Chybí problém dědičnosti - Missing heritability problem - Wikipedia

The problém „chybějící dědičnosti“[1][2][3][4][5][6] je skutečnost, že jednotlivé genetické variace nemohou představovat velkou část dědičnost nemocí, chování a dalších fenotypy. Jedná se o problém, který má významné důsledky pro medicínu, protože jde o člověka náchylnost k nemocem může záviset více na „kombinovaném účinku všech genů v pozadí než na genech onemocnění v popředí“, nebo mohla být role genů vážně přeceňována.

Problém „chybějící dědičnosti“ byl jako takový pojmenován v roce 2008 (po „chybějící problém s baryonem " v fyzika ). The Projekt lidského genomu vedly k optimistickým předpovědím, že velké genetické příspěvky k mnoha znakům a chorobám (které byly identifikovány kvantitativní genetikou a zejména behaviorální genetikou) budou brzy mapovány a připoutány ke konkrétním genům a jejich genetickým variantám metodami, jako je kandidátský gen studie, které používaly malé vzorky s omezeným genetickým sekvenováním, aby se zaměřily na konkrétní geny, o nichž se předpokládá, že jsou zapojeny, zkoumající SNP druhy variant. I když bylo nalezeno mnoho přístupů, často se nepodařilo replikovat v jiných studiích.

Exponenciální pokles nákladů na sekvenování genomu vedl k použití GWAS studie, které by mohly současně zkoumat všechny kandidátské geny ve větších vzorcích než původní nález, kde bylo zjištěno, že zásahy kandidátského genu jsou téměř vždy falešně pozitivní a replikují se pouze u 2–6%;[7][8][9][10][11][12] v konkrétním případě inteligence zásahy kandidátského genu, replikován pouze 1 zásah kandidátského genu,[13] 25 nejlepších kandidátských genů pro schizofrenii nebylo spojeno se schizofrenií víc než náhoda,[14][15] a z 15 zásahů neuroimagingu žádný.[16] Redakční rada Genetika chování při stanovení přísnějších požadavků na publikace kandidátských genů poznamenal, že „literatura o asociacích kandidátských genů je plná zpráv, které neobstály v důsledné replikaci ... nyní se zdá pravděpodobné, že mnoho z publikovaných zjištění posledního desetiletí jsou nesprávné nebo zavádějící a nepřispěly ke skutečnému pokroku ve znalostech “.[17] Jiní vědci charakterizovali literaturu jako literaturu, která „přinesla nekonečné množství publikací s velmi málo konzistentními replikacemi“, a vyzvala k postupnému ukončení studií kandidátních genů ve prospěch polygenní skóre.[18]

To vedlo k dilematu. Standardní genetické metody již dlouho odhadují velké dědičnosti, jako je 80% pro vlastnosti, jako je výška nebo inteligence, přesto nebyl nalezen žádný z genů navzdory velikosti vzorků, které, i když malé, měly být schopny detekovat varianty přiměřené velikosti účinku, jako je 1 palce nebo 5 IQ bodů. Pokud mají geny tak silné kumulativní účinky - kde byly? Bylo navrženo několik usnesení, že chybějící dědičnost je kombinací:

