Extrachromozomální kruhová DNA - Extrachromosomal circular DNA

Extrachromozomální kruhová DNA (eccDNA) jsou kruhová DNA nacházející se v lidských, rostlinných a zvířecích buňkách chromozomální DNA. EccDNA pochází z chromozomální DNA a může mít délku od 50 párů bází do několika párů mega-bází a kóduje regulační prvky a několik plných genů.

eccDNA poprvé objevili v roce 1964 Alix Bassel a Yasuo Hoota[1] v jádrech pšenice a kančích spermiích.[2] Od té doby byla eccDNA pozorována téměř ve všech organismech z rostlin, droždí, C. elegans, žáby, myši, kuře, ptáci a lidé.[3][4][5][6][7][8][9] molekuly eccDNA pocházejí z normálních buněk a jsou vedlejším produktem programovaných událostí rekombinace DNA; jako V (D) J rekombinace.[10][9] Produkce eccDNA se navíc zdá být specifická pro buněčný typ somatické buňky.[9]

Role v rakovině

Podtyp eccDNA, jako je ecDNA, lokus ribozomální DNA (Extrachromozomální kruh rDNA ), a dvojité minuty byly spojeny s genomovou nestabilitou. Dvojitá minuta ecDNA jsou fragmenty extrachromozomální DNA, které byly původně pozorovány u velkého počtu lidských nádorů, včetně prsu, plic, vaječníků, tlustého střeva a zejména neuroblastom. Jsou projevem genová amplifikace během vývoje nádorů, které dávají buňkám selektivní výhody pro růst a přežití. Dvojité minuty, jako skutečné chromozomy, se skládají z chromatin a replikovat v jádro z buňka v době buněčné dělení. Na rozdíl od typických chromozomů jsou složeny z kruhových fragmentů DNA, až na několik milionů základní páry ve velikosti a obsahují č centroméra nebo telomer.

Dvojitá minuta chromosomy (DM), které se pod světelnou mikroskopií prezentují jako párovaná těla chromatinu, se ukázaly jako podmnožina ecDNA.[11] Dvouminutové chromozomy představují ~ 30% spektra ecDNA obsahujícího rakovinu, včetně jednotlivých těl,[11] a bylo zjištěno, že obsahují identický obsah genů jako jednotlivá těla. Zápis ecDNA zahrnuje všechny formy obsahující velké geny extrachromozomální DNA nachází se v rakovinných buňkách. Tento typ ecDNA se běžně vyskytuje v rakovina buňky různých histologií, ale prakticky nikdy v normální tkáni.[11] Předpokládá se, že ecDNA je produkována dvouřetězcovými zlomy v chromozomech nebo nad replikací DNA v organismu.[12]

Kruhový tvar ecDNA se liší od lineární struktury chromozomální DNA smysluplnými způsoby, které ovlivňují rakovinu patogeneze.[13][14] Onkogeny kódované na ECDNA mají masivní transkripční výstup a řadí se mezi 1% nejlepších geny v celém přepis. Na rozdíl od bakteriálních plazmidy nebo mitochondriální DNA EcDNA jsou chromatinizovány a obsahují vysoké hladiny aktivních látek histon známky, ale nedostatek represivních histonových značek. EcDNA chromatin Architektura postrádá zhutnění vyššího řádu, které je přítomno na chromozomální DNA a patří mezi nejdostupnější DNA v celém genomu rakoviny.

Velké úsilí bylo zaměřeno na strukturu a roli ecDNA v rakovinových nádorech, existují nové snahy o vývoj terapeutik, která by se potenciálně mohla zaměřit na ecDNA. Boundless Bio, Inc. je soukromá biotechnologická společnost zaměřená na objev a vývoj protinádorových léčiv, která inhibují tvorbu a šíření extrachromozomální DNA. K dalšímu výzkumu publikovaných terapeutických paradigmat[15][14][11] společnost byla založena v roce 2018 vědci Paul Mischel Roel Verhaak, Prashant Mali, Vineet Bafna, Howard Chang, a Ben Cravatt. Boundless Bio je společnost z Delaware se sídlem v La Jolla v Kalifornii. Základní technologická platforma společnosti je založena na objevech extrachromozomální DNA a jejich zapojení do řízení amplifikace počtu kopií onkogenů u rakoviny. Zakladatelé popsali práci a poslání být přední biofarmaceutickou společností vyslýchající biologii extrachromozomální DNA (ecDNA), která bude poskytovat transformační terapie pacientům s dříve neléčitelnou rakovinou.[16][17][13]

