E3 vazebný protein - E3 binding protein
E3 vazebný protein také známý jako složka X pyruvátdehydrogenázy, mitochondriální je protein že u lidí je kódován PDHX gen.[5][6][7][8] Protein vázající E3 je součástí komplex pyruvátdehydrogenázy nalezen pouze v eukaryoty. Vady tohoto genu jsou příčinou nedostatek pyruvátdehydrogenázy což vede k neurologické dysfunkci a laktátové acidóze v kojeneckém věku a v raném dětství. Tento protein je také minoritním antigenem pro antimitochondriální protilátky. Tyto autoprotilátky jsou přítomny u téměř 95% pacientů s primární biliární cholangitida, autoimunitní onemocnění jater. U primární biliární cholangitidy aktivované T lymfocyty napadají a ničí epiteliální buňky ve žlučovodu, kde je tento protein abnormálně distribuován a nadměrně exprimován. Primární biliární cholangitida nakonec vede k selhání jater.[5]
Struktura
MRNA kódovaná lidským genem PDHX má délku přibližně 2,5 kb a je exprimována primárně v tkáních lidského kosterního a srdečního svalu. Gen byl lokalizován u lidí do 11. chromozomu, se specifickým umístěním 11p1.3.[9]
Protein kódovaný lidským genem PDHX, známý také jako protein vázající E3 (E3BP), je součástí pyruvátdehydrogenáza komplex, požadovaný komplex pro buněčné dýchání, který katalyzuje dehydrataci pyruvát na Acetyl-CoA.[10] Celý komplex má velikost 9,5 MDa a byl popsán jako 60-meric, což znamená, že existuje více než 60 komponent, které jsou sestaveny tak, aby vytvořil celý komplex. Tyto podjednotky jsou konzervovány u mnoha druhů, protože funkce tohoto komplexu je pro generaci nezbytná ATP pro všechny eukaryoty. Protein vázající se na E3 přímo interaguje s jádrem dihydrolipoamid transacetylázy (E2) a ukotvuje jej do komplexu. E3BP váže I doménu E2 svou C-koncovou I 'doménou. Složení E2.E3BP bylo považováno za 60 E2 plus přibližně 12 E3BP, nicméně rovnovážná sedimentace a studie rentgenového rozptylu s malým úhlem ukázaly, že vazebný komplex E3BP / E2 má nižší hmotnost než samotná podjednotka E2. Tyto studie navíc ukázaly, že se E3 váže na E2.E3BP mimo centrální dodekaedron komplexu PDH a že tato interakce vytváří nižší vazebnou afinitu k podjednotce E1. Společně tato data podporují substituční model, ve kterém menší podjednotky E3BP nahrazují podjednotky E2, místo aby přidávaly celý komplex 60 mer. Specifický model ilustruje 12 I domén E2 nahrazených 12 I 'doménami E3BP, čímž vytváří 6 okrajů dimeru, které jsou symetricky umístěné ve struktuře dodekaedronu.[11]
E3BP se podobně váže na E3, přičemž má spojovací oblasti, které spojují doménu vázající E3 a lipoylovou doménu.[11]Krystalografie komplexu ukázala, že E3BD se také váže na E3, ačkoli nedochází k žádným významným konformačním změnám. V této vazbě se dvě podjednotky E3 spojily a vytvořily vazebné místo.[12] To také ukázalo, že E3BP má zbytky, které přicházejí do styku s komponentou E3 přes jeho dvojitou osu; to znamená, že pro tuto reakci existuje jedno vazebné místo na homodimeru E3. Změna centrálních zbytků na rozhraní E3BD / E3 ovlivňuje vazbu mnohem drastickěji než změna periferních zbytků. Tato data potvrzují teorii existence „horkého místa“.[13] Specificky existují tři hydrofobní zbytky ve vazebné doméně E3BP - Pro133, Pro154 a Ile157 - které interagují s povrchem obou E3 polypeptidových řetězců. Tato interakce je významně stabilizována mnoha iontovými a vodíkovými vazbami, které probíhají mezi zbytky tří interagujících polypeptidových řetězců sousedících s centrální hydrofobní náplastí. Tato specificita je s největší pravděpodobností způsobena nedostatečnou konformační flexibilitou vazebného fragmentu E3BP a komplementární shodou aminokyselin s rozhraním E3.[12]
Funkce