  1. Studie dvojčat a další metody byly hrubě zaujaté problémy, které dlouho kritici vznesli; nebyl nalezen malý genetický vliv. Proto bylo navrženo, že geny, které údajně tvoří základ genetických odhadů dědičnosti chování, jednoduše neexistují.[19]
  2. Genetické účinky jsou ve skutečnosti epigenetika
  3. Genetické účinky jsou obvykle neaditivní a jsou důsledkem složitých interakcí. Mezi mnoha návrhy byl zaveden model, který bere v úvahu epigenetický dědičnost rizika a rizika recidivy komplexní nemoci.[4] Byl zaveden model omezující dráhy (LP), ve kterém a vlastnost záleží na hodnotě k vstupy, které mohou mít omezení rychlosti kvůli stechiometrické poměry, reaktanty požadované v biochemické cestě nebo proteiny potřebné pro transkripci genu. Každý z těchto k input je přísně aditivní vlastnost, která závisí na sadě běžných nebo vzácných variant. Když k = 1, model LP je prostě standardní aditivní vlastnost.[2]
  4. Genetické účinky nejsou způsobeny běžnými SNP zkoumanými ve studiích kandidátských genů a GWAS, ale kvůli velmi vzácným mutacím, variacím počtu kopií a dalším exotickým druhům genetických variant. Tyto varianty mají tendenci být škodlivé a udržovány na nízkých frekvencích přirozeným výběrem. Ke sledování konkrétních vzácných variant by bylo zapotřebí sekvenování celého genomu.
  5. Rysy jsou všechny nesprávné diagnózy: „schizofrenie“ jedné osoby je způsobena zcela jinými příčinami než jiná schizofrenická, a tak i když v jednom případě může být zapojen gen, v jiném nebude, což způsobí, že GWAS bude marný
  6. GWAS nejsou schopny detekovat geny se středními účinky na fenotypy, když se tyto geny segregují při vysokých frekvencích[20]
  7. Rysy jsou skutečné, ale nekonzistentně diagnostikované nebo geneticky ovlivněné z jedné země na druhou a čas od času, což vede k chyba měření, které v kombinaci s genetickou heterogenitou, buď kvůli rase nebo prostředí, zkreslí metaanalýzu výsledků GWAS a GCTA směrem k nule,[21][22][23][24][25][26]
  8. Hypotéza plasticity,[27] naznačuje, že DNA dává tělu plastickou vlastnost, kterou můžeme změnit, jak si přejeme, prostřednictvím našich možností životního stylu. Základní mechanismus, který nám to umožňuje dosáhnout, je epigenetika. Měření genetického rizika na individuální úrovni proto nemá smysl, protože lidé volí různé životní styly. Důsledkem této hypotézy je, že pokud dokážeme identifikovat životní návyky, které snižují riziko onemocnění, a doporučit je veřejnosti, pak můžeme snížit riziko onemocnění ve společnosti.
  9. Genetické účinky jsou skutečně prostřednictvím běžných SNP působících aditivně, ale jsou vysoce polygenní: rozptýleno přes stovky nebo tisíce variant, každá s malým účinkem jako zlomek palce nebo pětiny bodu IQ as nízkou předchozí pravděpodobností: dost neočekávané, že je nepravděpodobné, že by studie kandidátského genu vybrala správný SNP ze stovek tisíce známých SNP a GWAS do roku 2010 s n<20000, nebyl by schopen najít zásahy, které dosahují prahových hodnot statistické významnosti v celém genomu. Mnohem větší velikosti vzorků GWAS, často n> 100 tis., Bylo by zapotřebí k nalezení jakýchkoli zásahů, a poté by se neustále zvyšovalo.
Toto řešení problému chybějící dědičnosti bylo podpořeno zavedením Komplexní analýza vlastností genomu (GCTA) v roce 2010, který prokázal, že podobnost znaků lze předpovědět genetickou podobností nepříbuzných cizinců na běžných SNP léčených aditivně a pro mnoho znaků byla dědičnost SNP skutečně podstatným zlomkem celkové dědičnosti. Výsledky GCTA byly dále podpořeny zjištěními, že u GWAS lze předpovědět malé procento rozptylu vlastností bez statisticky významných zásahů v celém genomu lineárním modelem zahrnujícím všechny SNP bez ohledu na p-hodnota; pokud by neexistoval žádný příspěvek SNP, bylo by to nepravděpodobné, ale bylo by to to, co by člověk očekával od SNP, jejichž účinky byly velmi nepřesně odhadnuty příliš malým vzorkem. V kombinaci s horní mezí maximálních velikostí efektů stanovených do té doby GWASes to silně znamenalo, že vysoce polygenní teorie byla správná. Příklady složitých vlastností, kde stále větší rozsah GWAS přinesl počáteční zásahy a poté se zvyšoval počet zásahů, když se velikost vzorků zvýšila z n<20 tis n> 100k nebo n> 300k zahrnuje výšku,[28] inteligence,[29] a schizofrenie.