Viz také

Reference

  1. ^ Paulsen T, Kumar P, Koseoglu MM, Dutta A (duben 2018). „Objevy extrachromozomálních kruhů DNA v normálních a nádorových buňkách“. Trendy v genetice. 34 (4): 270–278. doi:10.1016 / j.tig.2017.12.010. PMC  5881399. PMID  29329720.
  2. ^ Hoota Y, Bassel A (únor 1965). "Molekulární velikost a kruhovitost Dna v buňkách savců a vyšších rostlin". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 53: 356–62. doi:10.1073 / pnas.53.2.356. PMC  219520. PMID  14294069.
  3. ^ Gaubatz JW (1990). „Extrachromozomální kruhové DNA a plasticita genomové sekvence v eukaryotických buňkách“. Mutační výzkum. 237 (5–6): 271–92. doi:10.1016 / 0921-8734 (90) 90009-g. PMID  2079966.
  4. ^ Cohen S, Yacobi K, Segal D (červen 2003). „Extrachromozomální kruhová DNA tandemově opakovaných genomových sekvencí v Drosophile“. Výzkum genomu. 13 (6A): 1133–45. doi:10,1101 / gr. 907603. PMC  403641. PMID  12799349.
  5. ^ Cohen S, Agmon N, Sobol O, Segal D (březen 2010). „Extrachromozomální kruhy opakování satelitu a 5S ribozomální DNA v lidských buňkách“. Mobilní DNA. 1 (1): 11. doi:10.1186/1759-8753-1-11. PMC  3225859. PMID  20226008.
  6. ^ Stanfield S, Helinski DR (říjen 1976). "Malá kruhová DNA v Drosophila melanogaster". Buňka. 9 (2): 333–45. doi:10.1016/0092-8674(76)90123-9. PMID  824055.
  7. ^ Shibata Y, Kumar P, Layer R, Willcox S, Gagan JR, Griffith JD, Dutta A (duben 2012). „Extrachromozomální mikroDNA a chromozomální mikrodelece v normálních tkáních“. Věda. 336 (6077): 82–6. Bibcode:2012Sci ... 336 ... 82S. doi:10.1126 / science.1213307. PMC  3703515. PMID  22403181.
  8. ^ Møller HD, Parsons L, Jørgensen TS, Botstein D, Regenberg B (červen 2015). „Extrachromozomální kruhová DNA je u kvasinek běžná“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 112 (24): E3114-22. Bibcode:2015PNAS..112E3114M. doi:10.1073 / pnas.1508825112. PMC  4475933. PMID  26038577.
  9. ^ A b C Shoura MJ, Gabdank I, Hansen L, Merker J, Gotlib J, Levene SD, Fire AZ (říjen 2017). "Homo sapiens". G3. 7 (10): 3295–3303. doi:10,1534 / g3,117,300141. PMC  5633380. PMID  28801508.
  10. ^ Hayday AC, Saito H, Gillies SD, Kranz DM, Tanigawa G, Eisen HN, Tonegawa S (únor 1985). „Struktura, organizace a somatické přeskupení genu genu T buněk. Buňka. 40 (2): 259–69. doi:10.1016/0092-8674(85)90140-0. PMID  3917858.
  11. ^ A b C d Turner KM, Deshpande V, Beyter D, Koga T, Rusert J, Lee C a kol. (Březen 2017). „Extrachromozomální onkogenní amplifikace podporuje evoluci nádoru a genetickou heterogenitu“. Příroda. 543 (7643): 122–125. Bibcode:2017Natur.543..122T. doi:10.1038 / nature21356. PMC  5334176. PMID  28178237.
  12. ^ Kuttler F, Mai S (únor 2007). "Tvorba náhodných extrachromozomálních prvků během vývoje, diferenciace a onkogeneze". Semináře z biologie rakoviny. 17 (1): 56–64. doi:10.1016 / j.semcancer.2006.10.007. PMID  17116402.
  13. ^ A b Zimmer C (20. listopadu 2019). „Vědci teprve začínají chápat záhadné kruhy DNA běžné v rakovinných buňkách“. New York Times.
  14. ^ A b Wu S, Turner KM, Nguyen N, Raviram R, Erb M, Santini J a kol. (Listopad 2019). „Kruhová ecDNA podporuje přístupný chromatin a vysokou expresi onkogenu“. Příroda. 575 (7784): 699–703. Bibcode:2019 Natur.575..699W. doi:10.1038 / s41586-019-1763-5. PMC  7094777. PMID  31748743.
  15. ^ Nathanson, David A .; Gini, Beatrice; Mottahedeh, Jack; Visnyei, Koppany; Koga, Tomoyuki; Gomez, Němec; Eskin, Ascia; Hwang, Kiwook; Wang, červen; Masui, Kenta; Paucar, Andres (01.01.2014). „Cílená rezistence na terapii zprostředkovaná dynamickou regulací extrachromozomální mutantní DNA EGFR“. Věda. 343 (6166): 72–76. doi:10.1126 / science.1241328. ISSN  1095-9203. PMC  4049335. PMID  24310612.
  16. ^ Research, American Association for Cancer (06.01.2020). „Circular DNA Throws Gene Regulation for a Loop“. Objev rakoviny. 10: 170. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-ND2019-016. ISSN  2159-8274. PMID  31907167.
  17. ^ „Biotechnologický startup doufá, že odzbrojí rakovinu zaměřením na genetického bandoliera“. STAT. 2019-09-19. Citováno 2020-06-12.

Další čtení