnáním odhadu GCTA s výsledky menších GWAS. Pokud GWAS n = 10k využívající data SNP nedokáže zaznamenat žádné zásahy, ale GCTA naznačuje vysokou dědičnost, kterou SNP představují, znamená to, že se jedná o velký počet variant (polygenicita ), a proto bude zapotřebí mnohem větších GWAS, aby bylo možné přesně odhadnout účinek každého SNP a přímo představovat zlomek dědičnosti GCTA.

Nevýhody

  1. Omezená inference: Odhady GCTA jsou ze své podstaty omezené v tom, že nemohou odhadnout širokospektrální dědičnost, jako jsou studie dvojčat / rodiny, protože pouze odhadují dědičnost kvůli SNP. Přestože GCTA slouží jako kritická kontrola nestrannosti studií dvojčat / rodiny, nemohou je nahradit odhadem celkového genetického příspěvku k určité vlastnosti.
  2. Zásadní požadavky na údaje: počet genotypů SNP na osobu by se měl pohybovat v tisících a v ideálním případě v stovkách tisíců za přiměřené odhady genetické podobnosti (i když u současných komerčních čipů, které standardně dosahují stovek tisíc nebo milionů markery); a počet osob by pro poněkud stabilní odhady věrohodné dědičnosti SNP měl být alespoň n> 1000 a v ideálním případě n>10000.[19] Naproti tomu studie dvojčat mohou nabídnout přesné odhady se zlomkem velikosti vzorku.
  3. Výpočetní neefektivita: Původní implementace GCTA se s rostoucí velikostí dat špatně mění (), takže i když je k dispozici dostatek údajů pro přesné odhady GCTA, výpočetní zátěž může být neproveditelná. GCTA může být metaanalýza jako standardní precizně vážená metaanalýza s pevným účinkem,[20] takže výzkumné skupiny někdy odhadují kohorty nebo podmnožiny a poté je shromažďují metaanalyticky (za cenu další složitosti a určité ztráty přesnosti). To motivovalo k vytvoření rychlejších implementací a variantních algoritmů, které vytvářejí různé předpoklady, jako je použití porovnávání momentů.[21]
  4. Potřeba nezpracovaných údajů: GCTA vyžaduje genetickou podobnost všech subjektů, a tedy i jejich nezpracovanou genetickou informaci; z důvodu ochrany osobních údajů jsou údaje o jednotlivých pacientech sdíleny jen zřídka. GCTA nelze spustit na souhrnných statistikách, které veřejně hlásí mnoho projektů GWAS, a pokud sdružuje více odhadů GCTA, metaanalýza musí být provedeno.
    Naproti tomu existují alternativní techniky, které fungují na souhrnech hlášených GWAS, aniž by vyžadovaly prvotní data[22] např. "LD skóre regrese "[23] kontrasty vazebná nerovnováha statistiky (k dispozici z veřejných datových sad jako 1000 genomů ) s veřejným souhrnem efektových velikostí k odvození dědičnosti a odhadu genetických korelací / přesahů více znaků. The Široký institut běží LD Hub který poskytuje veřejné webové rozhraní k> = 177 vlastnostem s regrese skóre LD.[24] Další metodou využívající souhrnná data je HESS.[25]
  5. Intervaly spolehlivosti mohou být nesprávné nebo mimo rozsah dědičnosti 0-1 a kvůli asymptotice vysoce nepřesné.[26]
  6. Podcenění dědičnosti SNP: GCTA implicitně předpokládá, že všechny třídy SNP, které mají vzácnější nebo obyčejnější, novější nebo starší, více či méně v vazební nerovnováze, mají v průměru stejné účinky; u lidí mají vzácnější a novější varianty tendenci mít větší a negativnější účinky[27] jak představují zatížení mutací být očištěn negativní výběr. Stejně jako u chyby měření to ovlivní odhady GCTA směrem k podcenění dědičnosti.

