FERMT3 - FERMT3 - Wikipedia
Homolog rodiny Fermitin 3) (FERMT3), také známý jako kindlin-3 (KIND3), Protein podobný MIG2 (MIG2B) nebo protein související s unc-112 2 (URP2) je a protein že u lidí je kódován FERMT3 gen.[5][6][7] Rodina proteinů kindlin, člen superrodiny B4.1, obsahuje tři konzervované proteinové homology, kindlin 1, 2 a 3. Každý z nich obsahuje bipartitní FERM doménu obsahující čtyři subdomény F0, F1, F2 a F3, které vykazují homologii s doména FERM hlavy (H) cytoskeletu Talinový protein. Kindlins byly spojeny s Kindlerův syndrom, nedostatek adheze leukocytů, rakovina a další získaná lidská onemocnění. Jsou nezbytné při organizaci fokálních adhezí, které zprostředkovávají spojení buněk s extracelulární matricí, a jsou zapojeny do jiných buněčných kompartmentů, které řídí kontakty buňky a fungování jádra. Proto jsou odpovědné za přeslechy mezi buňkami prostřednictvím kontaktů mezi buňkami a integrinem zprostředkovanou buněčnou adhezi prostřednictvím fokálních adhezivních proteinů a jako specializované adhezní struktury hematopoetických buněk jsou také přítomny v kruhové struktuře F aktinu podosomu. Isoform 2 může působit jako represor NF-kappa-B a apoptóza[8]
Vývoj
Bylo navrženo, že evolučním zdrojem jediného rodového proteinu Kindlin je nejranější metazoa, Parazoa. U obratlovců byly tyto proteiny předků podrobeny duplikačním procesům, aby se dospělo ke skutečné rodině Kindlinů. Ve srovnání s ostatními členy nadrodiny proteinů B4.1 mají domény FERM v Kindlinových homologech vyšší stupeň ochrany.[9] Přítomnost vloženého pleckstrinová homologická doména v rámci FERM doména, naznačuje, že metazoan evolucí domény FERM je vznik z protokolutalin protein v jednobuněčných nebo proto-mnohobuněčných organismech.[9][10]
Funkce
Protein FERMT3 hraje klíčovou roli v regulaci hemostáza a trombóza.[10] Tento protein může také pomoci udržovat kostru membrány erytrocyty.[5] Kindlin 3 je cytoskeletální signální protein zapojený do aktivace glykoproteinového receptoru, integrinu.[11] Spolu s Talinový protein váže se kooperativně na cytoplazmatickou doménu beta integrinu a způsobuje reorientaci ocasu, čímž mění konformaci molekuly.[12] Modifikace konformace integrinu slouží k disociaci alfa a beta podjednotek tím, že naruší jejich interakce a pomůže molekule přijmout stav s vysokou afinitou.[9] FERMT3 funguje jako stabilizátor cytoskelet a reguluje jeho dynamiku v motilitě buněk a organel.[13]
Klinický význam
Mutace FERMT3 mohou mít za následek autozomálně recesivní nedostatek adheze leukocytů syndrom-III (LAD-III).[5] nedostatek aktivace integrinu beta1, beta2 a beta3 v krevní destičky a leukocyty, které způsobují krvácení a opakované infekce.[10] Ztráta exprese FERMT3 v leukocytech zhoršuje jejich adhezi k zanícenému endotelu a ovlivňuje neutrofily vazba a šíření, zatímco válcování zprostředkované selektinem není ovlivněno.[14] Bylo také zjištěno, že FERMT3 klesá Přírodní zabijácká buňka Prahová hodnota aktivace, takže ztráta FERMT3 ovlivňuje aktivaci jednoho receptoru cytotoxicitou zprostředkovanou buňkami NK, ale nemá žádný dopad na více receptorů, kde je překonán nedostatek bílkovin a cílové buňky jsou usmrceny.[15]
Nedostatek FERMT3 na integrinové funkci β (2) závisí na obou typech buněk (buňka přirozeného zabíjení nebo Leukocyty ) a stimul aktivace integrinu.[16] Prevence aktivace beta-3 konkrétně souvisí s působením LAD-3 Glanzmannova trombastenie příznaky, stav, kdy pacienti nadměrně krvácejí.[17] Nedostatek adheze leukocytů je diagnostikován klinicky a úplným krevním obrazem, který odhaluje leukocytózu neutrofilie.[16] Léčba a léčba tohoto onemocnění je zaměřena na kontrolu těchto opakujících se infekcí antibiotiky a transfuzi krve, přičemž jediným léčebným opatřením je transplantace kostní dřeně.[není nutný primární zdroj ] Selhání exprese proteinu FERMT3 narušuje schopnost tvorby sraženin a srážení tím, že brání agregaci destiček zprostředkované integrinem aIIp3.[10]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000149781 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024965 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C „Entrez Gene: homolog rodiny 3 fermitinů (Drosophila)“.
- ^ Weinstein EJ, Bourner M, Head R, Zakeri H, Bauer C, Mazzarella R (duben 2003). „URP1: člen nové rodiny membránových proteinů obsahujících doménu PH a FERM je významně nadměrně exprimován v karcinomech plic a tlustého střeva“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1637 (3): 207–16. doi:10.1016 / S0925-4439 (03) 00035-8. PMID 12697302.
- ^ Boyd RS, Adam PJ, Patel S, Loader JA, Berry J, Redpath NT, Poyser HR, Fletcher GC, Burgess NA, Stamps AC, Hudson L, Smith P, Griffiths M, Willis TG, Karran EL, Oscier DG, Catovsky D , Terrett JA, Dyer MJ (srpen 2003). „Proteomická analýza membrány buněčného povrchu u chronické lymfocytární leukémie: identifikace dvou nových proteinů, BCNP1 a MIG2B“. Leukémie. 17 (8): 1605–12. doi:10.1038 / sj.leu.2402993. PMID 12886250.