Reference

  1. ^ Manolio, T. A .; Collins, F. S .; Cox, N.J .; Goldstein, D. B .; Hindorff, L. A .; Hunter, D. J .; McCarthy, M. I .; Ramos, E. M .; Cardon, L. R .; Chakravarti, A .; Cho, J. H .; Guttmacher, A.E .; Kong, A .; Kruglyak, L .; Mardis, E .; Rotimi, C.N .; Slatkin, M .; Valle, D .; Whittemore, A. S .; Boehnke, M .; Clark, A. G .; Eichler, E.E .; Gibson, G .; Haines, J.L .; MacKay, T. F. C .; McCarroll, S. A .; Visscher, P. M. (2009). „Nalezení chybějící dědičnosti komplexních nemocí“. Příroda. 461 (7265): 747–753. Bibcode:2009Natur.461..747M. doi:10.1038 / nature08494. PMC  2831613. PMID  19812666.
  2. ^ A b Zuk, O .; Hechter, E .; Sunyaev, S. R .; Lander, E. S. (2012). „Tajemství chybějící dědičnosti: Genetické interakce vytvářejí fantomovou dědičnost“. Sborník Národní akademie věd. 109 (4): 1193–1198. Bibcode:2012PNAS..109.1193Z. doi:10.1073 / pnas.1119675109. PMC  3268279. PMID  22223662.
  3. ^ Lee, S. H .; Wray, N.R .; Goddard, M. E.; Visscher, P. M. (2011). „Odhad chybějící dědičnosti pro choroby z asociačních studií na celém genomu“. American Journal of Human Genetics. 88 (3): 294–305. doi:10.1016 / j.ajhg.2011.02.002. PMC  3059431. PMID  21376301.
  4. ^ A b Slatkin, M. (2009). „Epigenetická dědičnost a problém chybějící dědičnosti“. Genetika. 182 (3): 845–850. doi:10.1534 / genetika.109.102798. PMC  2710163. PMID  19416939.
  5. ^ Eichler, E. E.; Flint, J .; Gibson, G .; Kong, A .; Leal, S. M .; Moore, J. H .; Nadeau, J. H. (2010). „Chybějící dědičnost a strategie pro hledání základních příčin komplexního onemocnění“. Genetika hodnocení přírody. 11 (6): 446–450. doi:10.1038 / nrg2809. PMC  2942068. PMID  20479774.
  6. ^ „Osobní genomy: Případ chybějící dědičnosti“, Maher 2008
  7. ^ „Platnost replikace počátečních asociačních studií: srovnání psychiatrie, neurologie a čtyř somatických nemocí“, Dumas-Mallet et al 2016
  8. ^ „Poměr falešně pozitivních k falešně negativním v epidemiologických studiích“, Ioannidis et al 2011
  9. ^ „Test-replikovaný přístup k výzkumu genů kandidátů na závislost a externalizující poruchy: spolupráce napříč pěti longitudinálními studiemi“, Samek et al 2016
  10. ^ Bevan et al 2012, „Genetická dědičnost ischemické cévní mozkové příhody a příspěvek dříve hlášených kandidátských genových a celogenomových asociací“
  11. ^ Siontis et al 2010, „Replikace minulých kandidátských lokusů na běžná onemocnění a fenotypy ve 100 genomových asociačních studiích“
  12. ^ Duncan & Keller 2011, „Kritický přehled prvních 10 let výzkumu interakcí mezi genem a prostředím na psychiatrii“
  13. ^ Chabris, CF; Hebert, BM; Benjamin, DJ; Beauchamp, J; Cesarini, D; van der Loos, M; Johannesson, M; Magnusson, PK; Lichtenstein, P; Atwood, CS; Freese, J; Hauser, TS; Hauser, RM; Christakis, N; Laibson, D (2012). „Většina hlášených genetických asociací s obecnou inteligencí je pravděpodobně falešně pozitivní“. Psychol Sci. 23 (11): 1314–23. doi:10.1177/0956797611435528. PMC  3498585. PMID  23012269.