Pyruvátdehydrogenáza (PDH ) komplex se nachází v mitochondriální matice a katalyzuje přeměnu pyruvátu na acetyl koenzym A. Tím se váže komplex PDH glykolýza do cyklus kyseliny citronové. Komplex PDH obsahuje tři katalytické podjednotky, E1, E2 a E3, dvě regulační podjednotky, E1 kinázu a E1 fosfatázu, a nekatalytickou podjednotku, protein vázající E3 (E3BP). Tento gen kóduje podjednotku vázající protein E3; také známá jako složka X komplexu pyruvátdehydrogenázy. Tento protein svazuje dimery E3 k jádru E2 komplexu PDH.[5]
Klinický význam
Je známo, že mutace v genu PDHX způsobují jednu formu nedostatek pyruvátdehydrogenázy. Nedostatek pyruvátdehydrogenázy je charakterizován hromaděním chemické látky zvané kyselina mléčná v těle a řadou neurologických problémů. Známky a příznaky tohoto stavu se obvykle poprvé objevují krátce po narození a mohou se u postižených jedinců značně lišit. Nejběžnějším rysem je potenciálně život ohrožující nahromadění kyseliny mléčné (laktátová acidóza), které může způsobit nevolnost, zvracení, závažné problémy s dýcháním a abnormální srdeční rytmus. Lidé s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy mají obvykle také neurologické problémy. Většina z nich má opožděný vývoj mentálních schopností a motorických schopností, jako je sedění a chůze. Mezi další neurologické problémy patří mentální postižení, záchvaty, slabý svalový tonus (hypotonie), špatná koordinace a potíže s chůzí. Někteří postižení jedinci mají abnormální mozkové struktury, jako je nedostatečný vývoj tkáně spojující levou a pravou polovinu mozku (corpus callosum), plýtvání (atrofie) vnější části mozku známé jako mozková kůra nebo místa poškození tkáně (léze) na některých částech mozku. Kvůli závažným účinkům na zdraví mnoho jedinců s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy nepřežije minulé dětství, i když někteří mohou žít v dospívání nebo dospělosti.[5]
I když tento nedostatek primárně vede k mutacím v podjednotce E1 alfa komplexu PDH, bylo v genu PDX1 identifikováno několik mutací.[14] Specifické výzkumy tohoto genu identifikovaly mutace 78del85 a 965del59 v homozygotním stavu, zatímco některé mutace nebylo možné identifikovat, protože u jednotlivců nebyla exprimována mRNA PDHX.[9][15] V jiných případech bylo hlášeno, že celý exon, exon 10, byl odstraněn kvůli mutaci hrubé delece; mechanismus pro to byl teoretizován jako chybné párování, protože v genu existuje přesná přímá opakování, CCACTG.[16] Byly hlášeny další velké delece (přes 3 900 bp).[17] Ukázalo se také, že E3BP v koordinaci s podjednotkou E2 je sekundárním antigenem pro antimitochondriální protilátky a imunitní odpovědi. Autoprotilátky pro tento protein jsou přítomny u velké většiny pacientů s primární biliární cirhózou, chronickým, progresivním cholestatickým onemocněním jater, které obvykle postihuje ženy středního věku a nakonec vede k selhání jater.[5][18]
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „GlycolysisGluconeogenesis_WP534“.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000110435 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000010914 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d E „Entrez Gene: komplex pyruvát dehydrogenázy“.
- ^ Aral B, Benelli C, Ait-Ghezala G, Amessou M, Fouque F, Maunoury C, Créau N, Kamoun P, Marsac C (prosinec 1997). „Mutace v PDX1, lidské složce X obsahující lipoyl genu komplexu pyruvátdehydrogenázy na chromozomu 11p1, při vrozené laktátové acidóze“. American Journal of Human Genetics. 61 (6): 1318–26. doi:10.1086/301653. PMC 1716072. PMID 9399911.
- ^ Ling M, McEachern G, Seyda A, MacKay N, Scherer SW, Bratinova S, Beatty B, Giovannucci-Uzielli ML, Robinson BH (březen 1998). „Detekce homozygotní delece čtyř bázových párů v genu pro protein X v případě deficitu komplexu pyruvátdehydrogenázy“. Lidská molekulární genetika. 7 (3): 501–5. doi:10,1093 / hmg / 7,501. PMID 9467010.
- ^ Gawin B, Niederführ A, Schumacher N, Hummerich H, Little PF, Gessler M (listopad 1999). „Kontrast PAC připravený na sekvenci 7,5 Mb a mapa genové exprese lidského chromozomu 11p13-p14.1“. Výzkum genomu. 9 (11): 1074–86. doi:10,1101 / gr. 9.11.1074. PMC 310838. PMID 10568747.
