Gambierol - Gambierol

Gambierol[1]
Gambierol.png
Jména
Název IUPAC
(2S,4S4aS, 5aR, 6aS, 7aR, 9aS, 10aR, 11aS,13R,14S, 16aR, 17aS, 18aR, 19aS, 20aR21aS, 22aR)-13-[(1Z,3Z) -1,3,6-Heptatrien-1-yl] -2- (3-hydroxypropyl) -4a, 5a, 14,17a, 18a-pentamethyl-2,3,4,4a, 5a, 6,6a, 7a , 8,9,9a, 10a, 11,1 1a, 13,14,16a, 17a, 18,18a, 19a, 20,20a, 21a, 22,22a-hexakosahydrooxepino [2,3: 5 ', 6'] pyrano [2 ', 3': 5,6] pyrano [3,2-b] pyrano [2,3:5,6] pyrano [2,3: 5 ', 6'] pyrano [2 ', 3': 5,6] pyrano [2,3-f] oxepin-4,14-diol
Identifikátory
ChemSpider
Vlastnosti
C43H64Ó11
Molární hmotnost756.974 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Gambierol je mořská polycyklika éter toxin, který produkuje dinoflagellate Gambierdiscus toxicus.[2] Gambierol se sbírá z moře na poloostrově Rangiroa v Francouzská Polynésie. Toxiny se hromadí v rybách prostřednictvím potravní řetězec a může proto způsobit člověka opojení. Příznaky toxicity se podobají příznakům ciguatoxiny, které jsou extrémně silné neurotoxiny které se vážou na napětí citlivé sodíkové kanály a změnit jejich funkci. Tyto ciguatoxiny způsobují ciguatera otrava ryb. Kvůli podobnosti existuje možnost, že gambierol je také zodpovědný za otravu rybami ciguatera. Protože je přirozený zdroj gambierolu omezený, biologické studie jsou omezeny. Proto je nutná chemická syntéza.[3]

Struktura a reaktivita

Gambierol je ve tvaru žebříku polyether, složený z osmi etherových kruhů, 18 stereocentra, a dva náročné pyranylové kruhy mající methylové skupiny, které jsou ve vzájemné 1,3-diaxiální orientaci.[4][5]Byly syntetizovány různé strukturní analogy, aby se určilo, které skupiny a postranní řetězce připojené ke gambierolu jsou nezbytné pro jeho toxicitu. Podstatné je nejen kondenzované polycyklické etherové jádro, ale také trien postranní řetězec na C51 a dvojná vazba C48-C49 byly nepostradatelné. V postranním řetězci trienu byla nezbytná dvojná vazba mezi C57 a C58. Hydroxyskupiny C1 a C8 nebyly podstatné, ale zvyšují aktivitu. Konjugovaný dien v postranním řetězci trienu také zvyšuje toxicitu.[3][6]

Struktura gambierolu s vyznačenými stereocentry a čísly atomů.

Syntéza

The syntéza gambierol se skládá ze dvou tetracyklických prekurzorových molekul, jedné alkoholu a jedné kyseliny octové, které se spojují dohromady. Celá syntéza gambierolu je znázorněna na obrázku níže. Po získání oktacyklické páteře je ocas přidán prostřednictvím Stille spojka. Kyselina octová (sloučenina 1) a alkohol (sloučenina 2) se převedou na sloučeninu 3. Reakcí sloučeniny 3 s titanalkylidenidem z dibromidu 1,1-dibromethanu se získá cyklický enolether (sloučenina 4). Oxidací alkoholů se získá hlavně sloučenina 5, ale také sloučenina 6. Jsou to oba ketony, ale mají i jiné stereochemie. Sloučeninu 6 lze převést zpět na sloučeninu 5 reakčním činidlem c, čímž se rovnováha pohybuje směrem ke sloučenině 5. Tento keton lze dále převádět za vzniku reaktivního gambierolu. Redukční cyklizací D kruhu byla získána struktura oktacyklického jádra (sloučenina 7). Po oxidaci sloučeniny 7 na aldehyd následovala tvorba dijodolefinu. Stereoselektivní redukce, globální deprotekce a Stilleho kopulace sloučeniny 8 s dienyl stannanem (sloučenina 9) poskytla gambierol.[7]