Výklad

Odhady GCTA jsou často mylně interpretovány jako „celkový genetický příspěvek“, a protože jsou často mnohem menší než odhady studie dvojčat, předpokládá se, že studie dvojčat jsou zkreslené a genetický příspěvek k určité vlastnosti je malý.[28][nespolehlivý zdroj? ] To je nesprávné, protože odhady GCTA jsou nižší.

Správnější interpretace by byla, že: odhady GCTA jsou očekávané množství rozptylu, které lze předpovědět neomezeně velkým GWAS pomocí jednoduchého aditivního lineárního modelu (bez jakýchkoli interakcí nebo efektů vyššího řádu) v konkrétní populaci v daném čase omezený výběr SNP a vlastnost měřená s určitou mírou přesnosti. Existuje tedy mnoho způsobů, jak překročit odhady GCTA:

  1. Údaje o genotypizaci SNP jsou obvykle omezeny na 200k-1m nejběžnějších nebo vědecky zajímavých SNP, ačkoli sekvenováním genomu bylo zdokumentováno více než 150 milionů;[29] jak ceny SNP klesají a pole se stávají komplexnějšími nebo genotypizace SNP zcela nahrazuje sekvenování celého genomu, očekávaná úzkostná dědičnost se zvýší, protože do analýzy bude zahrnuto více genetických variant. Výběr lze také značně rozšířit pomocí haplotypy[30] a imputace (SNP mohou zastupovat nepozorované genetické varianty, se kterými se obvykle dědí); např. Yang a kol. 2015[31] zjišťuje, že s agresivnějším používáním imputace k odvození nepozorovaných variant se odhad výšky GCTA rozšiřuje na 56% ze 45% a Hill a kol. 2017 zjistí, že rozšíření GCTA na pokrytí vzácnějších variant zvyšuje odhady inteligence z ~ 30% na ~ 53% a vysvětluje veškerou dědičnost v jejich vzorku;[32] pro 4 znaky ve Velké Británii v Biobank, imputing zvýšil odhady dědičnosti SNP.[33] Mezi další genetické varianty patří de novo mutace /mutační zátěž & strukturální variace jako varianty počtu kopií.
  2. odhady dědičnosti úzkého smyslu předpokládají jednoduchou aditivitu efektů, ignorují interakce. Protože některé hodnoty vlastností budou způsobeny těmito komplikovanějšími efekty, celkový genetický efekt překročí účinek podmnožiny měřené pomocí GCTA, a jakmile budou nalezeny a změřeny aditivní SNP, bude možné najít interakce také pomocí sofistikovanějších statistických údajů modely.
  3. všechny odhady korelace a dědičnosti jsou předpjaty směrem dolů na nulu přítomností chyba měření; potřeba upravit to vede k technikám, jako je Spearmanova korekce chyby měření, protože podcenění může být velmi závažné u vlastností, kde je obtížné a nákladné provádět rozsáhlé a přesné měření,[34] jako je inteligence. Například odhad inteligence GCTA 0,31, založený na měření inteligence s spolehlivost opakovaného testu , by po opravě (), je skutečným odhadem ~ 0,48, což naznačuje, že samotné běžné SNP vysvětlují polovinu rozptylu. Proto GWAS s lepším měřením inteligence může očekávat, že najde více zásahů inteligence, než je indikováno GCTA na základě hlučnějšího měření.

Implementace

GCTA
Původní autořiJian Yang
První vydání30. srpna 2010
Stabilní uvolnění
1.25.2 / 22. prosince 2015
NapsánoC ++
Operační systémLinux (podpora Mac / Windows klesla v1.02)
K dispozici vAngličtina
Typgenetika
LicenceGPL v3
webová stránkacnsgenomics.com/software/ gcta/; fóra: gctabezplatná fóra.síť
Do22. května 2016

Nejpoužívanější je originální softwarový balíček „GCTA“; jeho primární funkce pokrývá odhad GREML dědičnosti SNP, ale zahrnuje další funkce:

  • Odhadněte genetický vztah z SNP celého genomu;
  • Odhadněte koeficient inbreedingu z SNP v celém genomu;
  • Odhadněte rozptyl vysvětlený všemi autosomální SNP;
  • Rozdělte genetickou odchylku na jednotlivé chromozomy;
  • Odhadněte genetickou odchylku spojenou s X-chromozomem;
  • Vyzkoušejte účinek kompenzace dávky na genetickou odchylku na X-chromozom;
  • Předpovídat genetické účinky celé genomu pro jednotlivé subjekty a pro jednotlivé SNP;
  • Odhadněte strukturu LD zahrnující seznam cílových SNP;
  • Simulovat data GWAS na základě pozorovaných dat genotypu;
  • Konvertovat Illumina surová data genotypu do PINK formát;
  • Podmíněná a společná analýza souhrnných statistik GWAS bez údajů o genotypu na jednotlivé úrovni
  • Odhad genetická korelace mezi dvěma znaky (chorobami) pomocí dat SNP
  • Smíšený lineární model asociační analýza
    — GCTA, cnsgenomics.com/software/ gcta/

Mezi další implementace a variantní algoritmy patří:

Vlastnosti

Odhady GCTA často nacházejí odhady 0,1-0,5, v souladu s odhady dědičnosti širokého smyslu (s výjimkou osobnostních rysů, u nichž teorie a současné výsledky GWAS naznačují neaditivní genetiku poháněnou výběr závislý na frekvenci[49][50]). Byly použity vlastnosti jednorozměrné GCTA (s výjimkou odhadů dědičnosti SNP vypočítaných pomocí jiných algoritmů, jako je regrese skóre LD a dvojrozměrné GCTA, které jsou uvedeny v genetická korelace ) zahrnout (formát odhadu bodu: "(standardní chyba )"):