- ^ A b Aral B, Benelli C, Ait-Ghezala G, Amessou M, Fouque F, Maunoury C, Créau N, Kamoun P, Marsac C (prosinec 1997). „Mutace v PDX1, lidské složce X obsahující lipoyl genu komplexu pyruvátdehydrogenázy na chromozomu 11p1, při vrozené laktátové acidóze“. American Journal of Human Genetics. 61 (6): 1318–26. doi:10.1086/301653. PMC 1716072. PMID 9399911.
- ^ Harris RA, Bowker-Kinley MM, Wu P, Jeng J, Popov KM (srpen 1997). "Protein vázající dihydrolipoamid dehydrogenázu komplexu lidské pyruvátdehydrogenázy. Sekvence aminokyselin odvozená od DNA, exprese a rekonstituce komplexu pyruvátdehydrogenázy". The Journal of Biological Chemistry. 272 (32): 19746–51. doi:10.1074 / jbc.272.32.19746. PMID 9242632.
- ^ A b Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (únor 2004). „Organizace jader savčího komplexu pyruvátdehydrogenázy tvořeného E2 a E2 plus protein vázající E3 a jejich schopnosti vázat složky E1 a E3“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (8): 6921–33. doi:10,1074 / jbc.M308172200. PMID 14638692.
- ^ A b Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (leden 2006). „Jak protein vázající dihydrolipoamid dehydrogenázu váže dihydrolipoamid dehydrogenázu v komplexu lidské pyruvátdehydrogenázy“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (1): 648–55. doi:10,1074 / jbc.M507850200. PMID 16263718.
- ^ Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, Machius M, Tomchick DR, Chuang DT (březen 2006). „Strukturální pohled na interakce mezi dihydrolipoamiddehydrogenázou (E3) a proteinem vázajícím E3 komplexu lidské pyruvátdehydrogenázy“. Struktura. 14 (3): 611–21. doi:10.1016 / j.str.2006.01.001. PMC 2879633. PMID 16442803.
- ^ Brown RM, Head RA, Morris AA, Raiman JA, Walter JH, Whitehouse WP, Brown GK (září 2006). "Nedostatek proteinu vázajícího se na pyruvát dehydrogenázu E3 (protein X)". Vývojová medicína a dětská neurologie. 48 (9): 756–60. doi:10.1017 / S0012162206001617. PMID 16904023.
- ^ Ling M, McEachern G, Seyda A, MacKay N, Scherer SW, Bratinova S, Beatty B, Giovannucci-Uzielli ML, Robinson BH (březen 1998). „Detekce homozygotní delece čtyř bázových párů v genu pro protein X v případě deficitu komplexu pyruvátdehydrogenázy“. Lidská molekulární genetika. 7 (3): 501–5. doi:10,1093 / hmg / 7,501. PMID 9467010.
- ^ Miné M, Brivet M, Schiff M, de Baulny HO, Chuzhanova N, Marsac C (2006). „Nová hrubá delece způsobená nehomologní rekombinací genu PDHX u pacienta s deficitem pyruvátdehydrogenázy“. Molekulární genetika a metabolismus. 89 (1–2): 106–10. doi:10.1016 / j.ymgme.2006.06.002. PMID 16843025.
- ^ Schiff M, Miné M, Brivet M, Marsac C, Elmaleh-Bergés M, Evrard P, Ogier de Baulny H (duben 2006). „Leighova choroba způsobená novou mutací genu PDHX“. Annals of Neurology. 59 (4): 709–14. doi:10.1002 / ana.20818. PMID 16566017. S2CID 43132798.
- ^ McHugh A, Robe AJ, Palmer JM, Jones DE (květen 2006). „PDC-E3BP není dominantní autoantigen T-buněk v primární biliární cirhóze“. Liver International. 26 (4): 406–13. doi:10.1111 / j.1478-3231.2006.01253.x. PMID 16629643. S2CID 43447893.
Další čtení
- Qiu Y, Guo M, Huang S, Stein R (leden 2002). „Transkripce genu pro inzulin je zprostředkována interakcemi mezi koaktivátorem p300 a PDX-1, BETA2 a E47“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (2): 412–20. doi:10.1128 / mcb.22.2.412-420.2002. PMC 139753. PMID 11756538.
- Brown RM, Head RA, Morris AA, Raiman JA, Walter JH, Whitehouse WP, Brown GK (září 2006). "Nedostatek proteinu vázajícího se na pyruvát dehydrogenázu E3 (protein X)". Vývojová medicína a dětská neurologie. 48 (9): 756–60. doi:10.1017 / S0012162206001617. PMID 16904023.