Vizuální znázornění syntézy gambierolu. Kyselina tetracyklická octová a tetracyklický alkohol společně tvoří oktacyklický páteř gambierolu. Stille kopulace sloučeniny 8 na dienyl stannan (9) vede k aktivní toxické formě gambierolu. Reakční podmínky: (a) Dimethyldioxirane, CH2CI2, -78 až 0 ° C; DIBAL, CH2CI2, 90% (směs 10: 1). (b) TPAP, NMO, 4 Á MS, CH2CI2, teplota místnosti, 97%. (c) imidazol, toluen, 110 ° C, 100% (směs 4: 1 v poměru 14:15). (d) CSA, MeOH, 0 ° C, 90%. (e) Zn (OTf) 2, EtSH, CH2CI2, teplota místnosti, 91%. (f) Ph3SnH, AIBN, toluen, 110 ° C, 95%. (g) TPAP, NMO, 4 Á MS, CH2CI2, teplota místnosti, 98%. (h) CHI3, PPh3. KOt-Bu, 0 ° C, 95%. (i) pár Zn-Cu, MeOH, AcOH, 0 ° C, 85%. (j) SiF4, CH3CN, CH2CI2, 0 ° C, 89%. (k) 18, Pd2dba3'CHC13, P (furyl) 3, Cul, DMSO, 40 ° C, 75%, 6

Mechanismus účinku

Gambierol působí jako částečný přípravek s nízkou účinností agonista na napěťově řízené sodíkové kanály (VGSC) a jako vysoce afinitní inhibitor napěťově řízeného draslíku proudy.[8] Snižuje proud draslíkové kanály nevratně stabilizací některých uzavřených kanálů.[9] Působí jako mezimembránová kotva, kde se přemísťuje lipidy a zakazuje doménu snímače napětí kanálu pohybovat se během fyziologicky důležitých změn. To způsobí, že kanál zůstane v uzavřeném stavu a sníží proud.[10] Gambierol také snižuje amplituda dovnitř sodíkových proudů a hyperpolarizuje aktivace proudu sodíku dovnitř.

Gambierol má zvláště vysokou afinitu K.proti1.1 -1.5 kanály a K.proti3.1 kanál. K.protiOdpovědnost za 1,1–1,5 kanálu repolarizace z membránový potenciál. The K.proti1.3 kanál má však další funkce regulací Ca.2+ signalizace pro T buňky. Pokud jsou blokovány, T buňky v místě zánět paralyzovat a nejsou znovu aktivovány.[11] K.proti3.1 kanály jsou zodpovědné za vysoké frekvence palba z akční potenciály.[12] Pokud je K.proti kanály jsou uzavřeny, depolarizovaný membrána nemůže repolarizovat do klidového stavu, což způsobuje trvalý akční potenciál. To vede k paralýze například dýchací systém a proto udušení organismu.

v neurony Bylo popsáno, že gambierol indukuje Ca2+ oscilace kvůli zablokování napěťově řízených draslíkových kanálů. Ca2+ oscilace zahrnují glutamát uvolnění a aktivace NMDAR (glutamátové receptory). To je však sekundární k blokádě draslíkových kanálů.[8] Oscilace snižují cytoplazmatický Ca2+ práh pro aktivaci Ras. Ras stimuluje MAPK na fosforylát ERK 1/2, které vyvolávají růst neurity. To však závisí na intracelulárních koncentracích a interakci receptorů NMDAR. Oba fungují obousměrně.[13]

Zvýšení intracelulární koncentrace vápníku také aktivuje syntáza oxidu dusnatého k výrobě oxid dusnatý.[14] V kombinaci s a superoxid, formy oxidu dusnatého peroxynitrit a příčiny oxidační stres v různých druzích tkání. To vysvětluje toxické příznaky pocházející z příjmu gambierolu.[15]