Viz také

Reference

  1. ^ Obrázek 3 Yang et al 2010, nebo Obrázek 3 z Ritland & Ritland 1996
  2. ^ „Genetické příspěvky ke stabilitě a změně inteligence od dětství do stáří“ „Deary a kol. 2012
  3. ^ Lee et al 2012, „Odhad pleiotropie mezi komplexními chorobami s využitím genomových vztahů odvozených z polymorfismu z jednoho nukleotidu a omezené maximální pravděpodobnosti“
  4. ^ Krišna Kumar, Siddharth; Feldman, Marcus W .; Rehkopf, David H .; Tuljapurkar, Shripad (01.01.2016). „Omezení GCTA jako řešení chybějícího problému dědičnosti“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (1): E61–70. doi:10.1073 / pnas.1520109113. ISSN  1091-6490. PMC  4711841. PMID  26699465.
  5. ^ BURT, CALLIE H .; SIMONS, RONALD L. (únor 2015). „Studie dědičnosti v postgenomické éře: Fatální chyba je koncepční“. Kriminologie. 53 (1): 103–112. doi:10.1111/1745-9125.12060.
  6. ^ Duncan, L. E.; Ratanatharathorn, A .; Aiello, A.E .; Almli, L. M .; Amstadter, A. B .; Ashley-Koch, A.E .; Baker, D. G .; Beckham, J. C .; Bierut, L. J. (březen 2018). „Největší GWAS PTSD (N = 20 070) vede ke genetickému překrývání se schizofrenií a pohlavními rozdíly v dědičnosti“. Molekulární psychiatrie. 23 (3): 666–673. doi:10.1038 / mp.2017.77. ISSN  1476-5578. PMC  5696105. PMID  28439101. „Běžná mylná představa o odhadech dědičnosti čipů SNP vypočítaných pomocí GCTA a LDSC spočívá v tom, že by měly být podobné odhadům studií dvojčat, když ve skutečnosti mají studie dvojčat tu výhodu, že zachycují všechny genetické efekty - běžné, vzácné a ty, které nejsou genotypovány dostupnými metodami Předpoklad by tedy měl být, že h2SNP
  7. ^ Eric Turkheimer ("Stále chybí", Turkheimer 2011) pojednává o výsledcích GCTA v kontextu debaty o studiu dvojčat: „Ze tří výhrad týkajících se kvantitativní genetické dědičnosti, které byly nastíněny na začátku - předpokladů studií dvojčat a rodiny, univerzality dědičnosti a absence mechanismus - nové paradigma dalo první odpočinek a než budete pokračovat ve vysvětlování mé skepse ohledně toho, zda byly vyřešeny nejdůležitější problémy, stojí za to ocenit, o jaký významný úspěch jde. Díky výzkumnému programu Visscher by nyní nelze tvrdit, že celá skupina kvantitativního genetického výzkumu ukazující univerzální význam genů pro lidský vývoj byla nějakým způsobem založena na krvavém pohledu na předpoklad rovnocenného prostředí ve studiích dvojčat, čímž ukončila celou zavádějící myšlenkovou školu mezi tradičními odpůrci klasické kvantitativní (a asociačně behaviorální) genetiky (např. Joseph, 2010; Kamin & Goldberger, 2002) " ; viz také Turkheimer, Harden a Nisbett „Tyto metody poskytly vědcům nový způsob výpočtu dědičnosti: Studie, které přímo měří variabilitu sekvencí DNA, ukázaly, že páry lidí, kteří nejsou příbuzní, ale jsou si geneticky trochu podobnější, mají také podobnější IQ než jiné páry lidí kteří jsou geneticky odlišnější. Tyto studie dědičnosti založené na „DNA“ vám neříkají mnohem víc, než tomu bylo u klasických studií dvojčat, ale daly do postele mnoho přetrvávajících podezření, že studie dvojčat byly nějakým způsobem vadné. Stejně jako platnost testování inteligence již není dědičnost inteligence vědecky sporná. “
  8. ^ „Toto zjištění silné pleiotropie v celém genomu napříč různými kognitivními a učebními schopnostmi, indexované obecnou inteligencí, je hlavním zjištěním o původu individuálních rozdílů v inteligenci. Zdá se však, že toto zjištění mělo malý dopad v souvisejících oblastech, jako je kognitivní neurovědy nebo experimentální kognitivní psychologie. Domníváme se, že jedním z důvodů tohoto zanedbávání je, že tato pole obecně ignorují individuální rozdíly. byly obavy ohledně některých jejích předpokladů; 6 usuzujeme, že se to nyní změní, když GCTA začíná potvrzovat dvojité výsledky. “ -„Genetické a inteligenční rozdíly: pět zvláštních nálezů“, Plomin & Deary 2015