- ^ Malinin NL, Zhang L, Choi J, Ciocea A, Razorenova O, Ma YQ, Podrez EA, Tosi M, Lennon DP, Caplan AI, Shurin SB, Plough EF, Byzova TV (březen 2009). „Bodová mutace v KINDLIN3 potlačuje aktivaci tří podrodin integrinu u lidí“. Přírodní medicína. 15 (3): 313–8. doi:10,1038 / nm. 1917. PMC 2857384. PMID 19234460.
- ^ A b C Ali RH, Khan AA (listopad 2014). "Sledování vývoje FERM domény Kindlinů". Molekulární fylogenetika a evoluce. 80: 193–204. doi:10.1016 / j.ympev.2014.08.008. PMID 25150025.
- ^ A b C d Lai-Cheong JE, Parsons M, McGrath JA (květen 2010). „Role kindlinů v buněčné biologii a význam pro lidské choroby“. International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 42 (5): 595–603. doi:10.1016 / j.biocel.2009.10.015. PMID 19854292.
- ^ Danen EHJ (2000–13). Integriny: Přehled strukturálních a funkčních aspektů. Databáze biologických věd Madame Curie. Landes Bioscience.
- ^ Rognoni E, Ruppert R, Fässler R (leden 2016). "Rodina kindlinů: funkce, signální vlastnosti a důsledky pro lidské nemoci". Journal of Cell Science. 129 (1): 17–27. doi:10.1242 / jcs.161190. PMID 26729028.
- ^ Sun Z, Costell M, Fässler R (leden 2019). "Aktivace integrinu pomocí talinu, kindlinů a mechanických sil". Přírodní buněčná biologie. 21 (1): 25–31. doi:10.1038 / s41556-018-0234-9. PMID 30602766. S2CID 57373556.
- ^ Stadtmann A, Zarbock A (leden 2017). „Role kindlin při náboru neutrofilů do zánětlivých míst“. Aktuální názor na hematologii. 24 (1): 38–45. doi:10.1097 / MOH.0000000000000294. PMID 27749372. S2CID 24844044.
- ^ Fagerholm SC, Lek HS, Morrison VL (2014). „Kindlin-3 v imunitním systému“. American Journal of Clinical and Experimental Immunology. 3 (1): 37–42. PMC 3960760. PMID 24660120.
- ^ A b Svensson L, Howarth K, McDowall A, Patzak I, Evans R, Ussar S, Moser M, Metin A, Fried M, Tomlinson I, Hogg N (březen 2009). „Nedostatek adheze leukocytů-III je způsoben mutacemi v KINDLIN3 ovlivňujícími aktivaci integrinu“. Přírodní medicína. 15 (3): 306–12. doi:10,1038 / nm. 1931. PMC 2680140. PMID 19234463.
- ^ Karaköse E, Schiller HB, Fässler R (červenec 2010). „Kindle jsou na první pohled“. Journal of Cell Science. 123 (Pt 14): 2353–6. doi:10,1242 / jcs.064600. PMID 20592181.
Další čtení
- Etzioni A (říjen 2009). "Genetická etiologie defektů adheze leukocytů". Aktuální názor na imunologii. 21 (5): 481–6. doi:10.1016 / j.coi.2009.07.005. PMID 19647987.
- Mory A, Feigelson SW, Yarali N, Kilic SS, Bayhan GI, Gershoni-Baruch R, Etzioni A, Alon R (září 2008). „Kindlin-3: nový gen podílející se na patogenezi LAD-III“. Krev. 112 (6): 2591. doi:10.1182 / krev-2008-06-163162. PMID 18779414.</ref>
- Lehner B, Sanderson CM (červenec 2004). „Rámec interakce proteinů pro degradaci lidské mRNA“. Výzkum genomu. 14 (7): 1315–23. doi:10,1101 / gr. 2122004. PMC 442147. PMID 15231747.
- Bialkowska K, Ma YQ, Bledzka K, Sossey-Alaoui K, Izem L, Zhang X, Malinin N, Qin J, Byzova T, Pluh EF (červen 2010). „Integrinový koaktivátor Kindlin-3 je exprimován a funkční v nehematopoetické buňce, endoteliální buňce“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (24): 18640–9. doi:10.1074 / jbc.M109.085746. PMC 2881789. PMID 20378539.
- McDowall A, Svensson L, Stanley P, Patzak I, Chakravarty P, Howarth K, Sabnis H, Briones M, Hogg N (červen 2010). „Dvě mutace v genu KINDLIN3 nového pacienta s deficitem adheze leukocytů III odhalily odlišné účinky na funkci leukocytů in vitro“. Krev. 115 (23): 4834–42. doi:10.1182 / krev-2009-08-238709. PMID 20357244.
- Harburger DS, Bouaouina M, Calderwood DA (duben 2009). „Kindlin-1 a -2 přímo váží C-koncovou oblast beta integrinových cytoplazmatických ocasů a vykazují integrinově specifické aktivační účinky“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (17): 11485–97. doi:10,1074 / jbc.M809233200. PMC 2670154. PMID 19240021.
- Manevich-Mendelson E, Feigelson SW, Pasvolsky R, Aker M, Grabovsky V, Shulman Z, Kilic SS, Rosenthal-Allieri MA, Ben-Dor S, Mory A, Bernard A, Moser M, Etzioni A, Alon R (září 2009 ). „Ztráta Kindlin-3 v LAD-III eliminuje lepivost LFA-1, ale ne VLA-4 vyvinutou za podmínek smykového toku“. Krev. 114 (11): 2344–53. doi:10.1182 / krev-2009-04-218636. PMID 19617577.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.