Metabolismus

Metabolismus gambierolu není dosud znám, ale očekává se, že gambierol působí téměř stejně jako ciguatoxiny. Ciguatoxiny jsou polycyklické polyetherové sloučeniny. Jejich molekulová hmotnost je mezi 1,023 a 1,159 Dalton. Gambierol je strukturně podobný ciguatoxinům a lze jej syntetizovat společně s nimi.[16] Tyto ciguatoxiny se vylučují převážně stolicí a v menším množství močí.[15] Sloučeniny jsou velmi lipofilní a proto bude difundovat do více orgánů a tkání, například do jater, tuků a mozku. Nejvyšší koncentrace byla nalezena v mozku, ale svaly obsahovaly nejvyšší celkové množství po několika dnech. Protože gambierol je lipofilní, může snadno přetrvávat a hromadit se v potravinovém řetězci ryb. The detoxikace cesty jsou stále neznámé, ale je možné gambierol eliminovat. Bude to trvat několik měsíců nebo let.[16]

Účinnost a vedlejší účinky

Membránový potenciál a signalizace vápníku v T lymfocyty jsou řízeny iontovými kanály. T buňky lze aktivovat, pokud se změní membránový potenciál a vápníková signalizace, protože jsou spojeny s signální transdukce cesty. Pokud jsou tyto dráhy přenosu signálu narušeny, může to zabránit reakci T buněk antigeny. Tomu se říká potlačení imunity. Gambierol je silným blokátorem draslíkové kanály, které pro část určují membránový potenciál. Gambierol je proto dobrou volbou pro vývoj léku, který lze použít imunoterapie. To se například používá u nemocí jako roztroušená skleróza, diabetes mellitus 1. typu a revmatoidní artritida.[17]

Léčba gambierolem se dosud nepoužívá, protože sloučenina je toxická a také blokuje další kanály, a tím narušuje důležité procesy. Příjem gambierolu může také způsobit bolest, protože kanály Kv1.1 a Kv1.4 jsou blokovány, což zvyšuje excitabilitu centrálních obvodů. Také způsobuje onemocnění po dobu několika týdnů. To se vysvětluje skutečností, že gambierol je velmi lipofilní. Lipofilní sloučeniny mají vysokou afinitu k lipidová dvojvrstva buněčných membrán. Je pravděpodobné, že gambierol zůstává v buněčné membráně několik dní nebo několika týdnů, což vysvětluje dlouhodobé onemocnění spojené s léčbou gambierolem. Existují také další příznaky již vysvětlené mechanismem působení gambierolu, například potíže s dýcháním a hypotenze.[2]

Gambierol je také zajímavou sloučeninou ve výzkumu léčby podobných chorob Alzheimerova choroba, které jsou způsobeny zvýšeným projevem p-amyloid a / nebo tau hyperfosforylace. Zvýšení akumulace β-amyloidu a / nebo fosforylace tau nejvíce ovlivňuje neurony. Neurony pak budou degenerovány, a proto má tento proces účinky na nervový systém. Gambierol však může snížit tuto nadměrnou expresi β-amyloidu a / nebo tau hyperfosforylace in vitro a in vivo.[18][19]

Gambieroly fungují při vyvolání růstu neurity obousměrně lze potenciálně použít po poranění nervu. Například po traumatu nebo a mrtvice, gambierol lze použít ke změně strukturální plasticita mozku.[13] Možnost gambierolu překročit hematoencefalická bariéra je v tomto případě velmi důležité.[19]

Toxicita

Otrava gambierolem je obvykle způsobena konzumací kontaminovaných ryb. Gambierol vykazuje silnou toxicitu proti myším při 50-80 μg / kg intraperitoneální injekce nebo 150 μg / kg při orální konzumaci.[20] Příznaky se podobají příznakům ciguatera otrava. Příznaky týkající se gastrointestinální trakt jsou:

  • Bolest břicha
  • Nevolnost
  • Zvracení
  • Průjem
  • Bolestivá defekace

Mezi neurologické příznaky patří:

  • Paradoxní teplotní reverze; studené předměty jsou horké a naopak.
  • Bolest zubů; zuby se cítí uvolněné.[21]