  9. ^ „Top 10 replikovaných nálezů z behaviorální genetiky“, Plomin et al., 2016: „Tento výzkum se primárně opíral o design dvojčat, ve kterém je srovnávána podobnost stejných a bratrských dvojčat, a návrh adopce, ve kterém je srovnávána podobnost příbuzných oddělených adopcí. návrhy byly kritizovány samostatně (Plomin et al., 2013), tyto dva návrhy obecně konvergují ke stejnému závěru, přestože jsou založeny na velmi odlišných předpokladech, což těmto závěrům dodává sílu ... GCTA podceňuje genetický vliv z několika důvodů a vyžaduje vzorky několika tisíc jedinců odhalit malý signál náhodné genetické podobnosti z hluku rozdílů DNA napříč genomem (Vinkhuyzen, Wray, Yang, Goddard a Visscher, 2013). GCTA nicméně neustále poskytuje důkazy o významném genetickém vlivu na kognitivní funkce schopnosti (Benyamin et al., 2014; Davies et al., 2015; St. Pourcain et al., 2014), psychopatologie (LK Davis et al., 2013; Gaugle r et al., 2014; Klei a kol., 2012; Lubke et al., 2012, 2014; McGue a kol., 2013; Ripke a kol., 2013; Wray et al., 2014), osobnost (CA Rietveld, Cesarini, et al., 2013; Verweij et al., 2012; Vinkhuyzen et al., 2012) a užívání návykových látek nebo drogová závislost (Palmer et al., 2015; Vrieze, McGue, Miller, Hicks a Iacono, 2013), čímž podporují výsledky studií dvojčat a adopcí. “
  10. ^ viz také Ritland 1996b, „Odhady párové příbuznosti a koeficientů individuální příbuzenské plemenitby“; Ritland & Ritland 1996, „Odkazy o kvantitativní dědičnosti založené na přirozené struktuře populace žluté opice, Mimulus guttatus"; Lynch & Ritland 1999, „Odhad párové souvislosti s molekulárními markery“; Ritland 2000, „Markerem odvozená příbuznost jako nástroj pro zjišťování dědičnosti v přírodě“; Thomas 2005, „Odhad genetických vztahů pomocí molekulárních markerů a jejich účinnost při odhadu dědičnosti v přírodních populacích“
  11. ^ Visscher et al 2006, „Odhad dědičnosti bez předpokladů ze sdílení identity mezi genomy v celém genomu mezi úplnými sourozenci“
  12. ^ Visscher et al 2007, „Rozdělení genomu genetické variace na výšku z 11 214 sourozeneckých párů“
  13. ^ „Společné SNP vysvětlují velkou část dědičnosti pro lidskou výšku“, Yang et al 2010
  14. ^ "Komentář „Společné SNP vysvětlují velký podíl dědičnosti pro lidskou výšku“ Yang et al. (2010) ", Visscher et al 2010
  15. ^ „Definování role běžné variace v genomové a biologické architektuře výšky dospělého člověka“, Wood et al 2014
  16. ^ „GCTA: Nástroj pro komplexní analýzu vlastností genomu“, Yang et al 2011
  17. ^ „Metaanalýza dědičnosti lidských vlastností založená na padesáti letech studií dvojčat“, Polderman et al 2015
  18. ^ Barnes, J. C .; Wright, John Paul; Boutwell, Brian B .; Schwartz, Joseph A .; Connolly, Eric J .; Nedelec, Joseph L .; Beaver, Kevin M. (01.11.2014). „Demonstrace platnosti dvojitého výzkumu v kriminologii“. Kriminologie. 52 (4): 588–626. doi:10.1111/1745-9125.12049. ISSN  1745-9125.
  19. ^ „GCTA nakonec poskytne přímé testy DNA kvantitativních genetických výsledků na základě studií dvojčat a adopcí. Jedním problémem je, že spolehlivé odhady vyžaduje mnoho tisíc jedinců. Dalším problémem je, že je zapotřebí více SNP, než dokonce milion SNP genotypovaných v současné době Mikročipy SNP, protože tyto SNP nezachycují mnoho variací DNA. Výsledkem je, že GCTA nemůže odhadnout veškerou dědičnost, snad jen asi polovinu dědičnosti. První zprávy z analýz GCTA odhadují dědičnost přibližně na polovinu odhadů dědičnosti od dvojčat a adopční studie pro výšku (Lee, Wray, Goddard, & Visscher, 2011; Yang et al., 2010; Yang, Manolio, et al. „2011“) a inteligenci (Davies et al., 2011). “pg110, Genetika chování, Plomin et al 2012