  14. ^ Johnson et al 2017, „Žádný důkaz o tom, že kandidátské geny pro schizofrenii jsou více spojeny se schizofrenií než ne-kandidátské geny“
  15. ^ „Reprodukovatelnost v zobrazovací genetice: případ reaktivity amygdaly související s hrozbami“, Avinun et al 2017
  16. ^ Jahanshad et al 2017, „Ovlivňují kandidátní geny mikrostrukturu bílé hmoty mozku? Vyhodnocování ve velkém měřítku 6 165 difúzních MRI skenů“
  17. ^ Hewitt 2012, „Redakční politika pro asociaci kandidátských genů a interakční studie kandidátských genů podle prostředí z Složité vlastnosti "
  18. ^ Arango 2017, „Studie asociací kandidátských genů v psychiatrii: čas pokročit vpřed“
  19. ^ Chaufan, Claudia; Joseph, Jay (duben 2013). „Chybějící dědičnost“ běžných poruch: Měli by se o to zajímat výzkumníci ve zdravotnictví? “. International Journal of Health Services. 43 (2): 281–303. doi:10,2190 / hs.43.2.f. ISSN  0020-7314. PMID  23821906.
  20. ^ Caballero, Armando; Tenesa, Albert; Keightley, Peter D. (prosinec 2015). „Povaha genetické variace u komplexních rysů odhalených GWAS a analýzami mapování regionální dědičnosti“. Genetika. 201 (4): 1601–1613. doi:10.1534 / genetika.115.177220. ISSN  1943-2631. PMC  4676519. PMID  26482794.
  21. ^ „Kalkulačka Meta-GWAS Accuracy and Power (MetaGAP) ukazuje, že skrytí dědičnosti je částečně způsobeno nedokonalými genetickými korelacemi napříč studiemi“, de Vlaming et al 2016: MetaGAP
  22. ^ Wray & Maier 2014, „Genetický základ komplexního genetického onemocnění: příspěvek heterogenity nemoci k chybějící dědičnosti“
  23. ^ Wray et al 2012, „Dopad nesprávné klasifikace diagnostiky na odhad genetických korelací pomocí genotypů v celém genomu“
  24. ^ Lee et al 2013a, „Genetický vztah mezi pěti psychiatrickými poruchami odhadovaný z SNP v celém genomu“
  25. ^ Lee et al 2013b, „Obecný rámec pro metaanalýzu vzácných variant v sekvenčních asociačních studiích“
  26. ^ Sham & Purcell 2014, „Statistické testování síly a významnosti ve velkých genetických studiích“
  27. ^ „Hypotéza plasticity“. Google dokumenty. Citováno 2020-12-04.
  28. ^ „Definování role běžné variace v genomové a biologické architektuře výšky dospělého člověka“, Wood et al 2014
  29. ^ Chabris et al 2012 ohlásili pouze 1 možný zásah s použitím několika tisíc; „GWAS 126 559 jedinců identifikuje genetické varianty spojené s dosaženým vzděláním“, Rietveld et al 2013 s n= 100 tis. Hlášeny 3 zásahy; „Studie asociace v rámci celého genomu identifikuje 74 lokusů spojených s dosaženým vzděláním“, Okbay et al 2016 hlásili 74 zásahů pomocí n= 293 kB a ~ 160 při prodloužení na n= 404 tis