První pomoc

Vždy kontaktujte lékaře. Tady není žádný protijed k dispozici pro otravu gambierolem.[21]

Reference

  1. ^ "ChemSpider". Královská společnost chemie. http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.4946332.html
  2. ^ A b Cuypers, E .; Abdel-Mottaleb, Y .; Kopljar, I .; Raes, A. L .; Snyders, D. J .; Tytgat, J (2008). „Gambierol, toxin produkovaný dinoflagelátem Gambierdiscus toxicus, je silným blokátorem draslíku s napětím“. Toxicon. 51 (6): 974–983. doi:10.1016 / j.toxicon.2008.01.004. PMC  2597072. PMID  18313714.
  3. ^ A b Fuwa, H .; Kainuma, N .; Satake, M .; Sasaki, M. (2003). "Syntéza a biologické hodnocení analogů gambierolu". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 13 (15): 2519–2522. doi:10.1016 / S0960-894X (03) 00467-0. PMID  12852956.
  4. ^ LePage, K. T .; Rainier, J. D .; Johnson, H. W. B .; Baden, D. G .; Murray, T. F. (2007). „Gambierol působí jako funkční antagonista neurotoxinového místa 5 na napěťově řízených sodíkových kanálech v cerebelárních granulárních neuronech“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 323 (1): 174–179. doi:10.1124 / jpet.107.124271. PMID  17609421.
  5. ^ Majumder, U .; Cox, J. M .; Johnson, H. W. B .; Rainier, D. (2006). „Total Synthesis of Gambierol: The Generation of A – C and F – H Subunits by using a C-Glycoside Centered Strategy“. Chemie. 12 (6): 1736–1746. doi:10.1002 / chem.200500993. PMID  16331718.
  6. ^ Sasaki, M .; Fuwa, H. (2008). "Konvergentní strategie pro úplnou syntézu polycyklických etherových mořských metabolitů". Zprávy o přírodních produktech. 25 (2): 401–426. doi:10.1039 / B705664H. PMID  18389143.
  7. ^ Johnson, H. W. B .; Majumder, U .; Rainier, J. D. (2005). „Celková syntéza gambierolu“. Journal of the American Chemical Society. 127 (3): 848–849. doi:10.1021 / ja043396d. PMID  15656618.
  8. ^ A b Alonso, E .; Vale, C .; Sasaki, M .; Fuwa, H .; Konno, Y .; Perez, S .; Vieytes, M. R.; Botana, L. M. (2010). "Vápníkové oscilace vyvolané gambierolem v cerebelárních granulárních buňkách". Journal of Cellular Biochemistry. 110 (2): 497–508. doi:10.1002 / jcb.22566. PMID  20336695.
  9. ^ Ghiaroni, V .; Sasaki, M .; Fuwa, H .; Scalera, G .; Yasumoto, T .; Pietra, P .; Bigiani, A. (2005). „Inhibice napěťově řízených draslíkových proudů gambierolem v myších chuťových buňkách“. Journal of Cellular Biochemistry. 110 (2): 497–508. doi:10.1093 / toxsci / kfi097. PMID  15689421.
  10. ^ Kopljar, I .; Labro, A. J .; Cuypers, E .; Johnson, H. W .; Rainier, J. D .; Tygat, J .; Snyders, D. J. (2009). „Polyetherové biotoxinové vazebné místo na lipidem exponované straně pórovité domény Kv kanálů odhalené mořským toxinem gambierolem“. Sborník Národní akademie věd. 106 (24): 9896–9901. Bibcode:2009PNAS..106,9896 tis. doi:10.1073 / pnas.0812471106. PMC  2688436. PMID  19482941.