- Brown RM, Head RA, Brown GK (únor 2002). "Nedostatek proteinu vázajícího pyruvát dehydrogenázu E3". Genetika člověka. 110 (2): 187–91. doi:10.1007 / s00439-001-0665-3. PMID 11935326. S2CID 19441573.
- Ciszak EM, Makal A, Hong YS, Vettaikkorumakankauv AK, Korotchkina LG, Patel MS (leden 2006). „Jak protein vázající dihydrolipoamid dehydrogenázu váže dihydrolipoamid dehydrogenázu v komplexu lidské pyruvátdehydrogenázy“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (1): 648–55. doi:10,1074 / jbc.M507850200. PMID 16263718.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (leden 2006 ). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“. Výzkum genomu. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Brautigam CA, Wynn RM, Chuang JL, Machius M, Tomchick DR, Chuang DT (březen 2006). „Strukturální pohled na interakce mezi dihydrolipoamiddehydrogenázou (E3) a proteinem vázajícím E3 komplexu lidské pyruvátdehydrogenázy“. Struktura. 14 (3): 611–21. doi:10.1016 / j.str.2006.01.001. PMC 2879633. PMID 16442803.
- Sugden MC, Holness MJ (květen 2003). „Nedávný pokrok v mechanismech regulujících oxidaci glukózy na úrovni komplexu pyruvátdehydrogenázy pomocí PDK“. American Journal of Physiology. Endokrinologie a metabolismus. 284 (5): E855-62. doi:10.1152 / ajpendo.00526.2002. PMID 12676647.
- Schiff M, Miné M, Brivet M, Marsac C, Elmaleh-Bergés M, Evrard P, Ogier de Baulny H (duben 2006). „Leighova choroba způsobená novou mutací genu PDHX“. Annals of Neurology. 59 (4): 709–14. doi:10.1002 / ana.20818. PMID 16566017. S2CID 43132798.
- Miné M, Brivet M, Schiff M, de Baulny HO, Chuzhanova N, Marsac C (2006). „Nová hrubá delece způsobená nehomologní rekombinací genu PDHX u pacienta s deficitem pyruvátdehydrogenázy“. Molekulární genetika a metabolismus. 89 (1–2): 106–10. doi:10.1016 / j.ymgme.2006.06.002. PMID 16843025.
- Murray J, Gilkerson R, Capaldi RA (říjen 2002). „Kvantitativní proteomika: počet kopií pyruvátdehydrogenázy je více než 10 (2 )krát nižší než u komplexu III v lidských mitochondriích.“ FEBS Dopisy. 529 (2–3): 173–8. doi:10.1016 / S0014-5793 (02) 03278-7. PMID 12372595. S2CID 32210732.
- Hiromasa Y, Roche TE (září 2003). „Usnadněná interakce mezi izoformou 2 pyruvátdehydrogenázové kinázy 2 a dihydrolipoylacetyltransferázou“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (36): 33681–93. doi:10,1074 / jbc.M212733200. PMID 12816949.
- Hiromasa Y, Fujisawa T, Aso Y, Roche TE (únor 2004). „Organizace jader savčího komplexu pyruvátdehydrogenázy tvořeného E2 a E2 plus protein vázající E3 a jejich schopnosti vázat složky E1 a E3“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (8): 6921–33. doi:10,1074 / jbc.M308172200. PMID 14638692.
- Boulatnikov I, Popov KM (únor 2003). „Tvorba funkčních heterodimerů izozymy 1 a 2 pyruvátdehydrogenázové kinázy“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1645 (2): 183–92. doi:10.1016 / S1570-9639 (02) 00542-3. PMID 12573248.
- McHugh A, Robe AJ, Palmer JM, Jones DE (květen 2006). „PDC-E3BP není dominantní autoantigen T-buněk v primární biliární cirhóze“. Liver International. 26 (4): 406–13. doi:10.1111 / j.1478-3231.2006.01253.x. PMID 16629643. S2CID 43447893.
- Bottone MG, Soldani C, Fraschini A, Alpini C, Croce AC, Bottiroli G, Pellicciari C (březen 2007). „Enzymatická fotocitlivost s růžovým bengálským octanem indukuje strukturní a funkční alteraci mitochondrií v buňkách HeLa“. Histochemie a buněčná biologie. 127 (3): 263–71. doi:10.1007 / s00418-006-0235-9. PMID 17024456. S2CID 22962518.
externí odkazy
- PDHX + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