  20. ^ "Metaanalýza výsledků GREML z více kohort", Yang 2015
  21. ^ „Analýza dědičnosti v rámci celé banky UK Biobank“, Ge et al 2016
  22. ^ Pasaniuc a cena 2016, „Rozptýlení genetiky složitých znaků pomocí souhrnné asociační statistiky“
  23. ^ „Regrese skóre LD rozlišuje matoucí od polygenicity ve studiích asociace pro celý genom“, Bulik-Sullivan et al 2015
  24. ^ „LD Hub: centralizovaná databáze a webové rozhraní k regrese skóre LD, které maximalizuje potenciál souhrnných dat GWAS pro dědičnost SNP a analýzu genetické korelace“, Zheng et al 2016
  25. ^ "Kontrast genetické architektury 30 komplexních znaků ze souhrnných asociačních dat", Shi et al 2016
  26. ^ „Rychlá a přesná konstrukce intervalů spolehlivosti pro dědičnost“, Schweiger et al 2016
  27. ^ „Vazba závislá na nerovnováze závislá na architektuře komplexních vlastností člověka ukazuje působení negativní selekce“, Gazal et al 2017
  28. ^ „Stále pronásleduje duchy: Nová genetická metodologie nenajde„ chybějící dědičnost ““, Charney 2013
  29. ^ „Hluboké pořadí 10 000 lidských genomů“, Telenti 2015
  30. ^ „Haplotypy běžných SNP mohou vysvětlit chybějící dědičnost komplexních onemocnění“, Bhatia et al 2015
  31. ^ „Odhad genetické odchylky s imputovanými variantami shledává zanedbatelnou chybějící dědičnost pro lidskou výšku a index tělesné hmotnosti“, Yang et al 2015
  32. ^ Hill et al 2017, „Genomická analýza údajů o rodině odhaluje další genetické účinky na inteligenci a osobnost“
  33. ^ Evans et al 2017, „Srovnání metod, které využívají data z celého genomu k odhadu dědičnosti a genetické architektury komplexních znaků“
  34. ^ Metody metaanalýzy: Oprava chyb a zkreslení v nálezech výzkumu, Hunter & Schmidt 2004
  35. ^ „Rychlé lineární smíšené modely pro asociační studie v celém genomu“, Lippert 2011
  36. ^ „Vylepšené lineární smíšené modely pro asociační studie v celém genomu“ „Listgarten et al 2012
  37. ^ „Výhody a úskalí při použití asociačních metod smíšeného modelu“, Yang et al 2014
  38. ^ „Kombinovaný model laso s více značkami pro mapování asociací s korekcí struktury populace“ „Rakitsch a kol. 2012
  39. ^ „Účinná analýza smíšeného modelu pro asociační studie v rámci celého genomu“, Zhou & Stephens 2012
  40. ^ „Model variantní komponenty pro zohlednění struktury vzorku v asociačních studiích v celém genomu“, Kang et al 2012
  41. ^ „Pokročilá komplexní analýza vlastností“, Gray et al 2012
  42. ^ „Regional Heritability Advanced Complex Trait Analysis for GPU and Traditional Parallel Architecture“, Cebamanos et al 2012
  43. ^ „Efektivní Bayesiánská smíšená analýza modelu zvyšuje asociační sílu ve velkých kohortách“, Loh et al 2012
  44. ^ „Kontrastní genetické architektury schizofrenie a dalších komplexních onemocnění pomocí rychlé analýzy variačních komponent“, Loh et al 2015; viz také „Kontrastní regionální architektury schizofrenie a dalších komplexních onemocnění pomocí analýzy komponent rychlé variance“, Loh et al 2015
  45. ^ „Smíšené modely pro metaanalýzu a sekvenování“, Bulik-Sullivan 2015
  46. ^ „Masivně urychlená analýza dědičnosti v celém genomu (MEGHA)“, Ge et al 2015
  47. ^ Speed ​​et al 2016, „Přehodnocení dědičnosti SNP u komplexních lidských vlastností“
  48. ^ Evans et al 2017, „Odhad dědičnosti v úzkém smyslu u složitých znaků pomocí informací o totožnosti podle původu.“
  49. ^ „Udržování genetické variace v lidské osobnosti: Testování evolučních modelů odhadem dědičnosti v důsledku běžných kauzálních variant a zkoumáním vlivu vzdálené příbuzenské plemenitby“, Verweij et al 2012
  50. ^ „Evoluční genetika osobnosti“, Penke a kol. 2007; „Revoluční evoluční genetika osobnosti“, Penke & Jokela 2016

Další čtení

externí odkazy