  11. ^ Matheu, M. P .; Beeton, C .; Garcia, A .; Chi, V .; Rangaraju, S .; Safrina, O .; Monaghan, K .; Uemura, M. I .; Li, D .; Pal, S .; de la Maza, L. M .; Monuki, E .; Flügel, A .; Pennington, M. W .; Parker, I .; Chandy, K. G .; Cahalan, M. D. (2008). "Imaging of efector memory T cells during a delayed-type hypersensitivity response and suppression by Kv1.3 channel block". Imunita. 29 (4): 602–614. doi:10.1016 / j.immuni.2008.07.015. PMC  2732399. PMID  18835197.
  12. ^ Rudy, B .; McBain, C.J. (2001). "Kanály Kv3: napěťově řízené kanály K + určené pro vysokofrekvenční opakované spalování". Trendy v neurovědách. 24 (9): 517–526. doi:10.1016 / S0166-2236 (00) 01892-0. PMID  11506885.
  13. ^ A b Cao, Z .; Zui, Y .; Busse, E .; Mehrotra, S .; Rainier, J.D .; Murray, T.F. (2014). „Gambierolová inhibice napěťově řízených draslíkových kanálů zvyšuje spontánní oscilace Ca2 + v cerebrookortikálních neuronech“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 350 (3): 615–623. doi:10.1124 / jpet.114.215319. PMC  4152883. PMID  24957609.
  14. ^ On, H .; Venema, V.J .; Gu, X .; Venema, R.C .; Marrero, M.B .; Caldwell, R.B. (1999). "Signály vaskulárního endoteliálního růstového faktoru produkují endoteliální buňky oxidu dusnatého a prostacyklinu prostřednictvím Flk-1 / KDR aktivace c-Src". The Journal of Biological Chemistry. 274 (35): 25130–25135. doi:10.1074 / jbc.274.35.25130. PMID  10455194.
  15. ^ A b Botana, L.M. (2014). Mořské plody a sladkovodní toxiny: farmakologie, fyziologie a detekce. Boca Raton, Florida: CRC Press Taylor & Francis Group. str. 214. ISBN  9781466505148.
  16. ^ A b „Otrava rybami Ciguatera (CFP)“. Institut Louis Malardé. 2014. Citováno 13. března 2017.
  17. ^ Rubiolo, J. A.; Vale, C .; Martín, V .; Fuwa, H .; Sasaki, M .; Botana, L.M. (2015). „Inhibice draslíkových proudů analogy gambierolu brání aktivaci lidských T lymfocytů“. Archivy toxikologie. 89 (7): 1119–1134. doi:10.1007 / s00204-014-1299-2. PMID  25155189.
  18. ^ 2011051521 A2 WO Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny chemické struktury (I) k výrobě léčiva, výhodně k prevenci nebo léčbě patologických procesů souvisejících s proteiny tau a p-amyloid. Výhodně je použitou sloučeninou gambierol. WO 2011051521 A2, Botana, L.L.M .; L.E. Alonso & G.C. Vale, „Použití gambierolu k léčbě a / nebo prevenci neurodegenerativních onemocnění souvisejících s tau a beta-amyloidem“, vydáno 29. září 2010 
  19. ^ A b Alonso, E .; Vieira, A .; Rodriguez, I .; Alvariño, R .; Gegunde, S .; Fuwa, H .; Suga, Y .; Sasaki, M .; Alfonso, A .; Cifuentes, J .; Botana, L. (2017). „Tetracyklický zkrácený analog mořského toxinu gambierol modifikuje expresi NMDA, Tau a amyloidu β v mozcích myší: důsledky v patologii AD“. ACS Chemical Neuroscience. 89 (6): 1358–1367. doi:10.1021 / acschemneuro.7b00012. PMID  28125211.
  20. ^ Cagide, E .; Louzao, M.C .; Espiña, B .; Ares, I.R .; Vieytes, M.R .; Sasaki, M .; Fuwa, H .; Tsukano, C .; Konno, Y .; Yotsu-Yamashita, M .; Paquette, L.A .; Yasumoto, T .; Botana, L.M (2011). "Srovnávací cytotoxicita gambierolu s jinými mořskými neurotoxiny". Chemický výzkum v toxikologii. 24 (6): 835–842. doi:10.1021 / tx200038j. PMID  21517028.
  21. ^ A b Arnold, T.C. (2015). "toxicita pro ciguatera". medscape.com. Citováno 13. března 2017.